KR20020011986A - 5-치환된 아릴피리미딘 - Google Patents

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해피 페너 ; 해리 에이치. 페너 2세
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Abstract

CRF 수용체의 선택적 조절자로서 작용할 수 있는 아릴피리미딘 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 다수의 CNS 및 말초 질환, 특히, 스트레스, 불안, 우울증, 심혈관 질환, 및 섭식 장애 치료에 유용하다. 그러한 질환의 치료 방법 및 패키지된 약제학적 조성물을 또한 제공한다. 본 발명의 화합물은 또한 CRF 수용체 결합 분석에서 표준 및 CRF 수용체의 위치측정을 위한 프로브로서 유용하다. 수용체 위치측정 연구에서 상기 화합물의 사용법이 제공된다.

Description

5-치환된 아릴피리미딘{5-Substituted arylpyrimidines}
41개의 아미노산 펩티드인 코르티코트로핀 분비 인자(CRF)는 뇌하수체 전엽으로부터 분비된 펩티트로부터 유래된 프로오피오멜라노코르틴(proopiomelanocortin(POMC))의 일차 생리 조절자(primary phsiological regulator)이다. 뇌하수체에서 그의 내분비성 작용외에도, CRF의 면역조직화학적 위치측정으로 호르몬은 중추 신경계에 시상하부위에 광범위하게 분포되어 있고 뇌에서 신경전달물질(neurotransmitter) 또는 신경조절물질(neuromodulator)의 작용과 일치하는 광범위한 자율신경, 전기생리(electrophysiological) 및 행동작용을 제시한다고 입증되었다. 또한 CRF는 생리, 정신 및 면역성 스트레스에 대한 면역계의 반응을 조정하는데 중요한 역할을 한다고 입증되었다.
임상 데이타는 CRF가 우울증, 불안-관련 장애 및 섭식 장애를 포함하는 정신 장애 및 신경 질환에서 작용한다는 증거를 제공하였다. 알츠하이머 질환, 파키슨 질환(Parkinson's disease), 헌팅톤 질환(Huntington's disease), 진행성 핵상 마비 및 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis)의 병인학 및 병리 생리학에서 CRF에 대한 작용은 중추 신경계에서 CRF 뉴런의 기능장애에 관련한다는 것으로서 간주되었다.
정동성 정신장애(affective disorder), 또는 주요 우울증에 약물 처리되지 않은 개개의 뇌척수액(cerebral spinal fluid(CSF)에서 CRF의 농도는 현저하게 증가된다. 또한, 자살한 희생자의 전두엽 피질상 CRF 수용체의 밀도는 감소하고, CRF 과다분비와 일치한다. 또한, 우울증 환자에서 관찰에서 CRF(정맥 투여)에 대하여 둔화된 아드레노코르티코프로핀(ACTH) 반응을 나타낸다. 랫트 및 비-인간 영장류에서의 사전 연구는 CRF 과다분비가 인간 우울증에서 나타나는 증상에 포함될 수 있다는 추가의 가설을 제공한다. 또한 트리사이클릭 뇌에서 항우울제가 CRF 수준을변화시킬 수 있고 따라서 CRF 수용체의 수를 조절할 수 있다고 사전 입증되었다.
CRF는 불안-관련 질환의 병인에 관련되었다. CRF는 동물에서 불안유발성 작용을 유발하고 벤조디아제핀/비벤조디아제핀 불안치료제(anxiolytics)사이에서 상호작용하며 CRF는 다양한 행동 불안 모델(behavioral anxiety models)에서 입증되었다. 다양한 행동 예에서 추정의 CRF 수용체 길항제 α-나선형 양 CRF(9-41)을 사용하는 사전 연구에 의해 길항제는 벤조디아제핀과 질적으로 유사한 "불안치료성"을 유발한다고 입증되었다. 신경화학, 내분비 및 수용체 결합 연구에 의해 이들 질환에서 CRF가 관련된다는 것을 추가로 증명하는 CRF 및 벤조디아제핀 불안치료제사이의 상호작용이 입증되었다. 랫트중 갈등시험(conflict test) 및 경악청력시험(acoustic statle test)에서 클로르이다제폭사이드가 CRF의 "불안유발성" 작용을 약화시켰다. 자발적 갈등시험에서는 단독으로는 행동 활성을 나타낸지 않는 벤조디아제핀 수용체 길항제 Ro 15-1788은 투여량에 의존하는 방식으로 CRF의 작용을 역전시키는 반면, 벤조디아제핀 역(inverse) 작용제 FG 7142는 CRF 작용을 촉진하였다.
CRF 는 또한 고혈압, 빈맥(tachycardia) 및 울혈성 심부전(congestive heart failure)과 같은 특정의 면역, 심혈관 또는 심장-관련 질환, 뇌졸증 및 골다공증, 및 미숙아의 경우, 사회 심리적 난쟁이 (Psychosocial dwarfism), 스트레스-유도 열, 궤양, 설사, 정신장애 및 스트레스와 관련된 수술후 장폐색증 및 결장성 과민증의 발병에 관련되었다.
치료적 효능을 유발하는 통상의 불안치료제 및 항우울증의 작용 메커니즘 및사이트가 전체적으로 해명되어야 한다. 그러나, 이들이 이들 질환에서 관찰되는 CRF 과다분비의 억제에 관련된다고 가정되었다. CRF는 다양한 행동 불안 모델(behavioral anxiety models)에서 입증되었다. 특히 흥미롭게도 다양한 행동 예에서 CRF 수용체 길항제 펩티드 (α-나선형 양 CRF9-41)을 사용하는 사전 연구에 의해 CRF 길항제는 벤조디아제핀과 질적으로 유사한 "불안치료성"을 유발한다고 입증되었다.
관련 분야의 설명
CRF 관련 질환의 치료를 위한 다수의 저분자 화합물이 문헌[J. McCarthy et al.Curr. Pharm. Des. 5: 289(1999) 리뷰 참조]에 공개되어 있다.
McCarthy 등(WO 96/39400)은 중추 신경계 장애 치료에서 CRF 수용체로서 유용한 하기 화학식의 아릴 피리미딘 유도체를 공개하였다:
상기 식에서 X, R1, R2, R3및 R4는 상기 문헌에서 정의된다. McCarthy는 피리미딘 환의 4번 위치에 디치환된 아미노 그룹(NR1R2)을 포함하는 아릴피리미딘 화합물을 공개한다. 따라서, 놀랍게도, 피리미딘 환의 4번 위치에 상응하는 디치환된 아미노 그룹(NR1R2)을 포함하지 않는 본 발명의 신규한 피리미딘은 또한 CRF 수용체길항제이다.
본 발명의 요약
본 발명은 신규한 하기 화학식(I)의 화합물, 및 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 적어도 하나의 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 그러한, 아릴피리미딘은 세포 표면 수용체, 바람직하게 G-연결(coupled) 단백질 수용체, 특히 CRF 수용체 및 가장 바람직하게 CRF1 수용체에 결합한다. 또한, 본 발명의 바람직한 화합물은 또한 CRF1 수용체에 대하여 높은 특이성을 나타낸다.
본 발명의 전형적으로 바람직한 화합물은 화학식(I)의 것 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
화학식(I)
상기식에서,
Ar은 각각 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐, 1- 또는 2-나프틸 또는 환(ring)에서 약 5 내지 약 7개의 환원 및 1 내지 약 4개의, N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 갖는 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 헤테로아릴이고;
R1및 R3는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 임의로 치환된 알킬티오, 임의로 치환된 알킬설피닐, 임의로 치환된 알킬설포닐, 또는 임의로 치환된 모노- 또는 디알킬카복스아미드로부터 독립적으로 선택되며(단, R1및 R3둘 다 수소는 아니다);
R2는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아미노알킬, 임의로 치환된 모노 또는 디알킬아미노, 임의로 치환된 알킬티오, 임의로 치환된 알킬설피닐, 임의로 치환된 알킬설포닐, 임의로 치환된 모노 또는 디알킬카복스아미드, 1 내지 3개의 환을 갖고, 각 환에서 3 내지 8개의 환원을 가지며 1 내지 약 3개의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 카보사이클릭 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 특성의 실시태양은 R1및 R3는 상기 화학식(I)에 정의된 바와 같고, Ar은 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐이며;
R2는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아미노알킬, 임의로 치환된 모노 또는 디알킬아미노, 임의로 치환된 알킬티오, 임의로 치환된 알킬설피닐, 임의로 치환된 알킬설포닐, 임의로 치환된 모노 또는 디알킬카복스아미드이거나;
R2는 각각 임의로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 티오페닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 R1및 R3는 상기 화학식(I)에 정의된 바와 같고, Ar은 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐이며;
R2는 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아미노알킬, 임의로 치환된 모노 또는 디알킬아미노로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 유효량으로 특정 질환으로 고생하는 환자를 치료하기 위한 방법을 포함한다. 이 질환은 CNS 질환, 특히, 정동성 정신장애, 불안 장애, 스트레스-관련 장애, 섭식 장애 및 물질 남용을 포함한다. 이들 질환으로 고생하는 환자는 인간 또는 다른 동물(바람직하게 포유류), 예를 들면, 길들여진 애완동물(팻) 또는 가축 동물일 수 있다.
또다른 일면에 따라, 본 발명은 상기 언급된 질환 치료에 유용한 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또한 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 유효량으로 상기 언급된 질환중 어느 하나로 고생하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 세포 및 조직에서 수용체의 위치측정을 취한 프로브 및 시험 화합물의 수용체-결합성의 측정에서 유용한 표준 및 시약으로 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 표지화된 화합물)의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 아릴피리미딘은 하기에서 정의되는 시험관내 수용체 결합 분석, 특히 실시에 96에서 구체화되는 분석에서 표준으로 우수한 활성을 나타낸다. 본 발명의 특히 바람직한 아리피리미딘은 하기의 실시예 96에서 예시되는 정의된 표준 시험관내 수용체 결합 분석에서 약 1 마이크로몰 이하의 IC50, 더욱 바람직하게 약 100 나노몰 이하의 IC50, 더욱더 바람직하게 약 10 나노몰 또는 1 나노몰 이하의 IC50을 갖는다.
본 출원은 2000년 3월 16일에 출원된 미국 특허 제 60/189,774 호 및 2000년 3월 22일에 출원된 제 60/206,454 호의 우선권을 주장하고, 이의 교시를 참조문헌으로서 인용한다.
본 발명은 선택성 및/또는 높은 결합능으로 CRF 1 수용체(코르티코트로핀 분비 인자 1 수용체(Corticotropin Releasing Factor 1 Receptor)에 결합하는 신규의 치환된 아릴피리미딘 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 주요우울증(major depression), 불안-관련 장애(anxiety-related disorders), 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder), 핵상 마비(supranuclear palsy) 및 섭식 장애를 포함하는 정신 장애 및 신경 질환의 치료, 및 정신장애 및 스트레스와 관련된 면역, 심혈관 또는 신장-관련 질환 및 정신 질환 및 결장과민증의 치료에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 세포 및 조직에서 CRF 1 수용체의 위치측정(localization)을 위한 프로브(probe)로서 상기 화합물에 용도에 관한 것이다.
상기 기재된 화학식(I)의 화합물외에도, 본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물 및 하기 화학식(Ia)의 화합물로서 언급되는, 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식(Ia)에서,
R1및 R3는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬1, (C3-7사이클로알킬1)C1-4알킬1, -O(C3-7사이클로알킬1)C1-4알킬1, 할로(C1-6)알킬1, -O(할로(C1-6)알킬1), -O(C1-6알킬1), 및 S(O)n(C1-6알킬1)으로부터 독립적으로 선택되고,
여기에서, 각 알킬1은 독립적으로 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭이며, 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함할 수 있고, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, C1-4알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며,
각 C3-7사이클로알킬1은 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, C1-4알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며(단, R1및 R3둘 다 수소는 아니다);
R2는 -XRA및 Y로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
Ar은 Rc로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 티오페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
RA및 RB는 동일하거나 상이할 수 있고, 각 경우에 수소 및 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭 알킬 그룹이 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함할 수 있고, 각각 1 내지 8개의 탄소 원자가 추가로 옥소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -NHC(=O)(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)C(=O)(C1-6알킬), -NHS(O)n(C1-6알킬), -S(O)n(C1-6알킬), -S(O)nNH(C1-6알킬), -S(O)nN(C1-6알킬)(C1-6알킬), 및 Z로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체(들)로 치환될 수 있는 1 내지 8개의 탄소 원자로 구성된 직쇄, 분지쇄, 또는 (사이클로알킬)알킬 그룹을 포함하는 사이클릭 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
Rc는 각 경우에 할로겐, 시아노, 할로(C1-6)알킬), 할로(C1-6)알콕시, 하이드록시, 아미노, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C1-6알킬, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C2-6알케닐, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C2-6알키닐, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C3-7사이클로알킬, 0 내지 2개의 RD로 치환된 (C3-7사이클로알킬)C1-4알킬, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C1-6알콕시, 0 내지 2개의 RD로 치환된 -NH(C1-6알킬), 각 C1-6알킬이 독립적으로 0 내지 2개의 RD로 치환된 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -XRA및 Y로부터 독립적으로 선택되며;
RD는 각 경우에 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -S(O)n(알킬), 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, CO(C1-4알킬), CONH(C1-4알킬), CON(C1-4알킬)(C1-4알킬), -XRA, 및 Y로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
X는 각 경우에 -CH2-, -CHRB-, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(O)n, -NH-, -NRB-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRB-, -S(O)nNH-, -S(O)nNRB-, -OC(=S)S-, -NHC(=O)-, -NRBC(=O)-, -NHS(O)n-, -OSiHn(C1-4알킬2-n-, 및 -NRBS(O)n-로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
Y 및 Z는 각 경우에 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), 및 -S(O)n(알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는, 포화, 불포화, 또는 방향족의, 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 또는 질소인 결합부를 갖는, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 포함하고;
n은 각 경우에 0,1 및 2로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 특정의 태양은 Ar이 RC로 치환된 모노-, 디, 또는 트리-치환된 페닐이고, R1, R2, 및 R3은 화학식(Ia)에 정의된 바와 같은 화학식(Ia)의 화합물 및 염을 포함한다.
또한 본 발명은 Ar이 RC로 치환된 모노-, 디, 또는 트리-치환된 페닐이고; R1및 R3은 (1) 할로겐 및 (2) 비치환되거나 하이드록시, 아미노, 시아노, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 치환된 C1-3알킬, C1-3알콕시, (C3-7사이클로알킬)C1-3알킬, (C3-7사이클로알킬)C1-3알콕시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 화합물 및 염을 포함한다.
또한, 본 발명에 의해서 Ar이 RC로 치환된 모노-, 디, 또는 트리-치환된 페닐이고; RA및 RB는 동일하거나 상이할 수 있고, 각 경우에, 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 가질 수 있는, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식(Ia)의 화합물 및 염이 제공된다.
또한, 본 발명의 태양으로서 Ar이 RC로 치환된 모노-, 디, 또는 트리-치환된 페닐이고; RA및 RB는 동일하거나 상이할 수 있고, 각 경우에, 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 가질 수 있는, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; R1및 R3은 (1) 할로겐 및 (2) 치비치환되거나 하이드록시, 아미노, 시아노, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 치환된 C1-3알킬, C1-3알콕시, (C3-7사이클로알킬)C1-3알킬, (C3-7사이클로알킬)C1-3알콕시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 비치환 또는 치환되는 화학식(Ia) 의 화합물 및 염이 제공된다.
또한, 본 발명의 태양으로서 하기 화학식(Ia)의 화합물 및 염을 제공된다:
상기 식에서
Ar, R1및 R3은 화학식 (Ia)에 정의된 바와 같고;
Rx및 RY는 동일하거나 상이하고 수소 및 C1내지 C6알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
NRxRY는 하기 화학식(Ib)을 나타내고:
화학식(Ib)
여기에서 z는 0 또는 1이고; W는 CRARB, NRB, 또는 O이다.
본 발명의 바람직한 태양은 하기 화학식 (A)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
화학식(A)
Rx및 RY는 동일하거나 상이하고
a) 수소,
b) -(C=O)알킬A(여기에서, 알킬A는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다),
c) 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 임의로 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함하며, 각각 알킬 그룹은
i) 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), 및 -NH(C1-4알킬)(C1-4알킬), 및
ii) 할로겐, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), 및 -S(O)n(알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 포화, 불포화, 또는 방향족의 3- 내지 7-원 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹(여기에서 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 또는 질소인 결합부를 갖고, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 포함한다)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체(들)로 추가로 치환될 수 있는, 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클로알킬(알킬)그룹을 포함하는 사이클릭 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1및 R3는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬1, (C3-7사이클로알킬1)C1-4알킬1, -O(C3-7사이클로알킬1)C1-4알킬1, 할로(C1-6)알킬1, -O(할로(C1-6)알킬1), -O(C1-6알킬1), 및 S(O)n(C1-6알킬1)로부터 독립적으로 선택되고
여기에서, 각각의 알킬1은 독립적으로 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭이며, 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함할 수 있고, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, C1-4알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환되며,
C3-7사이클로알킬1은 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, C1-4알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환되며(단, R1및 R3둘 다 수소는 아니다);
Ar은 각각 RC로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 및 티오페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
RA및 RB는 동일하거나 상이할 수 있고, 각 경우에 수소 및 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함할 수 있고, 각각 추가로 옥소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -NHC(=O)(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)C(=O)(C1-6알킬), -NHS(O)n(C1-6알킬), -S(O)n(C1-6알킬), -S(O)nNH(C1-6알킬), -S(O)nN(C1-6알킬)(C1-6알킬), 및 Z로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체(들)로 치환될 수 있는 1 내지 8개의 탄소 원자로 구성된 직쇄, 분지쇄, 또는 (사이클로알킬)알킬 그룹을 포함하는 사이클릭 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
Rc는 각 경우에 할로겐, 시아노, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 하이드록시, 아미노, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C1-6알킬, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C2-6알케닐, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C2-6알키닐, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C3-7사이클로알킬, 0 내지 2개의 RD로 치환된 (C3-7사이클로알킬)C1-4알킬, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C1-6알콕시, 0 내지 2개의 RD로 치환된 -NH(C1-6알킬), 각각의 C1-6알킬이 독립적으로 0 내지 2개의 RD로 치환된 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -XRA및 Y로부터 독립적으로 선택되며(단, 화학식(A)에 나타낸 피리미딘환에 대한 Ar의 결합부위에 대하여 적어도 하나의 오르토 또는 파라 위치가 치환된다);
RD는 각 경우에 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -S(O)n(알킬), 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, CO(C1-4알킬), CONH(C1-4알킬), CON(C1-4알킬)(C1-4알킬), -XRA, 및 Y로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
X는 각 경우에 -CH2-, -CHRB-, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(O)n, -NH-, -NRB-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRB-, -S(O)nNH-, -S(O)nNRB-, -OC(=S)S-, -NHC(=O)-, -NRBC(=O)-, -NHS(O)n-, -OSiHn(C1-4알킬2-n)-, 및 -NRBS(O)n-로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
Y 및 Z는 각 경우에 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), 및 -S(O)n(알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는, 포화, 불포화, 또는 방향족의, 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0,1 또는 2이다.
본 발명의 특정 태양은 화학식(A)의 화합물 및 염을 포함하고,
여기에서,
Rx및 RY는 동일하거나 상이하고
a) -(C=O)알킬A(여기에서, 알킬A는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다);
b) 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 임의로 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함하며, 각각 알킬 그룹이
i) 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), 및 -NH(C1-4알킬)(C1-4알킬), 및
ii) 할로겐, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), 및 -S(O)n(알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 포화, 불포화, 또는 방향족의 3- 내지 7-원 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹(여기에서 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 또는 질소인 결합부를 갖는, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 포함한다)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체(들)로 추가로 치환될 수 있는, 직쇄, 분지쇄, 또는사이클로알킬(알킬)그룹을 포함하는 사이클릭 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1및 R3는 C1-6알킬1, (C3-7사이클로알킬1)C1-4알킬1, -O(C3-7사이클로알킬1)C1-4알킬1, 할로(C1-6)알킬1, -O(할로(C1-6)알킬1), 및 -O(C1-6알킬1)로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, 각각의 알킬1은 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭이며, 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함할 수 있고, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, C1-4알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다);
C3-7사이클로알킬1은 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, C1-4알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환되며;
Ar은 RC로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐이고;
RA및 RB는 동일하거나 상이할 수 있고, 각 경우에 수소, 및 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함할 수 있고, 각각 추가로 옥소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -NHC(=O)(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)C(=O)(C1-6알킬), 및 Z로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체(들)로 치환되는 1 내지 8개의 탄소 원자로 구성된 직쇄, 분지쇄, 또는 (사이클로알킬)알킬 그룹을 포함하는 사이클릭 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
Rc는 각 경우에 할로겐, 시아노, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 하이드록시, 아미노, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C1-6알킬, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C2-6알케닐, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C2-6알키닐, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C3-7사이클로알킬, 0 내지 2개의 RD로 치환된 (C3-7사이클로알킬)C1-4알킬, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C1-6알콕시, 0 내지 2개의 RD로 치환된 -NH(C1-6알킬), 각 C1-6알킬이 독립적으로 0 내지 2개의 RD로 치환된 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -XRA및 Y로부터 독립적으로 선택되며(단, 화학식(A)에 나타낸 피리미딘환에 대한 Ar의 결합부위에 대하여 적어도 하나의 오르토 또는 파라 위치가 치환된다);
RD는 각 경우에 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, CO(C1-4알킬), CONH(C1-4알킬), CON(C1-4알킬)(C1-4알킬), -XRA, 및 Y로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
X는 각 경우에 -CH2-, -CHRB-, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -NH-, -NRB-, -C(=O)NRB-, -C(=O)N-, -NHC(=O)-, 및 -NRBC(=O)-로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
Y 및 Z는 각 경우에 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), 및 -N(C1-4알킬)(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는, 포화, 불포화, 또는 방향족의, 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0,1 또는 2이다.
바람직한 화학식(A) 화합물 및 염은 Ar은 RC로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐이고, R1및 R3는 그룹
(1) 수소, 할로겐, C1-4알콕시,할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 및
(2) 비치환되거나 하이드록시, 옥소, 시아노, C1-4알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬 및 (C3-7사이클로알킬)C1-4알킬으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 이 부류의 태양은 특히
Rx및 RY는 동일하거나 상이할 수 있고,
1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함할 수 있는 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클로알킬(알킬)그룹을 포함하는 사이클릭 알킬 그룹로부터 독립적으로 선택되는 화합물 및 염을 포함한다.
본 발명의 다른 태양은 화학식(A)의 화합물 및 염을 포함하고,
여기에서,
Ar은 하기 식의 페닐 그룹이고;
상기 식에서,
L은 화학식(A)의 피리미딘 환에 대한 결합을 나타내고;
페닐 그룹은
i) 할로겐, 시아노, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, (C1-4알콕시)C1-4알콕시, 및 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노,
(ii) 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), 및 -N(C1-4알킬)(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는, 포화, 불포화, 또는 방향족의, 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 추가로 치환되는 C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 페닐 환의 2, 4, 및 6번 위치의 하나, 둘, 또는 세개에서 치환된다.
또한 본 발명에 의해 하기 화학식(Ic)의 화합물 및 염이 제공된다:
화학식(Ic)
상기 식에서,
Rx는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 임의로 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함하는 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클로알킬(알킬)그룹을 포함하는 사이클릭 알킬 그룹(여기에서, 알킬 그룹은
a) 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), 및 -NH(C1-4알킬)(C1-4알킬), 및
b) 할로겐, 할로(C1-4)알킬, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), 및 -N(C1-4알킬)(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 포화, 불포화, 또는 방향족의 3- 내지 7-원 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹(여기에서 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 또는 질소인 결합부를 갖는, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 포함한다)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체(들)로 추가로 치환될 수 있다)으로부터 독립적으로 선택된다. 나머지의 변수 Ar, R1및R3은 예를 들면 (바람직한)화학식(Ia)과 같은 화학식(I) 또는 화학식(A)로 정의된 바와 같다. 본 발명은 특히 Ar이 화학식 (Ia)에 정의된 바와 같고 R1및 R3은 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 및 할로(C1-4알킬)로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 식 (Ic)의 화합물 및 염을 포함한다.
본 발명의 또다른 태양은 하기 식 B의 화합물 및 염을 포함한다:
화학식(B)
상기 식에서,
Ar은 RC로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐(여기에서, RC는 화학식(Ic)에 주어진 정의를 따른다); R은 옥소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, -O(C1-4알킬), 아미노, -NH(C1-4알킬), 및 -N(C1-4알킬)(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함할 수 있는 직쇄, 분지쇄, 또는 (사이클로알킬)알킬 그룹을 포함하는 사이클로 알킬 그룹으로부터 선택되고; R1은 수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, (C3-7사이클로알킬1)C1-4알킬, 할로(C1-4알킬), 할로(C1-4)알콕시, 및 -O(C1-4알킬)이고;
Rx및 RY는 동일하거나 상이하고
a) 수소,
b) -(C=O)알킬A(여기에서, 알킬A는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다),
c) 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 임의로 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함하고, 각각의 알킬 그룹은
i) 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), 및 -NH(C1-4알킬)(C1-4알킬), 및
ii) 할로겐, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), 및 -S(O)n(알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 포화, 불포화, 또는 방향족의 3- 내지 7-원 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹(여기에서 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 또는 질소인 결합부를 갖는, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 포함한다)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체(들)로 추가로 치환될 수 있는, 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클로알킬(알킬)그룹을 포함하는 사이클릭 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 화학식(B)의 화합물은
Ar이 하기 식의 페닐 그룹이고:
L은 화학식(B)중 피리미딘 환에 대한 결합을 나타내고
Ar 페닐 그룹은 i) 할로겐, 시아노, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, (C1-4알콕시)C1-4알콕시, 및 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 및 (ii) 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는, 포화, 불포화, 또는 방향족의, 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 추가로 치환되는 C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 2, 4, 및 6번 위치의 하나, 둘, 또는 세개에서 치환된다.
본 발명의 본 태양의 바람직한 화합물 및 염은
Rx및 RY는 동일하거나 상이하고 a) 수소(단, Rx및 RY둘 다는 수소가 아니다), b) -(C=O)알킬A(여기에서, 알킬A는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다), 및 c) 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 임의로 0 개 또는 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함하는 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클로알킬(알킬)그룹을 포함하는 사이클릭 알킬 그룹(여기에서, 각각의 1 내지 8개의 탄소 원자은 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), 및 -NH(C1-4알킬)(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다)으로부터 독립적으로 선택된다.
추가의 바람직한 화학식(B)의 화합물은
Ar은 하기 식의 페닐 그룹이고:
상기 식에서,
L은 화학식(B)의 피리미딘 환에 대한 결합을 나타내고;
Ar 페닐 그룹은
i) 할로겐, 시아노, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, (C1-4알콕시)C1-4알콕시, 및 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노,
(ii) 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는, 포화, 불포화, 또는 방향족의, 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 추가로 치환되는 C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 2, 4, 및 6번 위치의 하나, 둘, 또는 세개에서 치환되고;
Rx및 RY는 동일하거나 상이하고
a) 수소(단, Rx및 RY둘 다는 수소가 아니다),
b) -(C=O)알킬A(여기에서, 알킬A는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다),
c) 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함할 수 있고, 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클로알킬(알킬)그룹을 포함하는 사이클릭 알킬 그룹으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 추가로 화학식(C)의 화합물 및 염을 포함한다:
화학식(C)
상기 식에서, R, R1, RX, 및 RY는 화학식(B)에 정의된 바와 같고
q는 1 내지 4의 정수이며;
G는 수소, 하이드록시, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), 또는 비치환되거나 할로겐, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬) 및 -S(O)n(알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 포화, 불포화, 또는 방향족의 3- 내지 7-원 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹(여기에서 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 또는 질소인 결합부를 갖고, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 포함한다)이고;
J 및 K는 할로겐, 시아노, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬, C1-4알킬, C1-4알콕시, (C1-4알콕시)C1-4알콕시, 및 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 태양에서 본 발명은 하기 화학식(D)의 화합물 및 염을 제공한다:
상기 식에서, R 및 R1은 화학식(B)에 정의된 바와 같고;
Q는 수소, C3-7사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 또는 피페리지닐이고;
q는 1 내지 4의 정수이며;
G는 수소, 하이드록시, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), 또는 비치환거나 할로겐, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬) 및 -S(O)n(알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 포화, 불포화, 또는 방향족의 3- 내지 7-원 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹(여기에서 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 또는 질소인 결합부를 갖는, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 포함한다)이고;
J 및 K는 할로겐, 시아노, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬, C1-4알킬, C1-4알콕시, (C1-4알콕시)C1-4알콕시, 및 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되며;
Rx및 RY는 동일하거나 상이하고 수소(단, Rx및 RY둘 다는 수소가 아니다) 및 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함하는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클로알킬(알킬)그룹을 포함하는 사이클릭 알킬 그룹으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 화합물 및 염은 하기 화학식(E)를 갖는 것이다:
화학식(E)
상기 식에서,
R1,R3,및 Ar은 화학식(Ia)에 정의된 바와 같고 A는 NH, N(C1-6알킬), CH2, CH(C1-6알킬) 또는 O이다.
본 발명의 화합물은 정동성 정신장애, 불안 장애, 스트레스 장애, 섭식 장애, 및 약물 중독을 포함하는 다양한 이상의 치료에 유용하다.
정동성 정신장애는 모든 타입의 우울증, 양극성장애(bipolar disorder), 순환성기분장애(cyclothymia), 및 경우울증(dysthymia)을 포함한다.
불안 장애는 통상의 불안 장애, 공황, 공포 및 강박성 장애를 포함한다.
스트레스-관련 장애는 외상후의 스트레스 장애, 출혈성 스트레스, 스트레스-유도 정신삽화(stress-induced psychotic episode), 사회 심리적 난쟁이 (Psychosocial dwarfism), 스트레스성 두통, 스트레스-유도 열과 같은 스트레스-유도 면역계 장애, 및 스트레스-유도 수면 장애를 포함한다.
섭식 장애는 신경성 식욕부진, 신경성 대식증, 및 비만을 포함한다.
CRF 수용체의 조절자는 핵상마비, AIDS 관련 치매, 다중경색 치매(multiinfarct dementia), 알츠하이머 질환, 파키슨 질환, 헌팅톤 질환과 같은 신경퇴화성 질환, 두부회상, 척수외상, 허혈성 신경손장, 근위축성측삭경화증, 섬유조직염(fibromyalgia)과 같은 동통 인식 장애 및 간질을 포함하는 다양한 신경 질환 치료에 유용할 수 있다.
또한 화학식(I)의 화합물은 다수의 위장관, 심혈관, 호르몬, 자가면역 및 염증 이상 치료에서 CRF 수용체의 조절자로서 유용하다. 그러한 이상은 과민성 대장증후군, 궤양, 크론병, 연축성 결장, 설사, 정신병리학적 장매 또는 스트레스와 관련된 수술후 장폐색증 및 결장성 과민증, 고혈압, 빈맥(tachycardia), 울혈성 심부전(congestive heart failure), 불임증, 갑상선 부전 증후군(euthyroid sick syndrom), 류마티스 관절염 및 골관절염에 의해 유발된 면역 이상, 동통, 천식, 건선 및 알레지를 포함한다.
화학식(I)의 화합물은 또한 이상 CRF 수준과 관련된 동물 질환의 치료에서 CRF1 수용체의 조절자로서 유용하다. 이들 이상은 돼지 스트레스 증후군, 소 시핑 (shipping) 열, 말의 발작성 신경섬유, 및 닭에서 분만에 의해 유발되는 기능 장애, 양의 쉬어(sheering) 스트레스 또는 개의 인간-동물 상호작용 관련 스트레스, 사회 심리적 난쟁이 및 저혈당증을 포함한다.
본 발명의 화합물을 투여받을 수 있는 전형적인 대상은 포유류, 특히 영장류, 특별히 인간일 것이다. 가축에 적용함에 있어, 대상자는 광범위하게 다양하며 예를 들면, 소(cow), 양, 염소, 젖소(cow), 돼지 등과 같은 가축; 닭, 오리, 거위, 타소 등과 같은 가금류; 및 개 및 고양이와 같은 애완동물이 적절하다. 진단 또는 연구용으로, 설치류(예: 마우스, 랫트, 햄스터), 래빗, 영장류, 및 근친 교배 피그와 같은 돼지 등을 포함하는 광범위하게 다양한 포유류가 적절한 대상자일 것이다. 또한, 시험관내 진단 또는 연구와 같은 시험관내 사용을 위한 상기 대상자의 체액 및 세포 샘플은 포유류, 특히, 인간과 같은 연장류의 혈액, 오줌 또는 조직 샘플의 사용이 적절하고 가축에 적용시키기 위해서는 언급된 동물의 혈뇨 또는 조직 샘플이 적절할 것이다.
본 발명에 의해 제공되는 CRF 결합 화합물 및 그의 표지된 유도체는 CRF 수용체에 결합하는 잠재적 약물의 능력을 측정함에 있어 표준 및 시약으로서 유용하다.
본 발명에 의해 제공되는 표지된 유도체 CRF 길항제 화합물이 또한 양자 방출 단층촬영(positron emission tomography(PET)) 영상 또는 단일양자방출전산화단층촬영(single photon emision computed tomography(SPECT))을 위한 방사선트레이서로서 유용하다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물이 시험관내에서 CRF 수용체에 대한 CRF 결합을 억제하기에 충분한 농도로 용액중에 존재하는 상기 용액을 CRF 수용체를 발현하는 세포와 접촉시는 것을 포함하는 CRF가 CRF 수용체에 결합하는 것을 억제하는 방법을 포함한다. 이 방법은 생체내, 예를 들면, 시험관내에서 CRF가 CRF 수용체에 결합하는 것을 억제하기에 충분한 양의 화학식(I)의 화합물을 투여받은 환자에서 CRF가 CRF 수용체에 결합하는 것을 억제하는 것을 포함한다. 실시에서, 그러한 방법은 과도한 농도의 CRF와 관련된 생리 질환을 치료하는데 유용하다. CRF가 CRF 수용체에 결합하는 것을 억제하기에 충분한 화합물은 CRF 수용체 결합 분석(참조 실시예 96)에 의해, 또는 CRF 수용체 매개 주화성의 표준 분석과 같은 CRF 수용체 기능 분석의 EC50으로부터 용이하게 측정할 수 있다. 시험관내 결합 측정에 사용되는 CRF 수용체는 다양한 소스(source), 예를 들면, CRF 수용체를 자연적으로 발현하는세포, 예로서 IMR332 세포 또는 클로닝된 인간 CRF 수용체 세포로부터 수득될 수 있다.
본 발명은 또한 그러한 수용체를 발현하는 세포를 시험관내에서 높은 수준의 CRF1 수용체를 발현하는 세포에서 CRF에 대한 반응중 신호전달 활성을 특이적으로 변경하기에 충분한 농도로 용액중에 존재하는 유효량의 본 발명의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는 CRF 수용체의 활성을 변경하는 방법을 포함한다. 본 발명은 생체내, 예를 들면, 시험관내에서 높은 수준의 CRF1을 발현하는 세포에서 CRF에 대한 반응중 신호 전달 활성을 변경시키기에 충분한 양의 화학식(I)의 화합물을 투여받은 환자에서 CRF 수용체의 신호 전달 활성을 변경하는 것을 포함한다. CRF 수용체에 대한 반응에서 신호전달 활성을 변경시키기에 충분한 양의 화합물은 CRF 수용체 매개 신호 전달 분석, 예를 들면, 세포 표면의 CRF 수용체에 CRF 결합이 리포터 유전자 발현에 변화를 일으키는 분석에 의해 측정될 수 있다.
본 발명은 또한 섭식 장애, 또는 우울증 또는 스트레스와 같은 C5a 수용체 조절에 민감한 질환 치료용의 패키지된 약제학적 조성물을 포함한다. 패키지된 약제학적 조성물은 상기 기재된 치료학적 유효량의 적어도 하나의 CRF1 수용체 조절자를 함유하는 컨테이너 및 환자에서 CRF1 수용체 조절에 민감한 질환 치료용의 지침서를 포함한다.
정의
이하 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 또는 면을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 포함하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세믹형으로 분리될 수 있다. 본 분야에서 예로서, 라세믹형(라세미체(racemate))의 분할, 비대칭성 합성, 광학 활성 출발물질로부터의 합성과 같은 광학 활성형을 제조하는 방법은 잘 공지되어 있다. 라세미체의 분할은 예를 들면, 통상의 방법, 예로서 분할제의 존재하에 결정화, 또는 예를 들면 키랄 HPLC 칼럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 올레핀, C=N 이중결합 등의 다수의 기하학적 이성체이 이하 기재되는 화합물에 또한 존재할 수 있고, 그러한 안정된 모든 이성체가 본 발명에서 주시된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하학적 이성체가 기재된고 이성체의 혼합물 또는 분리된 이성체 형태로서 분리될 수 있다. 특정 입체화학적 또는 이성체 형태가 특정하게 언급되지 않는 한, 모든 키랄(에난티오머 및 디아스테레오머), 및 라세믹 형태, 및 기하학적 이성체 형태를 의미한다.
화합물에 대한 어느 구성원 또는 식에서 1회 이상 변수가 발생하는 경우, 각 발생에 대한 그의 정의는 매 다른 발생에 대한 그의 정의와는 무관한다. 따라서, 한 그룹이 0 내지 2개의 R*로 치환된 후, 상기 그룹이 임의로 두개 이하의 R*로 치환될 수 있는 경우, 각 발생에서 R*은 R*의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한 그러한 조합으로 안정의 화합물을 수득할 수 있는 한 치환체 및/또는 변수의 조합은 가능하다.
화학식(I)의 화합물은 제한하는 것은 아니지만, 화학식(Ia), (Ic), A, B, C, D, 및 E를 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식(I) 및 그의 하위 화학식의 Ar, R1, R2, 및 R3및 화학식(I) 및 하위 화학식, 예를 들면, 화학식(Ia),(Ic), A,B,C,D 및 E 등과 같은 하위-화학식에서 언급된 치환체를 포함하는 다양한 화학식의 다양한 치환체는 "임의로 치환된다" 이하 사용되는 용어 "치환"은 지정된 자상에서 하나 이상의 수소가 언급된 그룹으로부터 선택으로 치환되어(단, 지정된 원자의 원자가를 초과하지 않는다) 안정한 화합물을 수득하는 것을 의미한다. 치환체가 케토(즉, =O)인 경우, 이후 원자상의 2개의 수소가 치환된다. 케토 치환체는 방향족 부위에 존재하지 않는다. 본 발명은 본 화합물에서 발생하는 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원소 번호를 갖지만 상이하 질량수를 갖는 원소를 포함한다. 제한하지 않고 일반 실시예에 의해, 수소의 동위원소는 상중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는11C,13C, 및14C를 포함한다.
치환되는 경우, 치환체(Ar, R1, R2및 R3)는 하나 이상의 이용가능한 위치, 전형적으로는 1 내지 3번 또는 4번 위치에서 수소이외의 것, 이하 기재되는 바의 것과 같은 하나 이상의 적절한 그룹에 의하여 치환될 수 있다. "치환된" Ar, R1, R2및 R3그룹 또는 다른 치환체상에 존재할 수 있는 적절한 그룹은 예를 들면, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도와 같은 할로겐; 시아노; 하이드록실; 니트로; 아지도; 아실 등과 같은 C1-6알카노일과 같은 알카노일; 카르복스아미드; 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 또는 1,2,3,4,5,또는 6개의 탄소 원자를 갖는, 사이클로알킬 그룹을 포함하는 알킬 그룹; 하나 이상의 불포화 결합(linkage) 및 2 내지 약 12개의 탄소원자, 또는 2,3,4,5,또는 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 포함하는 알케닐 및 알키닐 그룹; 하나 이상의 산소 결합 및 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 또는 1,2,3,4,5,또는 6개의 탄소 원자를 갖는 것을 갖는 알콕시 그룹; 페녹시와 같은 아릴옥시; 하나 이상의 티오에테르 결합 및 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 또는 1,2,3,4,5,또는 6개의 탄소 원자를 갖는 부위를 포함하는 알킬티오 그룹; 하나 이상의 설피닐 결합 및 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 또는 1,2,3,4,5,또는 6개의 탄소 원자를 갖는 부위를 포함하는 알킬설피닐 그룹; 하나 이상의 설포닐 결합 및 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 또는 1,2,3,4,5,또는 6개의 탄소 원자를 갖는 부위를 포함하는 알킬설포닐 그룹; 하나 이상의 N 원자 및 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 또는 1,2,3,4,5,또는 6개의 탄소 원자를 갖는 부위를 포함하는 아미노알킬 그룹; 6개 이상의 탄소를 갖는 카보사이클릭 아릴, 특히 페닐(예: 치환 또는 비치환된 비페닐 부위인 Ar 그룹); 바람직한 그룹인 벤질을 갖는, 1 내지 3개의 분리 또는 붙은(fused) 환을 갖고 6 내지 18개의 탄소 환 원자를 갖는 아르알킬; 바람직한 그룹으로 O-벤질을 갖는 1 내지 3개의 분리 또는 붙은 환을 갖고 6 개 내지 18개의 탄소환 원자를 갖는 아르알콕시; 또는 하나의 환당 3 내지 약 8개의 원을 갖고 하나 이사의 N, O, S 원자를 갖는 1 내지 3개의 분리 또는 붙은 환을 갖는 포화, 불포화, 또는 방향족 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들면, 코우마리닐, 퀴놀리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라히아드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노 및 피롤리디닐을 포함한다. 그러한 헤테로사이클릭 그룹은 추가로 예를 들면,하이드록시, 아킬, 할로겐 및 아미노로 치환될 수 있다.
이하 사용되는 바, "알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 갖는, 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹을 포함한다. 알킬 그룹의 예는, 제한하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-부틸, 및 s-펜틸을 포함한다. 바람직한 알킬 그룹은 C1-C6알킬 그룹이다. 특히 바람직한 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 부틸, 3-펜틸이다. 이하 사용되는 용어 C1-4알킬은 사이클로프로필 부위를 포함할 수 있는 1 내지 4개의 탄소 원자로 구성된 알킬 그룹을 포함한다. 적잘한 예는 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필메틸이다.
"사이클로알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 갖는, 포화된 환 그룹, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실을 포함한다. 사이클로알킬 그룹은 전형적으로 3 내지 8개의 환원을 가질 것이다.
상기 정의된 바와 같이, 용어 "(C3-6사이클로)C1-4알킬"에서, 결합 위치는 알킬 그룹상이다. 이 용어는 제한하는 것은 아니지만, 사이클로메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실메틸을 포함한다.
"알케닐"은 에테닐 및 프로페닐과 같은 쇄를 따라 어느 안정된 위치에 존재할 수 있는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합들을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 배위의 탄화수소 쇄를 포함한다. 알케닐 그룹은 전형적으로 2 내지 약 12개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로는 2 내지 8개의 탄소 원자를 가질 것이다.
"알키닐"은 에티틸 및 프로피닐과 같은 쇄를 따라 어느 안정된 위치에 존재할 수 있는 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합들을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 배위의 탄화수소 쇄를 포함한다. 알키닐 그룹은 전형적으로 2 내지 약 12개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로는 2 내지 8개의 탄소 원자를 가질 것이다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된, 특정 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소를 포함한다(예: -CvFw, 여기에서 v는 1 내지 3이고 w는 1 내지 2v+1이다). 할로알킬의 예로, 제한하는 것은 아니지만, 트리플루로오메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 및 펜티클로로에틸을 포함한다. 전형적인 할로알킬 그룹은 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다.
"알콕시"는 산소 브리지(bridge)를 통해 결합된 지정된 수의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다. 알콕시의 예로, 제한하는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, n-헥토시, 2-헥소시, 및 3-메틸펜톡시를 포함한다. 알콕시 그룹은 전형적으로 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로는 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는다.
이하 사용되는 바, 용어 "알킬티오"는 하나 이상의 티오에테르 결합을 갖고 적절하게는 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 더욱더 전형적으로는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 포함한다.
이하 사용되는 바, 용어 "알킬설피닐"은 하나 이상의 설폭사이드(SO) 결합그룹을 갖고 적절하게는 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 더욱더 전형적으로는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 포함한다.
이하 사용되는 바, 용어 "알킬설포닐"은 하나 이상의 설포닐(SO2) 결합 그룹을 갖고 적절하게는 1 내지 약 16개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 더욱더 전형적으로는 1 내지 약 6 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 포함한다.
이하 사용되는 바, 용어 "알킬아미노"는 하나 이상의 1차, 2차 및/또는 3차 아민 그룹들을 갖고 적절하게는 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 더욱더 전형적으로는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 포함한다.
이하 사용되는 바, "할로" 또는 "할로겐"은 플루로오, 클로로, 브로모, 및 요오도를 언급하고; "반대-이온(counter-ion)"은 클로라이드, 브로마이드, 하이드록시드, 설페이트 등과 같이 저분자 음전하종(small, negatively charged specied)를 나타내는데 사용된다.
이하 사용되는 바, "카보사이클릭 그룹"은 어느 안정된 3- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 또는 7- 내지 13-원 바이사이클릭 또는 트리사이클릭을 의미하고, 이중 어느 것도 포화, 부분 불포화, 또는 방향족일 수 있다. 그러한 카보사이클의 예는, 제한하는 것은 아니지만, 사이클록프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클록헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥탄, [4.3.0]바이사이클록노난, [4.4.0]사이클로데칸, [2.2.2]바이사이클로옥탄, 플루오레닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다.
이하 사용되는 바, 용어 "헤테로사이클릭 그룹"은 포화, 부분 불포화, 또는 불포화(방향족)인 안정된 5- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 또는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환을 의미하고, 이것은 탄소 원자 및 N, O 및 S로 구성되고 상기 정의된 헤테로사이클릭 환중 어느 하나가 벤젠환에 붙은 어느 바이사이클릭 그룹을 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 포화된 헤테로사이클릭 그룹을 언급한다.
헤테로사이클릭 환은 어느 헤테로원자에서 그의 펜던트(pendant) 그룹 또는 탄소 원자에 결합하여 안정된 구조를 생성할 수 있다. 생성된 화합물이 안정된 경우, 이하 기재된 헤테로사이클릭 환은 탄소 또는 질소 원자상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클중 S 및 O 원자의 총 갯수가 1을 초과하는 경우에는 이들 헤테로원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클중 S 및 O 원자의 총 갯수는 1을 초과하지 않는 것이 바람직하다. 이하 사용되는 바, 용어 "방향족 헤테로사이클릭 시스템"은 탄소 원자 및 N,O 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된 안정된 5- 내지 7-원 모노사이틀릭 또는 바이사이클릭 또는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 방향족 환을 의미한다. 방향족 헤테로사이클중 S 및 O의 총 갯수는 1을 초과하지 않는 것이 바람직하다.
헤테로사이클의 예는, 제한하는 것은 아니지만, 아크리디닐, 아조시닐, 벤지미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카보리닐, 크로마닐, 크로메틸, 신노리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인도리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌린, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥사하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸ㄹ릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미딜, 페난트리딜, 페난트로리닐, 페나지닐, 펜노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프레리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴노리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹사리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴노리닐, 테트라하이드로퀴노리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-니타디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사놀릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리지닐, 1,2,3-티아졸릴, 1,2,4-트리아놀릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 및 크산테닐을 포함한다.
바람직한 헤테로사이클릭 그룹은 제한하는 것은 아니지만, 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 이미다졸릴을 포함한다. 또한 붙은 환 및 예를 들면, 상기 헤테로사이클을 포함하는 스피로(spiro) 화합물을 포함한다.
이하 사용되는 바, 용어 "카보사이클릭 아릴"은 환원으로서 헤테로 원자를 갖지 않는, 1 내지 3개의 분리 또는 붙은 환 및 6 내지 18개의 환원을 갖는 그룹을 포함한다. 특히 바람직한 카보사이클릭 아릴 그룹은 페닐, 및 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함하는 나프틸을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용"은 적절한 의학적 견해에서 적절한 이익/위험율을 상쇄시키고, 과도한 독성, 염증, 알레르기성 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 또는 동물의 조직에 접촉하여 사용하기 적절한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태의 것을 의미하기 위해 사용된다. 이하 사용되는 바, "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물(parent compound)가 산 또는 염기에 의해 그의 염으로 변형된 공개된 화합물의 유도체를 언급한다. 약제학적으로 허용되는 염은 제한하는 것은 아니지만, 아민과 염기 잔기의 광물 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들면, 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비독성 염 또는 4급 암노늄 염을 포함한다. 예를 들면, 그러한 통상의 비독성 염은 염산, 브롬산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것; 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레프산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸람산 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이소티온산, HOOC-(CH2)n-COOH(여기에서, n은 0-4이다) 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 부위을 포함하는 모 화합물로부터 통상의 화학법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 두개의 혼합물(일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수용성 매질이 바람직하다)중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 적절한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Science,17th ed., Mack Publishing Company Easton, PA, p.1418(1985)]에 제시된다.
"프로드럭(prodrug)"은 포유류 대상자에게 투여되는 경우 생체내에서 화학식(I)에 따른 활성 모 드럭을 방출하는 어느 공유결합 담체를 포함한다. 화학식(I)의 화합물의 프로드럭은 통상의 조작으로 또는 생체내에서 변형물(modificaition)이 모 화합물로 분리(cleave)되는 방법으로 화합물에 존재하는 작용 그룹을 변형하여 제조된다. 프로드럭은 프로드럭 또는 화학식(I)의 화합물이 포유류 대상자에게 투여된 경우, 하이드록시, 아미노, 또는 설프하이드릴 그룹은 각각 유리 하이드록실, 유리 아미노, 또는 유리 설프하이드릴 그룹으로 분리되는 화학식(I)의 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예는 제한하는 것은 아니지만, 화학식(I)의 화합물중 알콜 및 아민 작용 그룹의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등을 포함한다.
안정된 화합물을 생성할 수 있는 한 치환체 및/또는 변수의 조합이 허용된다. 안정된 화합물 또는 안정된 구조는 반응 혼합물로부터 유용한 순도로의 분리, 및 유효한 치료제로의 제조에도 잔존(survive)할 수 있는 충분히 강력한 화합물을 나타낸다. 용어 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"은 비정상적 수준의 CRF를 상쇄시키거나 호스트(host)의 정동성 정신장애, 불안 또는 우울증 증상 치료하기 위한 유효한 양을 의미한다.
약제학적 제제
화학식 (I)의 화합물은 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 복용 단위 제제으로 경구적으로, 국소적으로, 비경구적으로 흡입 또는 분무에 의해 또는 직장으로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 '비경구적'에는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉내 주사 또는 주입 기법이 포함된다. 또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비독성 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제 및 필요하다면 다른 활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 예를 들어 정제(tablet), 알약(troche), 마름모형 정제(lozenge), 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분제 또는 과립제, 유제, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽제 또는 엘릭시르제와 같은 경구 사용에 적합한 형태로 존재할 수 있다.
경구용으로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조에 대해 당해 공지된 어떠한 방법으로든 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 약제학적으로 미관성(elegant) 및 기호성(palatable)을 제공하기 위해 감미제, 향미료, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 약제학적으로 허용되는 비독성 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들어 불활성 희석제(예를 들어, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨), 과립화제 및 붕해제(예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제(예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아) 및 윤활제(예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 활석)를 들 수 있다. 정제는 피복되지 않거나, 공지된 기법에 의해 피복되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 오랜 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 재료가 사용될 수 있다.
경구용 제제는 활성 성분이 불활성 고형 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제로서 존재할 수 있거나, 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 이를테면 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐제로서 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 부형제와 함께 활성 성분을함유한다. 이러한 부형제로는 현탁화제, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드로프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸드 고무 및 아카시아 고무; 천연 포스파티드(예를 들어, 레시틴), 알킬렌옥사이드과 지방산과의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌옥사이드과 장쇄의 지방족 알코올과의 축합 생성물(예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 폴리에틸렌 소르비톨 모노올레이트와 같은 헥시톨 및 지방산으로부터 유도된 부분적 에스테르와 에틸렌옥사이드와의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트) 및 헥시톨 무수물 및 지방산으로부터 유도된 부분적 에스테르와 에틸렌옥사이드와의 축합 생성물(예를 들어, 이를테면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트)일 수 있는 분산 또는 숩윤제가 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제(예를들어 에틸, 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트), 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미료 및 하나 이상의 감미제(이를테면 슈크로오스 또는 사카라이드)를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물유(예를 들어, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광유(예를 들어, 액체 파라핀)에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 농후제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기 언급된 것들과 같은 감미제, 및 향미료가 첨가되어 기호성 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물들은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산성 분제 및 과립제는 분산 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 방부제와 함께 활성 성분이 제공된다. 적합한 분산 또는 습윤제, 및 현탁화제는 이미 상기에서 언급된 바와 같이 예시된다. 추가의 부형제로는 예를 들어 감미제, 향미료 및 착색제가 있을 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 수중유 유제(oil-in-water emulsion)의 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물유(예를 들어, 올리브유 또는 아라키스유), 광유(예를 들어, 액체 파라핀) 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 적합한 유화제로는 천연 고무(예를 들어, 아카시아 고무 또는 트라가칸드 고무), 천연 포스파티드(예를 들어, 대두, 레시틴), 및 헥시톨 및 지방산으로부터 유도된 에스테르 및 부분적 에스테르, 무수물(예를 들어, 소르비탄 모노올레이트), 및 상기 부분적 에스테르와 에틸렌옥사이드와의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)을 들 수 있다. 유제는 또한 감미제 및 향미료를 함유할 수 있다.
시럽제 및 엘릭시르제는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 슈크로오스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 진통제, 방부제, 향미료 및 착색제를 함유할 수도 있다. 약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유질 현탁제의 형태로 존재할 수 있다. 상기 현탁제은 상기 언급된 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사용 용액제 또는 현탁제, 예를 들어 1,3-부탄디올의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거(Ringer) 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균성 고정 유(sterile fixed oils)가 용매 또는 현탁매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 비롯한 무자극성 고정 유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제중에 사용된다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위해 좌약형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은, 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이기 때문에 직장내에서 용융되어 약물을 방출시키는 적합한 무자극성 부형제와 약물을 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
화학식 (I)의 화합물은 멸균 매질 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 사용된 비히클 및 농도에 따라 약물을 비히클중에 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 국소 마취제와 같은 보조제, 방부제 및 완충제가 비히클중에 용해되는 것이 유리하다.
상기 기재된 질환의 치료시 체중 1Kg 당 일일 약 0.1㎎ 내지 약 140㎎ 정도의 양이 유용하다(환자당 일일 약 0.5㎎ 내지 약 7g). 단일 용량(single dosage)을 형성하는 활성성분의 양은 치료받는 숙주 및 특정의 투여 형태에 따라 달라질 수 있다. 단위 용량은 일반적으로 약 1㎎ 내지 약 500㎎의 활성 성분을 함유할 것이다.
투여 횟수는 사용되는 화합물 및 치료되는 특정 질환에 따라 달라질 수 있다. 그러한, 대부분의 CNS 질환 치료를 위해서는 일일 4회 미만의 투여 요법이 바람직하다. 스트레스 및 우울증 치료를 위해서는 일일 1 또는 2회미만의 투여 요법이 특히 바람직하다.
그러나, 사용되는 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 건강상태, 성별, 섭식, 투여 시간, 투여 경로, 및 배설속도, 약제 조합물 및 치료되는 특정 질환의 심각도, 약제 조합물를 포함하는 다양한 인자에 따라 어느 특정 환자에 대한 특정 투여 수준이 달라진다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 특정 약물학적 특성을 가질 것이다. 그러한 특성은 제한하는 것은 아니지만, 경구성 생체이용성, 낮은 독성, 낮은 혈청 단백질 결합 및 바람직한 시험관내 및 생체내 반감기를 포함한다. CNS 장애를 치료하기 위해 사용되는 화합물이 혈뇌장벽(blood brain barrier)을 침투하는 것은 필수적인 반면, 말초장애(peripheral disorder) 치료를 위해 사용되는 화합물의 낮은 뇌수준이 바람직하다.
이들 바람직한 약물학적 특성을 예측하기 위하여 분석을 사용할 수 있다. 생체이용성을 예측하기 위해 사용되는 분석은 Caco-2 세포 단층을 포함하는 인간 장세포 단층을 통과하는 수송을 포함한다. 배양된 간세포의 독성은 화합물의 독성을 예측하는데 사용될 수 있다. 인간에서 화합물의 혈뇌장벽 침투는 정맥내로 화합물을 투여 받은 실험실 동물중 화합물의 뇌수준으로부터 예측될 수 있다.
혈청 단백질 결합은 알부민 결합 분석으로부터 예측될 수 있다. 그러한 분석은 Oravocova 등의 리뷰[Journal of Chromatography B(1996) volume 677, pages 1-27]에 기재되어 있다.
화합물의 반감기는 화합물의 투여 횟수에 반비례한다. 시험관내에서 화합물의 반감기는 Kugnz 및 Gieschen[Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120-1127]에 의해 기재된 바와 같은 미소체(micorsomal) 반감기 분석으로부터 예측될 수 있다.
상기 기재된 바, 본 발명의 바람직한 아릴피리미딘은 시험관내 표준 CRF 수용체 결합 분석, 특히 하기의 실시에 96에서 구체화되는 분석에서 우수한 활성을 나타낸다. "시험관내 표준 CRF 수용체 결합 분석"에 대한 참조는 하기의 실시예 96에 기재된 프로토콜을 언급한다. 일반적으로 본 발명의 바람직한 화합물 바람직한 아릴피리미딘은 하기 실시예 96에서 예시되는 바와 같은 정의된 시험관내 표준 결합 분석에서 약 1 마이크로몰 미만의 IC50, 더욱 바람직하게는 약 100 나노몰 미만의 IC50, 더욱더 바람직하게는 약 10 나노몰 또는 1 나노몰 미만의 IC50을 갖는다.
아릴피리미딘의 제조
본 발명의 화합물은 유기 합성분야에서 기술자에게 잘 공지되어 있는 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 유기화학 합성 분야에서 공지되어 있는 합성법, 또는 본 분야에서 기술자에게 이해되는 그의 변형법과 함께, 하기 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 제한하는 것은 아니지만, 하기 기재되는 방법을 포함한다. 하기 인용되는 각 참고문헌이 본 명세서에서 참고문헌으로 인용된다. 본 발명의 화합물의 바람직한 제조 방법은 제한하는 것은 아니지만 도식 I 내지 도식 IV에 기재된 것을 포함한다. 본 분야의 기술자들은 본 발명에 포함되는 화합물을 제조하기 위하여 출발 물질을 변형시킬 수 있고 추가의 단계를 사용할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이하 인용되는 모든 참고문헌은 전체적으로 참고문헌으로 인용된다. 하기 약어를 이하 사용한다:
AcOH : 아세트산
DMF : N,N-디메틸포름아미드
Et2O : 디에틸 에테르
EtOAc : 아세테이트
EtOH : 에탄올
NaH : 수소화나트륨
NaHMDS : 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드
THF : 테트라하이드로푸란
EX# : 실시예 번호
도식 I(방법 A)
통상의 방법 A에 따라, R1및 R3는 일반식(I)에 정의된 바와 같고 Hal은 할로겐 원자, 적절하게는 클로라이드 또는 브로마이드를 나타낸다. 일반식(IV)의 화합물을 공지된 문헌(Ref : Journal of Organic Chemistry 1983, 48,1060)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. (IV)에 질소 그룹의 환원은 본 분야에서 공지된 방법, 수소 및 전이 금속 촉매를 사용한 수소화 또는 수용액중 소듐 하이드로설파이트의 사용을 포함하는, 본 분야에서 공지된 다양한 방법에 의하여 수행하여 (V)을 수득할 수 있다. 아미노 피리미딘(V)은 알데하이드 및 불활성 용매중 소듐 트라아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하는 환원적 아민화에 의해 (VI)로 전환될 수 있다. 할로피리미딘(VI)은 메탈로아릴 시약(Ar-[M])을 사용하는 전이 금속-촉매 연결 반응에 의해 아릴피리미딘 (II)으로 전환될 수 있다. 더욱 통상적으로 사용되는 시약/촉매 쌍은 아릴 붕소산/팔라듐(0)(슈쥬키 반응(Suzuki reaction; N.Nyyaura and A.Suzuki, Chemical Review 1996,95,2457), 아릴 트리아킬스탄난/팔라듐(0)(스틸레 반응; T.N.Mitchell, Synehesis 1992, 803), 아릴아연/팔라듐(0) 및 아릴 그리그나드(Grignard)/니켈(II)을 포함한다. 팔라듐(0)은 제한하는 것은 아니지만, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트/트리(o-톨릴)포스핀, 트리스(디벤질이덴아세톤)디팔라듐(0)/트리-tert-부틸포스핀 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스핀)페르로세네]팔라듐(0)를 포함하는 금속/리간드쌍의 다양한 조합으로 구성된 촉매계를 나타낸다. 니켈(II)은 [1,2-비스(디페닐포스시노)에탄]디클로로니켈(II) 및 [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]디크로로니켈(II)과 같은 니켈-함유 촉매를 나타낸다.
도식 II(방법 B)
방법 A에 기재된 동일한 방법을 사용하지만, 도식 I에서 일련의 이벤트를 변형하여 화학식(II)의 화합물을 도식 II에 약술된 바와 같이 제조할 수 있다.
도식 III(방법 C)
치환체 RA및 RB를 도입하는 다른 방법에 의해 화학식(II)의 화합물을 수득하는 방법이 도식(III)에 약술되고 본 분야에서 공지된 다양한 방법에 의해 수행될 수 있다. 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에 제한하는 것은 아니지만 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기 존재하에서 산 클로라이드 또는 무수물을 사용하는 아민 VIII의 반응을 포함한다. 이어서 N-H 그룹은 제한하는 것은 아니지만 THF, DMF, 또는 메틸 설폭사이드과 같은 불활성 용매중에 제한하는 것은 아니지만 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 아미드, 또는 알칼리 금속 알콕시드와 같은 강염기에 의해 탈수소화된다.
알킬화는 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 알킬 할라이드, 적절하게 브로마이드 또는 요오다이드를 사용하여 수행할 수 있다. 제한하는 것은 아니지만, THF, 에테르, 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 제한하는 것은 아니지만 리튬 알루미늄 할라이드, 보란 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 아미드 IX을 환원시켜 화학식(II)의 화합물들을 수득한다.
도식 IV(방법 D)
일반식(II)의 화합물을 제조하는 방법을 도식 IV에서 설명한다. 알칼리 금속 요오다이드를 가하거나 가하지 않고 제한하는 것은 아니지만 THF, DMF, 메틸 설폭사이드 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매중에 제한하는 것은 아니지만 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 아미드, 알칼리 금속 알콕시드 또는 알칼리 금속 카보네이트와 같은 염기로 아민 VIII을 처리한 후, 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 알킬 할라이드, 적절하게는 브로마이드 또는 요오다이드, 또는 설포네이트로 알킬화하여 일반식(II)의 화합물을 수득한다.
본 발명의 화합물의 제조는 하기 실시예의 의해 추가로 설명되고, 이것은 그들에 기재된 특정의 방법 및 화합물로 발명의 범위 또는 의미를 제한하고자 함은 아니다.
시판되는 시약은 추가로 정제하지 않고 사용한다. 실온 또는 주변온도는 20 내지 25℃를 언급한다. 진공내 농도는 회전식 증발기의 사용을 암시한다. TLC는 박층 크로마토그래피를 언급한다. 양성자 핵자기공명(proton nuclear magnetic resonance(1H NMR) 스펙트럼 데이타는 300 또는 400 MHz에서 수득된다. 질량 스펙트럼 데이타은 CI 또는 APCI 방법에 의해 수득된다.
실시예 1
[2-(2,4-디메톡시페닐)-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일]디프로필아민[화학식(I): Ar은 2,4-디메톡시페닐이고; R1은 OCH3이며; R2는 N(CH2CH2CH3)2이고; R3은 CH3이다]
A. THF(20㎖) 및 물(20㎖)중 2-클로로-4-메톡시-6-메틸-5-니트로피리미딘 (1.01g, 5.00mmol) 용액에 소듐 하이드로설파이트(8.6g, 50.0mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반하고, 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 추출물을 염수로 세척하고, 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고 농축시켜 2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-일아민(600mg)을 수득하였다:1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ2.38(s, 3H), 4.02(s, 3H).
B. 1,2-디클로로에탄(60㎖)중 2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-일아민(400mg, 2.3mmol) 용액에 프로피온알데하이드(700mg, 12mmol) 및 빙초산(660mg)를 가하였다. 10분 후 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(2.5g, 12mmol)을 일부(one portion)중에 가하였다. 3시간 후 휘발성 물질을 회전식 증발에 의해 제거하였다.잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하고, 층을 분리하고 수층을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기물을 물, 염수로 세척하고 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고 농축시켜 (2-클로로-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)디프로필아민(566mg)을 수득하였다:1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ0.85(t,6H), 1.3(m,4H), 2.4(s, 3H), 2.82(t, 4H), 4.0(s, 3H); MS(CI)258.
C. 에틸렌글리콜 디메틸 에테르(8㎖)중 (2-클로로-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)디프로필아민(380mg; 1.47mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0)(33mg; 2mol%)의 교반된 용액을 실온에서 15분동안 교반한 후, 2,4-디메톡시벤젠보론산(1.76mmol) 및 탄산나트륨 수용액(1.4M, 4㎖)을 연속하여 가하였다. 혼합물을 1.5시간동안 교반하면서 75℃로 가열한 후, 0.1N 수산화나트륨으로 희석하고 1:1 헥산-에틸 에테르로 2회 추출하였다. 결합된 추출물을 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카상에서 크로마토그래피(1:1 헥산-에틸 에테르)하여 본 화합물(0.50g)을 수득하였다:
표 I에서 실시예 번호2-6b는 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 7
[4-메톡시-2-(6-메톡시-2,4-디메틸페닐)-6-메틸피리미딘-5-일]디프로필아민
[화학식(I): Ar은 6-메톡시-2,4-디메톡시페닐이고; R1은 OCH3이며; R2는 N(CH2CH2CH3)2이고; R3은 CH3이다]
A. 에틸렌글리콜 디메틸 에테르(8㎖)중 2-클로로-4-메톡시-6-메틸-5-니트로피리미딘(305mg; 1.5mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0)(33mg; 2mol%)의 용액을 실온에서 15분동안 교반한 후, 2,4-디메킬-6-메톡시벤젠보론산 (1.76mmol) 및 탄산나트륨 수용액(1.0M, 4㎖)을 연속하여 가하였다. 혼합물을 1.5시간동안 교반하면서 75℃로 가열한 후, 0.1N 수산화나트륨으로 희석하고 1:1 헥산-에틸 에테르로 2회 추출하였다. 결합된 추출물을 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카상에서 크로마토그래피(4:1 헥산-에테르)하여 3-메톡시-2-(4-메톡시-6-메틸-5-니트로피리미딘-2-일)-1,5-디메틸벤젠(0.36g)을 수득하였다:
B. THF(20㎖) 및 물(20㎖)중 3-메톡시-2-(4-메톡시-6-메틸-5- 니트로피리미딘-2-일)-1,5-디메틸벤젠(1.51g, 5.00mmol) 용액에 소듐 하이드로설파이트(8.6g, 50.0mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간동안 교반하고, 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 추출물을 염수로 세척하고, 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고 농축시켜 4-메톡시-2-(6-메톡시-2,4-디메틸페닐)-6-메틸피리미딘-5-일아민(1.05g)을 수득하였다:
C. 1,2-디클로로에탄(5㎖)중 4-메톡시-2-(6-메톡시-2,4-디메틸페닐)-6-메틸피리미딘-5-일아민(50mg, 0.2mmol) 용액에 프로피온알데하이드(70mg, 1.2mmol) 및 빙초산(60mg)을 가하였다. 10분 후 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(250mg, 1.2mmol)을 일부에 가하였다. 3시간 후 휘발성 물질을 회전식 증발에 의해 제거하였다.잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하고, 층을 분리하고 수층을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기물을 물, 염수로 세척하고 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고 농축시키고 실리카상에서 크로마토그래피(4:1 헥산-에테르)하여 본 화합물(56mg)을 수득하였다:
표 II에서 실시예 번호8-20는 실시예 7에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 21
(사이클로프로필메틸)[4-메톡시-2-(6-메톡시-2,4-디메틸페닐)-6-메틸피리미딘-5-일]디프로필아민[화학식(I): Ar은 6-메톡시-2,4-디메틸페닐이고; R1은 OCH3이며; R2는 N(CH2CH2CH3)이고; R3은 CH3이다].
A. 에틸 아세테이트(15㎖)중 4-메톡시-2-(6-메톡시-2,4-디메틸페닐)-6-메틸피리미딘-5-일아민(900mg, 3.3mmol) 용액에 트리에틸아민(430mg, 4.25mmol)을 가한 후 사이클로프로판카보닐 클로라이드(416mg, 4.0mg)룰 가하였다. 용액을 실온에서 1시간동안 교반하고, 중탄산나트륨 수용액을 가하였다. 층을 분리한 후 수층을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고 농축시켜 사이클로프로필-N-[4-메톡시-2-(6-메톡시-2,4-디메틸페닐)-6-메틸피리미딘-5-일]카복스아미드(1.02g)를 수득하였다:
B. DMF(2㎖)중 사이클로프로필-N-[4-메톡시-2-(6-메톡시-2,4-디메틸페닐)-6-메틸피리미딘-5-일]카복스아미드(115mg, 0.33mmol) 및 1-요오도프로판(85mg, 0.5mmol)의 교반된 용액에 60% 수소화나트륨(40mg, 1.0mmol)을 가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하면서 55℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 중탄산나트륨사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수층을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하고 결합된 유기물을 물, 염수로 세척하고 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고 농축시켜고 사이클로프로필-N-[4-메톡시-2-(6-메톡시-2,4-디메틸페닐)-6-메틸피리미딘-5-일]-N-프로필카복스아미드를 수득하였다. 분취용 TCL에 의해 분석적으로 순수한 샘플을 제조하였다:
C. 실온에서 톨루엔중 사이클로프로필-N-[4-메톡시-2-(6-메톡시-2,4-디메틸페닐)-6-메틸피리미딘-5-일]-N-프로필카복스아미드(90mg, 0.2mmol의 교반된 용액에 헥산(0.6㎖, 0.6mmol)중 1M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액을 가하였다. 1시간 후 용액을 1M 염산으로 산성화하고, 2M 수산화나트륨 용액으로 중성화하고 에틸 아세테이트 추출하였다. 결합된 추출물을 물, 염수로 세척하고 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고 농축시키고 실리카상에서 크로마토그래피(4:1 헥산-에테르)하여 2-{5-[사이클로프로필메틸)프로필아민]-4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일}-3,5-디메틸페놀(61mg)을 수득하였다:
D. DMF(1㎖)중 2-{5-[사이클로프로필메틸-프로필아민]-4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일}-3,5-디메틸페놀(35mg, 0.1mmol)에 탄산세슘(163mg, 0.5mmol) 및 메틸 요오드(0.1mmol)을 가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하면서 55℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 중탄산나트륨사이에 분배하였다.층을 분리하고 수층을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하고 결합된 유기물을 물, 염수로 세척하고 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하여 화합물(22mg)을 수득하였다: MS(CI) 370.
표 III에서 실시예 번호22-25는 실시예 21에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 26
[2-(디메틸아미노)에틸](사이클로프로필메틸)[6-메톡시-2-(6-메톡시-2,4-디메틸페닐)-4-메틸피리미딘-5-일]아민
[화학식(I): Ar은 6-메톡시-2,4-디메틸페닐이고; R1은 CH3이며; R2는 N(CH2CH2(CH3)이고; R3은 OCH3이다].
A. DMF(2㎖)중 사이클로프로필-N-[4-메콕시-2-(6-메톡시-2,4-디메틸페닐)-6-메틸피리미딘-5-일]카복스아미드(115mg, 0.33mmol) 및 2-(디메틸아미노)에틸 클로라이드 하이드로클로라이드(72mg, 0.5mmol)의 교반된 용액에 60% 수소화나트륨(40mg, 1.0mmol)을 가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하면서 55℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 중탄산나트륨사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수층을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하고 결합된 유기물을 물, 염수로 세척하고 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고 농축시켜 N-[2-디메틸아미노)에틸]사이클로프로필-N-[6-메톡시-2-(6-메톡시-2,4-디메틸페닐)-4-메틸피리미딘-5-일]카복스아미드(121mg)를 수득하였다: MS(CI) 413
B. 실온에서 톨루엔중 N-[2-디메틸아미노)에틸]사이클로프로필-N-[6-메톡시-2-(6-메톡시-2,4-디메틸페닐)-4-메틸피리미딘-5-일]카복스아미드(82mg, 0.2mmol)의 교반된 용액에 헥산(0.4㎖, 0.4mmol)중 1M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액을 가하였다. 1시간 후 용액을 1M 염산으로 산성화하고, 2M 수산화나트륨 용액으로 중성화하고 에틸 아세테이트 추출하였다. 결합된 추출물을 물, 염수로 세척하고 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고 농축시키고 분취용 TLC에 의해 정제하여 화합물(61mg)을 수득하였다:MS(CI)399
표 IV에서 실시예 번호27-30은 실시예 26에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 31
(에틸프로필)[6-메톡시-2-(6-메톡시-2,4-디메틸페닐)-4-메틸피리미딘-5-일]아민[화학식(I): Ar은 6-메톡시-2,4-디메틸페닐이고; R1은 CH3이며; R2는 N(CH2CH3)(CH2CH2CH3)이고; R3은 OCH3이다]
실린더(pressure tube)내 무수 아세토니트릴(5㎖)중 4-메톡시-2-(6-메톡시-2,4-디메틸페닐)-6-메틸피리미딘-5-일아민(100mg, 0.37mmol),KI(166mg, 1.0mmol), K2CO3(138mg, 1.0mmol) 및 2-브로모펜탄(151mg, 1.0mmol)의 현탁액을 48시간동안 100℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 에테르(50㎖) 및 염수(30㎖)사이에 분배하였다. 유기상을 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에서 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography)(헥산중 25% 에틸 아세테이트)로 6.9mg의 (에틸프로필)[6-메톡시-2-(6-메톡시-2,4-디메틸페닐)-4-메틸피리미딘-5-일]아민을 수득하였다:
표 V에서 실시예 번호32-34는 실시예 31에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 35
[2-(2-{5-[(사이클로프로필메틸)프로필아미노]-4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일}-3,5-디메틸페녹시)에틸]디메틸아민[화학식(I): Ar은 2-(2-디메틸아민에톡시) -3,5-디메틸페닐이고; R1은 OCH3이며; R2는 N(CH2CH2(CH3)이고; R3은 CH3이다]
A. DMF(50㎖)중 2-{5-[사이클로프로필메틸)프로필아미노]-4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일}-3,5-디메틸페놀(1.0g, 2.8mmol)의 교반된 용액에 탄산세슘(3.26g, 10.0mmol) 및 2-요오도-1-(1,1,2,2-테트라메틸-1-시라프로폭시)에탄(1.43g, 5.0mmol)을 가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하면서 80℃로 가열하고 메탄올(40㎖) 및 2M 염산(60㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하고, 4M 수산화나트륨으로 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출하고 물, 염수로 세척하고 건조시키고(황산나트륨), 여과하고 농축시켜 조 2-(2-{5-[(사이클로프로필메틸)프로필아미노]-4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일}-3,5-디메틸페녹시)에탄-1-올(910mg)을 수득하였다.
B. 디클로로메탄(1㎖)중 조 2-(2-{5-[(사이클로프로필메틸)프로필아미노]-4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일}-3,5-디메틸페녹시)에탄-1-올(40mg, 0.1mmol)에 트리에틸아민(22mg, 0.2mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(22mg, 0.4mmol)을 가하였다. 1시간 후, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 잔류물을 아세토니트릴(1㎖)에 용해시키고 탄산칼륨(27mg, 0.2mmol)을 가하고 이어서 THF(0.2㎖, 0.2mmol)중 1M 디메틸아민을 가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하면서 60℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 중탄산나트륨사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수층을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하고 결합된 유기물을 물, 염수로 세척하고 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC에 의해 정제하여 화합물(36mg)을 수득하였다: MS(CI)427.
표 VI에서 실시예 번호36-52은 실시예 35에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 53
tert-부틸-N-[4-메톡시-2-(2,6-디메톡시페닐)-6-메틸피리미딘-5-일]카복스아미드는 실시예 21의 단계 A에 기재된 방법에 따라 4-메톡시-2-(2,6-디메톡시페닐)-6-메틸피리미딘-5-일아민으로부터 출발하여 제조될 수 있다.
실시예 54
tert-부틸-N-[n-프로필]-N-[4-메톡시-2-(2,6-디메톡시페닐)-6-메틸피리미딘-5-일]카복스아미드는 실시예 21의 단계 B에 기재된 방법에 따라 tert-부틸-N-[4-메톡시-2-(2,6-디메톡시페닐)-6-메틸피리미딘-5-일]카복스아미드로부터 출발하여 제조될 수 있다.
추가 실시예
하기 화합물은 반응 도식 I-IV에 주어진 방법을 사용하여 제조될 수 있고 추가로 선행의 실시예에서 추가로 설명될 수 있다.
실시예 96
CRF 수용체 결합 활성 분석
상기 기재된 바와 같이, 하기 분석은 시험관내 표준 CRF 수용체 결합 분석으로 정의된다.
본 발명의 화합물의 약제학적 유용성을 하기의 CRF 수용체 결합 활성에 대한 분석에 의해 나타낸다. Grigoriadis 및 De Souza(Methods in Neurosciences, Vol. 5, 1991)에 의해 기술된 분석의 변형된 버전을 사용하여 CRF 수용체 결합을 수행하였다. CRF1 수용체를 자연적으로 발현하는 세포주인 IMR-32 인간 신경모세포종 세포를 FBS를 함유하는 DMEM중에서 융합점(confluency)까지 배양하였다.
막을 포함하는 수용체를 제조하기 위해 세척 완충액(wash buffer)(50mM 트리스 HCl, 10mM MgCl2, 2mM EGTA, pH 7.4)중에 세포를 균질화시키고 4℃에서 10분동안 48,000 x g에서 원심분리하였다. 펠릿(pellet)을 세척 완충액중에서 재현탁시키고 균질화 및 원심분리 단계를 추가로 2회 수행하였다.
CRF 수용체를 포함하는 막 펠릿을 10mM MgCl2, 2mM EGTA를 포함하는 50mM 트리스 완충액 pH 7.7중에 재현탁시키고 10분동안 48,000g에서 원심분리하였다. 막을 재세척하고 결합 완충액(0.1% BSA, 15mM 바시트라신 및 0.01mg/㎖ 아프로티닌을 포함하는 상기의 트리스 완충액)중 최종 농도 1500mg/㎖로 하였다. 결합 분석을 위해, 100㎖의 막 표본(preparation)을 100㎖의 125I-CRF(SA 2200Ci/mmol, 최종 농도 100pM) 및 50㎖의 시험 화합물을 포함하는 96개의 웰 마이크로 튜브 플레이트에 가하였다. 2시간동안 실온에서 결합을 수행시켰다. 이어서 플레이트를 브랜델(Brandel) 96 웰 세포 회수기로 회수하고 여과물을 Wallac 1205 Betaplate 액체 섬광 계수기상에서 감마 방출에 대하여 계수하였다. 비특이 결합은 1mM 콜드(cold) CRF로 정의된다. IC50값을 비-선형 곡선 장치 프로그램 RS/1(BBN Software Products Corp., Cambridgem, MA)으로 계산하였다. IC50값으로 나타내는 화학식(I)의 화합물의 결합능은 일반적으로 약 0.5 나노몰 내지 약 10 마이크로몰 범위이다. 화학식(I)의 바람직한 화합물은 1.5 마이크로몰 이하의 IC50값, 화학식(I)의 더욱 바람직한 화합물은 500 나노몰 미만의 IC50값, 화학식(I)의 더욱더 바람직한 화합물은 100 나노몰 미만의 IC50값, 화학식(I)의 가장 바람직한 화합물은 10 나노몰 미만의 IC50값을 나타내었다. 실시예 1-54에 화합물을 이 분석에 시험하였고 4 마이크로폴라 이하의 IC50값을 나타낸다는 것을 발견하였다.
실시예 97
본 발명의 방사성 동위원소로 표지된 프로브 화합물의 제조
본 발명의 화합물을 방사성 동위원소인 적어도 하나의 원자를 포함하는 전구체를 사용하는 합성을 수행하여 방사성 동위원소로 표지된 프로브로서 제조하였다. 방사성 동위원소는 탄소(바람직하게14C), 수소(바람직하게3H), 황(바람직하게35S), 또는 요오드(바람직하게125I)로부터 적어도 하나 선택되는 것이 바람직하다. 그러한 방사성 동위원소로 표지된 프로브는 방사성 동위원소로 표지된 프로브 화합물의 통상적인 합성을 전문적으로 취급하는 방사성 동위원소 제조업체에 의해 통상적으로 합성된다. 그러한 제조업체는 아메르샴 코포레이션(Arlington Heights, IL 소재); 캠브리지 이소토프 래보라토리즈 인코포레이션(Andover, MA 소재); SRI 인터내셔날(Menlo Park, CA 소재); 위자드 래보라토리즈(West Sacramento, CA 소재); 켐신 래보라토리즈(Lexena, KS 소재); 아메리칸 라디오라벨드 케미칼즈, 인코포레이션(St. Louis, MO 소재); 및 모라베트 바이오케이칼즈 인코포레이션(Brea, CA 소재)을 포함한다.
트리튬으로 표지화된 프로브 화합물은 또한 삼중 아세트산중 백금-촉매된 교환, 삼중 트리플루오로아세트산중 산-촉매된 교환, 또는 트리튬 가스와의 이종-촉매된 교환(heterogeous-catalyzed exchange)에 의해 촉매적으로 통상 제조된다. 그러한 제조는 기질로서 본 발명의 화합물을 사용하여 앞의 문단에 나열된 어느 제조업체에 의해서 통상의 방사성 동위원소 표지화로서 또한 통상적으로 수행된다. 또한, 특정 전구체를 적절하게 트리늄 가스와의 트리튬-할로겐 교환, 불포화 결합의 트리튬 가스 환원, 또는 소듐 보로트리티드를 사용하는 환원시킬 수 있다.
실시예 98
수용체 오토라디오그래피 (autoradiography)
[Kuhar in sections 8.1.1 to 8.1.9 of Current Protocols in Pharmacology(1998)[ John Wiley & Sons, New York]에 기재된 바와 같이 선행 실시예에 기재된 바와 같이 제조된 본 발명의 방사성 동위원소 표지된 화합물을 사용하여 수용체 오토라디오그래피(수용체 지도화(mapping))를 시험관내에서 수행하였다.
실시예 99
본 발명의 바람직한 화합물의 추가적 일면
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 인간 환자의 치료에서 약제 용도로서 적절하다. 따라서, 그러한 바람직한 화합물은 비독성이다. 1회 또는 다회 급성 또는 장기간의 독성, 돌연변이유발성(예: 아메스 시험과 같은 박테리아 역돌연변이 분석에서 측정), 최기형성(teratogenicity), 종양유발성(tumorogenicity) 등을 나타낸지 않고, 치료학적 유효량으로 투여된 경우 역효과(부작용)를 유발하지 않는다.
바람직하게, 본 발명의 그러한 바람직한 화합물을 특정 투여량(예: 생체내에서 치료학적으로 유효한 투여량 또는 비경구 또는 바람직하게 경구적으로 투여되는바람직하게 10, 50, 100, 150, 또는 200mg/kg--바람직하게 150mg/kg--의 투여량)으로 투여하는 경우 심장 QT 간격 연장(즉, 예를 들면, 구니아 피그, 미니피그 또는 도그에서 심전도기록법에 의해 측정)을 초래하지 않는다. 5 또는 바람직하게 10일동안 매일 투여된 경우, 그러한 투여량의 바람직한 화합물은 간이 체중에 대하여 100% 이상의 비로 증가하는 간팽대(liver enlargement)를 유발시키지 않았고, 실험 설치류(예: 마우스 또는 랫트)에서 한쌍의 대조군에 비하여 바람직하게는 75% 미만 및 더욱 바람직하게는 50% 미만의 있었다. 또다른 일면에서, 그러한 투여량의 바람직한 화합물은 또한 간이 체중에 대하여 50% 이상의 비로 증가하는 간팽대를 유발시키지 않았고, 도그 또는 다른 비-설치류 동물에서 비처리된 대조군에 비하여 바람직하게는 25% 미만 및 더욱 바람직하게는 10% 미만이었다.
그러한 또다른 일면에서, 그러한 투여량의 바람직한 화합물은 바람직하게 생체내에서 간세포로부터 간효소(예: ALT, LDH, 또는 AST)의 방출을 촉진시키지 않았다. 바람직하게 그러한 투여는 100% 이상으로 그러한 효소를 촉진하지 않고, 실험 설치류에서 한쌍의 비처리된 대조군에 비하여 바람직하게는 75% 미만 및 더욱 바람직하게는 50% 미만이었다. 유사하게, 생체내 치료학적 최소 농도의 2배, 바람직하게 5배, 및 가장 바람직하게 10배와 동일한 농도(배양 배지 또는 시험관내에서 세포와 접촉하고 인큐베이션되는 다른 용액중)는 시험관내에서 간세포로부터 그러한 간 효소중 어느 것도 방출하지 않았다.
바람직하지 않는 수용체 활성 또는 길항작용에 의한 부작용 때문에, 본 발명의 바람직한 화합물이 높은 특이성으로 수용체-조절 작용에 영향을 준다. 높은 특이성으로 특정의 다른 수용체(즉, CRF 수용체 이외의 것)에 결합하지 않고, 100 나노몰 초과, 바람직하게 1 마이크로몰 초과, 더욱 바람직하게 10 마이크로몰 초과 및 가장 바람직하게 100 마이크로몰 초과의 일정한 결합능으로 다른 수용체의 활성을 활성, 또는 억제시키기 위해 결합한다는 것을 의미한다. 그러한 수용체는 바람직하게 나트륨 이온 채널 수용체를 포함하는 이온 채널 수용체, 알파- 및 베타-아드레날린성 수용체를 포함하는 신경전달물질 수용체, 무스카린성 수용체(특히, m1, m2, m3 수용체), 도파민 수용체, 및 메타보트로픽(metabotropic) 글루타메이트 수용체를 포함하는 그룹으로부터 선택되고; 또한 히스타민 수용체 및 사이토카인 수용체, 예를 들면, 인터루킨 수용체, 특히, IL-8 수용체를 포함한다. 높은 결합능으로 바람직한 화합물에 결합하지 않는 다른 수용체 그룹은 또한 GABAA수용체, 생활성 펩티드 수용체(NPY 및 VIP 수용체 포함), 뉴로키닌 수용체, 브라디키닌 (bradykinin) 수용체(예: BK1 수용체 및 BK2 수용체), 및 호르몬 수용체(티로프로핀 방출 호르몬 수용체 및 멜라노사이트-농축 호르몬 수용체)를 포함한다.
실시예 99a
나트륨 이온 채널 활성의 부재
본 발명의 바람직한 화합물은 나트륨 이온 채널 차단제로서의 활성을 나타내지 않는다. 나트륨 채널 활성은 브라운 등[J. Neurosci. (1986) 265:17995-18004}에 의해 주어진 분석과 같은 시험관내 표준 나트륨 채널 결합 분석에 의해 측정될 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 4μM의 농도로 존재하는 경우, 나트륨 채널특이 리간드 결합의 15% 미만의 억제율, 및 더욱 바람직하게 10% 미만의 억제율을 나타낸다. 사용되는 나트륨 채널 특이 리간드는 바트라코톡시닌(batrachotoxinin), 테트로도톡신(tetrodotoxin), 또는 삭시톡신(saxitoxin)으로 표지될 수 있다. 상기 언급된 브라운 분석을 포함하는 분석을 CEREP, INC.(Redmond. WA)에 의한 시판용으로 수행한다.
또한, 나트륨 이온 채널 활성을 생체내에서 항-간질 활성 분석으로 측정할 수 있다. 화합물의 항-간질 활성을 최상 전기 쇼크 모델에서 후지 신전(hind lime extension)을 억제시키는 화합물의 능력에 의해 측정할 수 있다. 시험에 앞서 2시간전에 수컷의 한 위스사 랫트(Han Wistar rat)(150-200mg)에 0.25% 메틸셀룰로오스중 1 내지 20mg의 시험 화합물 현탁액을 투여하였다. 운동실조(ataxia) 존재에 대한 실험에 앞서 육안으로 관찰하였다. 이개 전극(auricular electrode)을 사용하여, 200mA 전류, 지속 시간 200 밀리초를 적용시키고 후지 신전의 유무를 기록하였다. 본 발명의 바람직한 화합물은 학생의 T 시험과 같은 통계학적 유의수준의 표준 변수 분석을 사용하여 측정된 바와 같은 p<0.1 유의 수준 또는 더욱 바람직하게 p<0.05 유의 수준으로 유효한 항-간질 활성을 나타내지 않았다.
실시예 99b
최적의 시험관내 반감기
하기의 표준 간 미소체 반감기 분석에 따라 화합물 반감기값(t1/2값)을 측정하였다. 혼주(pooled) 간 샘플로부터 간 미소체를 수득하고 P-450 효소 함량이 약0.5nmol/mg 단백질이 되도록 제조하였다. 반응을 5㎖ 웰 딥-웰 플레이트에서 하기와 같이 수행하였다:
인산 완충액:19㎖ 0.1M NaH2PO4, 81㎖ 0.1 Na2HPO4, H3PO4,pH 7.4
공인자 혼합물: 16.2mg NADP, 4㎖ 100mM MgCl2중 45.4mg 글루코오스-6-포스페이트.글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소: 214.3㎕ 글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소, 1285.7 ㎕ 증류수.
출발 반응 혼합물: 3㎖ 공인자 혼합물, 1.2㎖ 글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소, 25㎕ 미소체, 5㎕ 시험 화합물(100uM 저장액으로부터), 및 399㎕ 0.1M 완충액 pH 7.4를 포함하는 6개의 동일한 샘플 웰을 제조하였다. 25㎕ 미소체, 399㎕ 0.1M 포스페이트 완충액, pH 7.4 및 공지된 대사 특성을 갖는 5㎕(100uM 저장액으로부터)의 화합물, 예를 들면, DIAZEPAM, CLOZEPINE을 포함하는 7번째 웰을 양성 대조군으로서 사용하였다. 반응물을 10분동안 39℃에서 미리 인큐베이션하였다. 71㎕ 출발 반응 혼합물을 6개의 반응 웰중 5개 및 양성 대조군 웰에 가하고,71㎕ 100mM MgCl2를 6번째 웰에 가하고 음성 대조군으로 사용하였다. 각 시점에(0,1,3,5, 및 10분) 75㎕ 반응물을 75㎕ 얼음-냉각 아세토니트릴을 포함하는 96-웰 딥-웰 플레이트 반응 웰에 피펫팅하였다. 샘플을 와동(vortex)시키고 6000rpm에서 10분동안 원심분리하였다(Sorval T 6000D 로터). 각 반응 웰로부터 75㎕의 상층액을 각 웰당 150㎕의 내부 규격을 포함하는 96-웰 플레이트에 이동시켰다. 남은 시험 화합물을 LCMS에 의해 측량하고 및 화합물 농도 대 시간을 플로팅하고 상업적으로 이용가능한 통계용 소프트웨어를 사용하여 시험 화합물의 t1/2값을 추정하였다.
본 발명의 바람직한 화합물은 시험관내에서 10분 초과 4시간 미만의 t1/2값을 나타내었다. 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 인간의 간 미소체에서 30분 내지 1시간의 t1/2값을 나타내었다.
실시예 99c
MDCK 독성
화합물의 MDCK 세포에 의한 ATP 생산에 미치는 효과를 측정하여 시험 화합물의 독성을 평가할 수 있다.
상품 번호 CCL-34인 MDCK 세포를 ATCC(Manassas, VA 소재)로부터 구입하고 제조업체의 상품 정보 쉬트에 기재된 방법에 의해 멸균 조건에서 유지시켰다. 상품 번호 6019641의 ATP-LITE-M 루미네슨트 ATP 검출 키트인 PACKARD BIOSCIENCE (Groningen, Netherlands 소재)를 사용하여 MDCK 세포에서 ATP 생성을 조사할 수 있다.
분석에 앞서 1㎕의 시험 화합물 또는 대조군 샘플을 PACKARD(Meriden,CT) 깨끗한 바닥 96-웰 플레이트에 피펫팅하였다. 시험 화합물 및 대조군 샘플을 분석에서 DMSO중에 희석시켜 10 마이크로몰, 100 마이크로몰, 또는 200마이크로몰의 최종 농도를 수득하였다. 대조군 샘플은 공지된 독성을 갖는 약제 화합물이다.
융합된 MDCK 세포를 트립신화하고, 회수하고 따뜻한(warm) ATCC 이글스 최소 필수 배지(Minimum Essential Medium)(카달로그 #30-2003)을 사용하여 농도 0.1x106세포/㎖로 희석하였다. 무세포의 따뜻한 이글스 MEM을 96-웰의 플레이트 5개의 웰에 피펫팅하였다. 이들 웰을 사용하여 표준 곡선을 결정하였다. 이글스 MEM(100㎕ 또는 10,000 세포)중 세포를 96-웰의 나머지 웰에 피펫팅하였다. 모든 샘플을 일정하게 진탕시키면서 2시간동안 카보젠(carbogen)(95% C2, 5% CO2)하에서 37℃에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 50㎕ 포유류 세포 용균 용액을 96-웰 플레이트에 가하고, 웰을 Packard 탑실 스티커로 커버링하고, 플레이트를 2분동안 마이크로틸터 진탕기상에서 약 700rpm에서 진탕시켰다.
인큐베이션동안, Packard ATP Lite-M 시약으로 실온으로 평형화시켰다. 평형화된 후 동결된 기질 용액을 5.5㎖의 기질 완충액(키트로부터)중에 재구성하였다. 동결된 ATP 표준 용액을 탈이온수중에 재구성시켜 10mM 저장액을 수득하였다. 10㎕의 분취량으로 최종 농도 200nM, 100nM, 50nM, 25nM, 또는 12.5nM을 수득하기 위해 희석시키고 세포를 포함하지 않는 5개의 각 표준 곡선 웰에 가하였다.
기질 용액(50㎕)을 모든 웰에 가하였다. 웰을 Packard 탑실 스티커로 커버링하고, 플레이트를 2분동안 마이크로틸터 진탕기상에서 약 700rpm에서 진탕시켰다. 백색의 Packard 탑실 스티커를 각 플레이트의 바닥에 부착시키고 호일로 플레이트를 싸고 10분동안 암실에 방치하여 어둠에 적응시켰다. 이어서 섬광 계측기, 예를 들면, 팩카드 탑카운트 마이크로플레이트 실틸레이션 및 루미네슨스 카운터(Packard TopCount Microplate Scintilation and Luminescense Counter) 또는 테칸 스펙트라플루오로 플러스(Tecan Spectrafluor plus)를 사용하여 22℃에서섬광을 측량하였다.
각 농도에서 섬광 값을 상기 농도에 대한 표준 곡선으로부터 컴퓨터화된 값과 비교하였다. 10 마이크로몰 농도의 시험 화합물을 사용하였을 때, 바람직한 시험 화합물은 표준의 80% 이상의 섬광값, 바람직하게는 표준의 90% 이상의 섬광값을 나타내었다. 100 마이크로몰 농도의 시험 화합물을 사용하였을 때, 바람직한 시험 화합물은 표준의 50% 이상의 섬광값, 바람직하게는 표준의 80% 이상의 섬광값을 나타내었다.
발명을 포함하는 본 명세서에서 언급된 모든 논문 및 문헌이 참조문헌으로서 이하 인용된다.
본 분야의 기술자가 동일물을 제조하고 사용할 수 있도록 하기 위하여 본 발명 및 제조 및 사용법 및 공정을 전체적으로 명확하고 명료하며 정확하게 기재한ㄷ다. 상기에 본 발명의 바람직한 예시를 기재하고 청구범위에 설명된 바와 같은 본 발명의 범위로부터 출발하지 않고 변형될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 발명과 관련된 문제를 특별히 지적하고 청구하기 위하여 하기 청구범위로 본 명세서를 결론짓는다.

Claims (68)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기식에서,
    Ar은 각각 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐, 1- 또는 2-나프틸 또는 환(ring)에서 약 5 내지 약 7개의 환원 및 1 내지 약 4개의, N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 갖는 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 헤테로아릴이고;
    R1및 R3는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 임의로 치환된 알킬티오, 임의로 치환된 알킬설피닐, 임의로 치환된 알킬설포닐, 또는 임의로 치환된 모노- 또는 디알킬카복스아미드로부터 독립적으로 선택되며(단, R1및 R3둘 다 수소는 아니다);
    R2는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아미노알킬, 임의로 치환된 모노 또는 디알킬아미노, 임의로 치환된 알킬티오, 임의로 치환된 알킬설피닐, 임의로 치환된 알킬설포닐, 임의로 치환된 모노 또는 디알킬카복스아미드, 1 내지 3개의 환을 갖고, 각 환에서 3 내지 8개의 환원을 가지며 1 내지 약 3개의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 카보사이클릭 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
  2. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기식에서,
    Ar은 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐이고;
    R1및 R3는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 임의로 치환된 알킬티오, 임의로 치환된 알킬설피닐, 임의로 치환된 알킬설포닐, 또는 임의로 치환된 모노- 또는 디알킬카복스아미드로부터 독립적으로 선택되며(단, R1및 R3둘 다 수소는 아니다);
    R2는 각각 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된알콕시, 임의로 치환된 아미노알킬, 임의로 치환된 모노 또는 디알킬아미노, 임의로 치환된 알킬티오, 임의로 치환된 알킬설피닐, 임의로 치환된 알킬설포닐, 임의로 치환된 모노 또는 디알킬카복스아미드이거나;
    R2는 임의로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 티오페닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
  3. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기식에서,
    R1및 R3는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬1, (C3-7사이클로알킬1)C1-4알킬1, -O(C3-7사이클로알킬1)C1-4알킬1, 할로(C1-6)알킬1, -O(할로(C1-6)알킬1), -O(C1-6알킬1), 및 S(O)n(C1-6알킬1)으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기에서, 각 알킬1은 독립적으로 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭이며, 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함할 수 있고, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, C1-4알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며,
    각 C3-7사이클로알킬1은 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, C1-4알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며(단, R1및 R3둘 다 수소는 아니다);
    R2는 -XRA및 Y로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    Ar은 Rc로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 티오페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    RA및 RB는 동일하거나 상이할 수 있고, 각 경우에 수소 및 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭 알킬 그룹이 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함할 수 있고, 각각 1 내지 8개의 탄소 원자가 추가로 옥소, 하이드록시, 할로겐, 시아노 아미노, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -NHC(=O)(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)C(=O)(C1-6알킬), -NHS(O)n(C1-6알킬), -S(O)n(C1-6알킬), -S(O)nNH(C1-6알킬), -S(O)nN(C1-6알킬)(C1-6알킬), 및 Z로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체(들)로 치환될 수 있는, 1 내지 8개의 탄소 원자로 구성된 직쇄, 분지쇄, 또는 (사이클로알킬)알킬 그룹을 포함하는 사이클릭 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    Rc는 각 경우에 할로겐, 시아노, 할로(C1-6)알킬), 할로(C1-6)알콕시, 하이드록시, 아미노, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C1-6알킬, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C2-6알케닐, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C2-6알키닐, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C3-7사이클로알킬, 0 내지 2개의 RD로 치환된 (C3-7사이클로알킬)C1-4알킬, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C1-6알콕시, 0 내지 2개의 RD로 치환된 -NH(C1-6알킬), 각 C1-6알킬이 독립적으로 0 내지 2개의 RD로 치환된 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -XRA및 Y로부터 독립적으로 선택되며;
    RD는 각 경우에 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -S(O)n(알킬), 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, CO(C1-4알킬), CONH(C1-4알킬), CON(C1-4알킬)(C1-4알킬), -XRA, 및 Y로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 각 경우에 -CH2-, -CHRB-, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(O)n, -NH-, -NRB-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRB-, -S(O)nNH-, -S(O)nNRB-, -OC(=S)S-, -NHC(=O)-, -NRBC(=O)-, -NHS(O)n-, -OSiHn(C1-4알킬2-n-, 및 -NRBS(O)n-로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    Y 및 Z는 각 경우에 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), 및 -S(O)n(알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는, 포화, 불포화, 또는 방향족의, 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 또는 질소인 결합부를 갖는,N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 포함하고;
    n은 각 경우에 0,1 및 2로부터 독립적으로 선택된다.
  4. 제 1항에 있어서, Ar은 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐이고;
    R2는 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아미노알킬, 및 임의로 치환된 모노 또는 디알킬아미노인 화합물.
  5. 제 3항에 있어서, Ar은 Rc로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐인 화합물.
  6. 제 3항에 있어서, Ar은 Rc로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐이고;
    R1및 R3는 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하이드록시, 아미노, 시아노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 치환된 C1-3알킬, C1-3알콕시, (C3-7사이클로알킬)C1-3알킬, (C3-7사이클로알킬)C1-3알콕시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  7. 제 3항에 있어서, Ar은 RC로 치환된 모노-, 디, 또는 트리-치환된 페닐이고; RA및 RB는 동일하거나 상이할 수 있고, 각 경우에, 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 가질 수 있는, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  8. 제 3항에 있어서, Ar은 RC로 치환된 모노-, 디, 또는 트리-치환된 페닐이고; RA및 RB는 동일하거나 상이할 수 있고, 각 경우에, 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 가질 수 있는, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R1및 R3는 할로겐, 및 각각 비치환되거나 하이드록시, 아미노, 시아노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 치환된 C1-3알킬, C1-3알콕시, (C3-7사이클로알킬)C1-3알킬, (C3-7사이클로알킬)C1-3알콕시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  9. 하기 식(A)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식(A)
    상기 식에서,
    Rx및 RY는 동일하거나 상이하고
    a) 수소,
    b) -(C=O)알킬A(여기에서, 알킬A는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다),
    c) 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 임의로 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함하며, 각각 알킬 그룹은
    i) 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), 및 -NH(C1-4알킬)(C1-4알킬), 및
    ii) 할로겐, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), 및 -S(O)n(알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 포화, 불포화, 또는 방향족의 3- 내지 7-원 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹(여기에서 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 또는 질소인 결합부를 갖는, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 포함한다)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체(들)로 추가로 치환될 수 있는, 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클로알킬(알킬)그룹을 포함하는 사이클릭 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1및 R3는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬1, (C3-7사이클로알킬1)C1-4알킬1, -O(C3-7사이클로알킬1)C1-4알킬1, 할로(C1-6)알킬1, -O(할로(C1-6)알킬1), -O(C1-6알킬1),및 S(O)n(C1-6알킬1)로부터 독립적으로 선택되고
    여기에서, 각각의 알킬1은 독립적으로 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭이며, 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함할 수 있고, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, C1-4알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환되며,
    C3-7사이클로알킬1은 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, C1-4알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환되며(단, R1및 R3둘 다 수소는 아니다);
    Ar은 각각 RC로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 및 티오페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    RA및 RB는 동일하거나 상이할 수 있고, 각 경우에 수소 및 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함할 수 있고, 각각 추가로 옥소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -NHC(=O)(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)C(=O)(C1-6알킬), -NHS(O)n(C1-6알킬), -S(O)n(C1-6알킬), -S(O)nNH(C1-6알킬), -S(O)nN(C1-6알킬)(C1-6알킬), 및 Z로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체(들)로 치환될 수 있는 1 내지 8개의 탄소 원자로 구성된 직쇄, 분지쇄, 또는 (사이클로알킬)알킬 그룹을 포함하는 사이클릭 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    Rc는 각 경우에 할로겐, 시아노, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 하이드록시, 아미노, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C1-6알킬, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C2-6알케닐, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C2-6알키닐, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C3-7사이클로알킬, 0 내지 2개의 RD로 치환된 (C3-7사이클로알킬)C1-4알킬, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C1-6알콕시, 0 내지 2개의 RD로 치환된 -NH(C1-6알킬),
    각각 C1-6알킬이 독립적으로 0 내지 2개의 RD로 치환된 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -XRA및 Y로부터 독립적으로 선택되며(단, 화학식(A)에 나타낸 피리미딘환에 대한 Ar의 결합부위에 대하여 적어도 하나의 오르토 또는 파라 위치가 치환된다);
    RD는 각 경우에 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -S(O)n(알킬), 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, CO(C1-4알킬), CONH(C1-4알킬), CON(C1-4알킬)(C1-4알킬), -XRA, 및 Y로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 각 경우에 -CH2-, -CHRB-, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(O)n, -NH-, -NRB-, -C(=O)NH-, -C(=O)NRB-, -S(O)nNH-, -S(O)nNRB-, -OC(=S)S-, -NHC(=O)-, -NRBC(=O)-, -NHS(O)n-, -OSiHn(C1-4알킬2-n)-, 및 -NRBS(O)n-로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    Y 및 Z는 각 경우에 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), 및 -S(O)n(알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는, 포화, 불포화, 또는 방향족의, 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0,1 또는 2이다.
  10. 제 9항에 있어서,
    Rx및 RY는 동일하거나 상이하고
    a) -(C=O)알킬A(여기에서, 알킬A는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다);
    b) 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 임의로 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함하며, 각각 알킬 그룹이
    i) 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), 및 -NH(C1-4알킬)(C1-4알킬), 및
    ii) 할로겐, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), 및 -S(O)n(알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 포화, 불포화, 또는 방향족의 3- 내지 7-원 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹(여기에서 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 또는 질소인 결합부를 갖는, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 포함한다)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체(들)로 추가로 치환될 수 있는, 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클로알킬(알킬)그룹을 포함하는 사이클릭 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1및 R3는 C1-6알킬1, (C3-7사이클로알킬1)C1-4알킬1, -O(C3-7사이클로알킬1)C1-4알킬1, 할로(C1-6)알킬1, -O(할로(C1-6)알킬1), 및 -O(C1-6알킬1)로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, 각의각 알킬1은 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭이며, 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함할 수 있고, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, C1-4알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환되며,
    C3-7사이클로알킬1은 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, C1-4알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된다);
    Ar은 RC로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐이고;
    RA및 RB는 동일하거나 상이할 수 있고, 각 경우에 수소, 및 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함할 수 있고, 각각 추가로 옥소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -NHC(=O)(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)C(=O)(C1-6알킬), 및 Z로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체(들)로 치환되는 1 내지 8개의 탄소 원자로 구성된 직쇄, 분지쇄, 또는 (사이클로알킬)알킬 그룹을 포함하는 사이클릭 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    Rc는 각 경우에 할로겐, 시아노, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 하이드록시, 아미노, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C1-6알킬, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C2-6알케닐, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C2-6알키닐, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C3-7사이클로알킬, 0 내지 2개의 RD로 치환된 (C3-7사이클로알킬)C1-4알킬, 0 내지 2개의 RD로 치환된 C1-6알콕시, 0 내지 2개의 RD로 치환된 -NH(C1-6알킬), 각각의 C1-6알킬이 독립적으로 0 내지 2개의 RD로 치환된 -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -XRA및 Y로부터 독립적으로 선택되며(단, 화학식(A)에 나타낸 피리미딘환에 대한 Ar의 결합부위에 대하여 적어도 하나의 오르토 또는 파라 위치가 치환된다);
    RD는 각 경우에 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, CO(C1-4알킬),CONH(C1-4알킬), CON(C1-4알킬)(C1-4알킬), -XRA, 및 Y로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 각 경우에 -CH2-, -CHRB-, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -NH-, -NRB-, -C(=O)NH, -C(=O)NRB-, -NHC(=O)-, 및 -NRBC(=O)-로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    Y 및 Z는 각 경우에 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), 및 -N(C1-4알킬)(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는, 포화, 불포화, 또는 방향족의, 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0,1 또는 2인 화합물 또는 염.
  11. 제 9항에 있어서, Ar은 RC로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐이고;
    R1및 R3는 수소, 할로겐, C1-4알콕시,할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 비치환되거나 하이드록시, 옥소, 시아노, C1-4알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬, 및 비치환되거나 하이드록시, 옥소, 시아노, C1-4알콕시, 아미노, 및 모노- 또는디(C1-4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 (C3-7사이클로알킬)C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 염.
  12. 제 9항에 있어서,
    Ar은 하기 식의 페닐 그룹이고;
    상기 식에서,
    L은 화학식(A)의 피리미딘 환에 대한 결합을 나타내고;
    페닐 그룹은
    i) 할로겐, 시아노, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, (C1-4알콕시)C1-4알콕시, 및 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노,
    (ii) 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), 및 -N(C1-4알킬)(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는, 포화, 불포화, 또는 방향족의, 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 추가로 치환되는 C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 페닐 환의 2, 4, 및 6번 위치의 하나, 둘, 또는 세개에서 치환되는 화합물 또는 염.
  13. 제 9항에 있어서,
    Ar은 RC로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐이고;
    Rx및 RY는 동일하거나 상이하고 각 경우에 1 내지 8개의 탄소 원자로 구성되고, 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함할 수 있는 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클로알킬(알킬)그룹을 포함하는 사이클릭 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1및 R3는 수소, 할로겐, C1-4알콕시,할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 비치환되거나 하이드록시, 옥소, 시아노, C1-4알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬, 및 비치환되거나 하이드록시, 옥소, 시아노, C1-4알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 (C3-7사이클로알킬)C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 염.
  14. 제 3항에 있어서, 하기 식의 화합물 또는 염:
    상기 식에서,
    Rx및 RY는 동일하거나 상이하고 수소 및 C1-C6알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
    NRxRY는 하기의 식을 나타낸다:
    (여기에서, z는 0 또는 1이고;
    W는 CRARB,NRB,및 O로 구성된 그룹으로부터 선택된다).
  15. 제 3항에 있어서, 하기 식의 화합물 또는 염:
    상기 식에서,
    Rx는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함할 수 있고, 각각의 알킬 그룹은
    a) 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), 및 -NH(C1-4알킬)(C1-4알킬), 및
    b) 할로겐, 할로(C1-4)알킬, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 포화, 불포화, 또는 방향족의 3- 내지 7-원 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹(여기에서 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 또는 질소인 결합부를 갖는, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 포함한다)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체(들)로 추가로 치환될 수 있는, 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클로알킬(알킬)그룹을 포함하는 사이클릭 알킬 그룹으로부터 선택된다.
  16. 제 15항에 있어서, R1및 R3인 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 및 할로(C1-4)알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 염.
  17. 제 3항에 있어서, 하기 식(B)의 화합물 또는 염;
    화학식(B)
    상기 식에서,
    Ar은 RC로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐이고;
    R은 옥소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, -O(C1-4알킬), 아미노, -NH(C1-4알킬), 및 -N(C1-4알킬)(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함할 수 있는 직쇄, 분지쇄, 또는 (사이클로알킬)알킬 그룹을 포함하는 사이클로 알킬 그룹으로부터 선택되며;
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬, (C3-7사이클로알킬)C1-4알킬, 할로(C1-4알킬), 할로(C1-4)알콕시, 및 -O(C1-4알킬)이고;
    Rx및 RY는 동일하거나 상이하고
    a) 수소,
    b) -(C=O)알킬A(여기에서, 알킬A는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다),
    c) 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함할 수 있으며, 각각 알킬 그룹은
    i) 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), 및 -NH(C1-4알킬)(C1-4알킬), 및 ii) 할로겐, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), 및 -S(O)n(알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 포화, 불포화, 또는 방향족의 3- 내지 7-원 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹(여기에서 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 또는 질소인 결합부를 갖는, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 포함한다)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체(들)로 추가로 치환될 수 있는 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클로알킬(알킬)그룹을 포함하는 사이클릭 알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  18. 제 17항에 있어서,
    Ar은 하기 식의 페닐 그룹이고;
    상기 식에서,
    L은 화학식(B)의 피리미딘 환에 대한 결합을 나타내고;
    Ar 페닐 그룹은
    i) 할로겐, 시아노, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, (C1-4알콕시)C1-4알콕시, 및 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노,
    (ii) 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는, 포화, 불포화, 또는 방향족의, 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 추가로 치환되는 C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 2, 4, 및 6번 위치의 하나, 둘, 또는 세개에서 치환되는 화합물 또는 염.
  19. 제 17항에 있어서,
    Ar은 하기 식의 페닐 그룹이고;
    상기 식에서,
    L은 화학식(B)의 피리미딘 환에 대한 결합을 나타내고;
    Ar 페닐 그룹은
    i) 할로겐, 시아노, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 하이드록시, 아미노,C1-6알킬, C1-6알콕시, (C1-4알콕시)C1-4알콕시, 및 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노,
    (ii) 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는, 포화, 불포화, 또는 방향족의, 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 추가로 치환되는 C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 2, 4, 및 6번 위치의 하나, 둘, 또는 세개에서 치환되고;
    Rx및 RY는 동일하거나 상이하고
    a) 수소(단, Rx및 RY둘 다 수소는 아니다),
    b) -(C=O)알킬A(여기에서, 알킬A는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹이다),
    c) 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 0 개 또는 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함하고, 각각 1 내지 8개의 탄소 원자는 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), 및 -NH(C1-4알킬)(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체(들)로 치환될 수 있는 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클로알킬(알킬)그룹을 포함하는 사이클릭 알킬 그룹으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 염.
  20. 제 17항에 있어서,
    Ar은 하기 식의 페닐 그룹이고;
    상기 식에서,
    L은 화학식(B)의 피리미딘 환에 대한 결합을 나타내고;
    Ar 페닐 그룹은
    i) 할로겐, 시아노, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, (C1-4알콕시)C1-4알콕시, 및 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노,
    (ii) 할로겐, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), 및 -N(C1-4알킬)(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있는, 포화, 불포화, 또는 방향족의, 3- 내지 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 추가로 치환되는 C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 2, 4, 및 6번 위치의 하나, 둘, 또는 세개에서 치환되고;
    Rx및 RY는 동일하거나 상이하고
    a) 수소(단, Rx및 RY둘 다 수소는 아니다),
    b) -(C=O)알킬A(여기에서, 알킬A는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다),
    c) 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함할 수 있는 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클로알킬(알킬)그룹을 포함하는 사이클릭 알킬 그룹으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 염.
  21. 제 17항에 있어서, 하기 식의 화합물 또는 염:
    상기 식에서, R, R1, RX, 및 RY는 화학식(B)에 정의된 바와 같고
    q는 1 내지 4의 정수이며;
    G는 수소, 하이드록시, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), 또는 비치환되거나 할로겐, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬) 및 -S(O)n(알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 포화, 불포화, 또는 방향족의 3- 내지 7-원 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹(여기에서 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 또는 질소인 결합부를 갖는, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 포함한다)이고;
    J 및 K는 할로겐, 시아노, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬, C1-4알킬, C1-4알콕시, (C1-4알콕시)C1-4알콕시, 및 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된다.
  22. 제 17항에 있어서, 하기 식의 화합물 또는 염:
    상기 식에서,
    상기 식에서, R, R1은 학식(B)에 정의된 바와 같고;
    Q는 수소, C3-7사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 또는 피페라지닐이고;
    q는 1 내지 4의 정수이며;
    G는 수소, 하이드록시, C1-6알콕시, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), 또는 비치환되거나 할로겐, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 옥소, 하이드록시, 아미노, C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)(C1-4알킬) 및 -S(O)n(알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 포화, 불포화, 또는 방향족의 3- 내지 7-원 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹(여기에서 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 또는 질소인 결합부를 갖고, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 포함한다)이고;
    J 및 K는 할로겐, 시아노, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬, C1-4알킬, C1-4알콕시, (C1-4알콕시)C1-4알콕시, 및 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되며;
    Rx및 RY는 동일하거나 상이하고 수소(단, Rx및 RY둘 다 수소는 아니다) 및 하나 이상의 이중 또는 삼중결합을 포함할 수 있는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭 알킬 그룹으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  23. 제 3항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    상기 식에서,
    A는 NH, N(C1-6알킬), O, CH2, CH(C1-6알킬)이다.
  24. 제 1항에 있어서, 표준 시험관내 CRF 수용체 결합 분석에서, 1 마이크로몰 이하의 IC50값을 나타내는 화합물 또는 염.
  25. 제 1항에 있어서, 표준 시험관내 CRF 수용체 결합 분석에서, 100 나노몰 이하의 IC50값을 나타내는 화합물 또는 염.
  26. 제 1항에 있어서, 표준 시험관내 CRF 수용체 결합 분석에서, 10 나노몰 이하의 IC50값을 나타내는 화합물 또는 그의 염.
  27. 치료학적 유효량의 제 1항에 따른 화합물 또는 그의 염을 치료가 요구되는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 불안 장애(anxiety disorder), 스트레스-관련 장애, 또는 섭식 장애의 치료 방법.
  28. 치료학적 유효량의 제 1항에 따른 화합물 또는 그의 염을 치료가 요구되는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 우울증 또는 양극성장애(bipolar disorder)의 치료 방법.
  29. 치료학적 유효량의 제 1항에 따른 화합물 또는 그의 염을 치료가 요구되는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경성 식욕부진, 신경성 대식증, 및 비만의 치료 방법.
  30. 제 1항에 있어서, 표준 시험관내 Na 채널 작용 분석에서 p<0.05의 유의 수준에서 통계학적으로 유의한 활성을 나타내지 않는 화합물 또는 염.
  31. 조직 샘플내에서 화합물이 CRF 수용체에 결합할 수 있도록 하는 조건하에서 조직 샘플과 함께 검출가능하도록 표지된 제 1항의 화합물 또는 염을 접촉시키고;
    조직 샘플을 세척하여 비결합 화합물을 제거하고;
    조직 샘플중 CRF 수용체의 존재를 가리키는 잔존하는 결합 화합물의 검출을 포함하는, 조직 절편 샘플중 CRF 수용체의 위치를 결정하는 방법.
  32. CRF 및 시험관내에서 CRF가 IMR32 세포에 결합하는 것을 억제하기에 충분한 농도로 존재하는 제 1항의 화합물 또는 염을 포함하는 용액을 CRF 수용체를 발현하는 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, CRF1 수용체에 대한 CRF의 결합을 억제하는 방법.
  33. 제 32항에 있어서, CRF 수용체를 발현하는 세포는 동물의 생체내 접촉되는 신경세포이고, 용액은 체액인 방법.
  34. 제 33항에 있어서, 동물이 인간이고, 세포는 뇌세포이며, 체액은 뇌척수액인방법.
  35. 약제학적으로 허용되는 담체 및 제 1항의 화합물 또는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  36. 불안 장애, 스트레스-관련 장애, 또는 섭식 장애로 고생하는 환자를 치료하기 위해 용기내에 제 35항의 약제학적 조성물 및 상기 조성물을 사용하도록 하는 지침서를 포함하는 포장된 약제학적 조성물.
  37. 우울증 또는 양극성장애로 고생하는 환자를 치료하기 위해 용기내에 제 35항의 약제학적 조성물 및 상기 조성물을 사용하도록 하는 지침서를 포함하는 포장된 약제학적 조성물.
  38. 신경성 식욕부진, 신경성 대식증, 및 비만으로 고생하는 환자를 치료하기 위해 용기내에 제 35항의 약제학적 조성물 및 상기 조성물을 사용하도록 하는 지침서를 포함하는 포장된 약제학적 조성물.
  39. 제 1항에 있어서, [2-(2,4-디메톡시페닐)-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일]디프로필아민인 화합물.
  40. 제 1항에 있어서, [2-(2-클로로페닐)-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일]디프로필아민인 화합물.
  41. 제 1항에 있어서, [2-(2,4-디클로로페닐)-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일]디프로필아민인 화합물.
  42. 제 1항에 있어서, [2-(2-메톡시-4-클로로페닐)-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일]디프로필아민인 화합물.
  43. 제 1항에 있어서, [2-(2-메톡시-4-이소프로필페닐) -4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일]디프로필아민인 화합물.
  44. 제 1항에 있어서, [2-(2,4-디메톡시페닐)-4-메톡시-6-메틸 피리미딘-5-일]디프로필아민인 화합물.
  45. 제 1항에 있어서, [4-메톡시-2-(6-메톡시-2,4-디메틸페닐)-6-메틸피리미딘-5-일]디프로필아민인 화합물.
  46. 제 1항에 있어서, [2-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-4-메톡시-6-에틸피리미딘-5-일]디프로필아민인 화합물.
  47. 제 1항에 있어서, [2-(2,4,6-트리메틸페닐)-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일]디프로필아민인 화합물.
  48. 제 1항에 있어서, [2-(2,4,6-트리메틸페닐)-4-메톡시-6-에틸피리미딘-5-일]디프로필아민인 화합물.
  49. 제 1항에 있어서, [2-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-4-에톡시-6-메틸피리미딘-5-일]디프로필아민인 화합물.
  50. 제 1항에 있어서, [2-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-4-(2-플루오로에톡시)-6-메틸피리미딘-5-일]디프로필아민인 화합물.
  51. 제 1항에 있어서, [2-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-4-이소프로폭시-6-메틸피리미딘-5-일]디프로필아민인 화합물.
  52. 제 1항에 있어서, [2-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-4-메톡시-6-플루오로메틸 피리미딘-5-일]디프로필아민인 화합물.
  53. 제 1항에 있어서, [2-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-4-메톡시-6-디플루오로메틸피리미딘-5-일]디프로필아민인 화합물.
  54. 제 1항에 있어서, 1-[5-(디프로필아미노)-6-메톡시-2-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-피리미딘-4-일]-에탄-1-올인 화합물.
  55. 제 1항에 있어서, 1-[5-(디프로필아미노)-6-메톡시-2-(2-메톡시-4,6-디메틸페닐)-피리미딘-4-일]-프로판-1-올인 화합물.
  56. 제 1항에 있어서, [4-(2-(사이클로프로필-2-플루오로-에틸)-6-메톡시-2-(2-메톡시-4,6-디메틸-페닐)-피리미딘-5-일]디프로필-아민인 화합물.
  57. 제 1항에 있어서, [4-(2-(사이클로프로필-2-하이드록시-에틸)-6-메톡시-2-(2-메톡시-4,6-디메틸-페닐)-피리미딘-5-일]디프로필-아민인 화합물.
  58. 제 1항에 있어서, 1-[5-디프로필아미노-6-메톡시-2-(2-메톡시-4,6-디메틸-페닐)-피리미딘-4-일메틸]-사이클로부탄올인 화합물.
  59. 제 1항에 있어서, (사이클로프로필메틸)[4-메톡시-2-(6-메톡시-2,4-디메틸페닐)-6-메틸피리미딘-5-일]디프로필아민인 화합물.
  60. 제 1항에 있어서, 사이클로프로필메틸-[2-(2-에톡시-4,6-디메틸페닐)-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일]프로필아민인 화합물.
  61. 제 1항에 있어서, 사이클로프로필메틸-[2-(2-프로폭시-4,6-디메틸페닐)-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일]디프로필아민인 화합물.
  62. 제 1항에 있어서, 사이클로프로필메틸-[2-(2-이소프로폭시-4,6-디메틸페닐)-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일]디프로필아민인 화합물.
  63. 제 1항에 있어서, 사이클로프로필메틸-[2-(2-에톡시메톡시-4,6-디메틸페닐)-4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일]디프로필아민인 화합물.
  64. 제 1항에 있어서, [2-(디메틸아미노)에틸](사이클로프로필메틸)[6-메톡시-2-(6-메톡시-2,4-디메틸페닐)-4-메틸피리미딘-5-일]아민인 화합물.
  65. 제 1항에 있어서, 사이클로프로필메틸-[4-메톡시-2-(2-메톡시-4,6-디메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘-5-일]-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아민인 화합물.
  66. 제 1항에 있어서, 사이클로프로필메틸-[4-메톡시-2-(2-메톡시-4,6-디메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘-5-일]-(2-모르폴린-1-일-에틸)-아민인 화합물.
  67. 제 1항에 있어서, 사이클로프로필메틸-(2-메톡시-에틸)-[4-메톡시-2-(2-메톡시-4,6-디메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘-5-일]-아민.
  68. 제 1항에 있어서, 사이클로프로필메틸-[4-메톡시-2-(2-메톡시-4,6-디메틸-페닐)-6-메틸-피리미딘-5-일]-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아민인 화합물.
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