JP2014513724A - 融合二環キナーゼ阻害剤 - Google Patents
融合二環キナーゼ阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014513724A JP2014513724A JP2014511446A JP2014511446A JP2014513724A JP 2014513724 A JP2014513724 A JP 2014513724A JP 2014511446 A JP2014511446 A JP 2014511446A JP 2014511446 A JP2014511446 A JP 2014511446A JP 2014513724 A JP2014513724 A JP 2014513724A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- aliphatic
- compound
- halogen
- cancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- IYQNBORNSVKBLX-UHFFFAOYSA-N COc(c(C(C(F)(S(c1ccccc1)(=O)=O)S(c1ccccc1)(=O)=O)c1c[nH]c(nc2)c1cc2Br)c1Cl)ccc1F Chemical compound COc(c(C(C(F)(S(c1ccccc1)(=O)=O)S(c1ccccc1)(=O)=O)c1c[nH]c(nc2)c1cc2Br)c1Cl)ccc1F IYQNBORNSVKBLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIRCDTHIRQPOHK-UHFFFAOYSA-N C[n]1ncc(-c2cc(c(C(C(F)(S(c3ccccc3)(=O)=O)S(c3ccccc3)(=O)=O)c(c(Cl)ccc3F)c3Cl)c[nH]3)c3nc2)c1 Chemical compound C[n]1ncc(-c2cc(c(C(C(F)(S(c3ccccc3)(=O)=O)S(c3ccccc3)(=O)=O)c(c(Cl)ccc3F)c3Cl)c[nH]3)c3nc2)c1 MIRCDTHIRQPOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMFMJSSFYLXQAO-UHFFFAOYSA-N OC(c(c(Cl)c(cc1)F)c1Cl)=O Chemical compound OC(c(c(Cl)c(cc1)F)c1Cl)=O NMFMJSSFYLXQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
式(I)の化合物、その薬学的に許容されうる塩、合成、中間体、配合物、および該化合物を用いた疾患治療法であって、MET、RON、ALK、IR、またはIGF−1Rの少なくとも1つによって少なくとも部分的に駆動される腫瘍などの癌の治療を含む、前記方法。本要約は本発明を限定しない。
Description
本発明は、少なくとも部分的に、癌治療、特定の化学的化合物、ならびに腫瘍および癌を該化合物で治療する方法に関する。
RON(recepteur d’origine nantais)は、MET癌原遺伝子ファミリーの一部である受容体チロシンキナーゼである。該分子は、天然リガンドMSPに結合することによって活性化され、そしてPI3KおよびMAPK経路を通じてシグナル伝達する。RONは、受容体の過剰発現および/または恒常的活性スプライス変異体の存在などの機構によって、癌において脱制御されうる。RONの阻害は、増殖減少、アポトーシスの誘導を導くことが示されてきており、そして細胞転移に影響を及ぼす。RON過剰発現は、多様なヒト癌において観察され、そして疾患進行とともに発現増加を示す。
MET(c−Met、cMetとしても知られる)は、50kDa α−サブユニットおよび145kDa β−サブユニットで構成されるヘテロ二量体タンパク質である受容体チロシンキナーゼである(Maggioraら, J. Cell Physiol., 173:183−186, 1997)。該分子は、天然リガンドHGF(肝細胞増殖因子、scatter因子としても知られる)に結合することによって活性化され、そしてPI3KおよびMAPK経路を通じてシグナル伝達する。METは、自己分泌/パラ分泌HGF活性化、受容体の過剰発現、および/または活性化突然変異の存在などの機構によって、癌において脱制御されうる。METの有意な発現は、多様なヒト腫瘍、例えば、結腸腫瘍、肺腫瘍、前立腺腫瘍(骨転移を含む)、胃腫瘍、腎臓腫瘍、HCC、卵巣腫瘍、乳房腫瘍、ESCC、および黒色腫で観察されてきている(Maulikら, Cytokine & Growth Factor Reviews, 13:41−59, 2002)。METはまた、アテローム性動脈硬化症および肺線維症にも関連づけられている。METの阻害は、例えば、Chemical & Engineering News 2007, 85 (34), 15−23に概説されるように、細胞移動性、増殖および転移の減少を引き起こしうる。
MET発現上昇は、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、頭頸部癌、胃癌、肝細胞癌、卵巣癌、腎臓癌、神経膠腫、黒色腫、およびいくつかの肉腫を含む多くの癌で検出されてきている。Christensenら, Cancer Letters, 225(1):1−26 (2005); Comoglioら, Nature Reviews Drug Disc., 7(6):504−516 (2008)を参照されたい。MET遺伝子増幅およびその結果の過剰発現は、胃癌および結腸直腸癌において報告されている。Smolenら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103(7):2316−2321 (2006); Zengら, Cancer Letters, 265(2):258−269 (2008)。総合すると、MET癌原遺伝子は、ヒト癌において役割を有し、そしてその過剰発現は劣った予後と相関する。前臨床異種移植片モデル系における小分子阻害剤、抗MET抗体または抗HGF抗体を用いたMET機能の抑止は、METシグナル伝達が増殖および細胞生存の主な駆動因子として働く際に影響を及ぼすことが示されてきている。Comoglioら, Nature Reviews Drug Disc., 7(6):504−516 (2008); Comoglioら, Cancer & Metastasis Reviews, 27(1):85−94 (2008)。
ヒト癌が、より浸潤性の転移性状態に進行するにつれて、細胞背景および組織背景に応じて、細胞生存および遊走プログラムを制御する多数のシグナル伝達プログラムが観察される。Guptaら, Cell, 127:679−695 (2006)。最近のデータは、上皮癌細胞がより間葉様状態に分化転換することを強調し、これは、上皮間葉転換(EMT)に似たプロセス(Oftら, Genes & Dev., 10:2462−2477 (1996); Perlら, Nature, 392:190−193 (1998))であって、細胞浸潤および転移を促進する。Brabletzら, Nature Rev., 5:744−749 (2005); Christofori, Nature, 41:444−450 (2006)。EMT様転換を通じて、間葉様腫瘍細胞は、増殖潜在能力を代償として、遊走能を得ると考えられる。間葉上皮転換(MET)は、より増殖性の状態を再生し、そして原発性腫瘍に似たマクロ転移が、離れた部位で形成されるのを可能にすると仮定されてきている。Thiery, Nature Rev. Cancer, 2(6):442−454 (2002)。METおよびRONキナーゼは、EMTプロセスにおいて役割を果たすことが示されてきている。Campら, Cancer, 109(6):1030−1039 (2007); Grotegutら, EMBO J., 25(15):3534−3545 (2006); Wangら, Oncogene, 23(9):1668−1680 (2004)。in vitroで、RONおよびMETがヘテロ二量体を形成可能であり、そしてこうしたRON−MET二量体を通じてシグナル伝達可能であることが立証されてきている。
METおよびRONは、相互作用し、そして互いの活性化に影響を及ぼすことが知られる。さらに、2つの受容体の同時発現は、互いの受容体のみの発現に比較した際、膀胱、CRC、および乳癌患者における最も劣った臨床予後と関連づけられる。癌におけるRONおよびMETの同時発現が観察されていることから、こうした「クロストーク」は、腫瘍増殖に寄与する可能性もある。
ALK(未分化リンパ腫キナーゼ)は、インスリン受容体サブファミリーに属する受容体チロシンキナーゼである。恒常的活性融合タンパク質、活性化突然変異、または遺伝子増幅が、多様な癌において同定されてきており、例えば神経膠芽腫におけるキナーゼドメイン突然変異(Eng C., Nature, 2008, 455, 883−884)、非小細胞肺癌(NSCLC)における棘皮動物微小管会合タンパク質様4(EML4)遺伝子−ALK融合(Soda M.ら, Nature, 2007, 448, 561−566)、炎症性筋線維芽性腫瘍(IMT)におけるTPM3およびTPM4−ALK融合(Lawrence B.ら, Am. J. Pathol., 2000, 157, 377−384)、ならびに未分化大細胞リンパ腫(ALCL)におけるヌクレオフォスミン(NPM)−ALK融合(Morris S. W.ら, Science, 1994, 263, 1281−1284)がある。こうした突然変異または融合タンパク質を宿する細胞株は、ALK阻害に感受性であることが示されてきている(McDermott U.ら, Cancer Res., 2008, 68, 3389−3395)。
以下の公表される文書もまた注目される: WO10/068486; WO10/059771; WO09/140549; WO08/124849; WO08/051808; WO08/051805; WO08/039457; WO08/008539; WO07/138472; WO07/132308; WO07/075567; WO07/067537; WO07/064797; WO07/002433; WO07/002325; WO05/010005; WO05/004607; US7452993; US7230098; US6235769; US2009/005378; US2009/005356; US2008/293769; US2008/221148; US2008/167338; US2007/287711; US2007/123535; US2007/072874; US2007/066641; US2007/060633; US2007/049615; US2007/043068; US2007/032519; US2006/178374; US2006/128724; US2006/046991; US2005/182060; Wangら, J. Appl. Poly. Sci., 109(5), 3369−3375 (2008); Zouら, Cancer Res., 67(9), 4408 (2007); Arteaga, Nature Medicine, 13, 6, 675 (June 2007); Engelman, Science, 316, 1039 (May 2007) Saucier, PNAS, 101, 2345 (Feb. 2004)。
原発性癌の治療、転移性疾患の防止、およびターゲティング療法を含む、増殖性疾患の治療において使用するための有効な活性化合物および療法に対する必要性があり、こうした化合物には、METおよび/またはRON阻害剤、IR、およびIGF−1R阻害剤二重ターゲットおよび多重ターゲット阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤が含まれ、選択的阻害剤(例えばオーロラキナーゼB(AKB)および/またはKDRに勝る選択性)が含まれ、そして強力で、経口で生体利用可能であり、そして有効な阻害剤、ならびに上皮細胞指向性療法に対する上皮細胞の感受性を維持する阻害剤が含まれる。
Maggioraら, J. Cell Physiol., 173:183−186, 1997
Maulikら, Cytokine & Growth Factor Reviews, 13:41−59, 2002
Chemical & Engineering News 2007, 85 (34), 15−23
Christensenら, Cancer Letters, 225(1):1−26 (2005)
Comoglioら, Nature Reviews Drug Disc., 7(6):504−516 (2008)
Smolenら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103(7):2316−2321 (2006)
Zengら, Cancer Letters, 265(2):258−269 (2008)
Comoglioら, Cancer & Metastasis Reviews, 27(1):85−94 (2008)
Guptaら, Cell, 127:679−695 (2006)
Oftら, Genes & Dev., 10:2462−2477 (1996)
Perlら, Nature, 392:190−193 (1998)
Brabletzら, Nature Rev., 5:744−749 (2005)
Christofori, Nature, 41:444−450 (2006)
Thiery, Nature Rev. Cancer, 2(6):442−454 (2002)
Campら, Cancer, 109(6):1030−1039 (2007)
Grotegutら, EMBO J., 25(15):3534−3545 (2006)
Wangら, Oncogene, 23(9):1668−1680 (2004)
Eng C., Nature, 2008, 455, 883−884
Soda M.ら, Nature, 2007, 448, 561−566
Lawrence B.ら, Am. J. Pathol., 2000, 157, 377−384
Morris S. W.ら, Science, 1994, 263, 1281−1284
McDermott U.ら, Cancer Res., 2008, 68, 3389−3395
Wangら, J. Appl. Poly. Sci., 109(5), 3369−3375 (2008)
Zouら, Cancer Res., 67(9), 4408 (2007)
Arteaga, Nature Medicine, 13, 6, 675 (June 2007)
Engelman, Science, 316, 1039 (May 2007)
Saucier, PNAS, 101, 2345 (Feb. 2004)
いくつかの側面において、本発明は、式Iの化合物(および薬学的に許容されうるその塩):
式中、Xはハロ脂肪族であり、YはCH(置換可能)またはNであり、R1a〜R1eは、独立に、場合による置換基であり、そしてR2は場合による置換基である。いくつかの態様において、R2は場合によって置換されたヘテロアリールである
に関する。
に関する。
本発明には、式Iの化合物およびその塩、その物理的型、該化合物の調製物、有用な中間体、ならびにその薬学的組成物および配合物が含まれる。
いくつかの側面において、本発明の化合物は、いくつかの側面において、MET、ALK、およびRONキナーゼの少なくとも1つを含むキナーゼの阻害剤として有用である。いくつかの側面において、化合物は、IRおよび/またはIGF−1Rに対して活性である。
いくつかの側面において、本発明の化合物は、Trk、AXL、Tie−2、Flt3、FGFR3、Abl、Jak2、c−Src、IGF−1R、IR、PAK1、PAK2、およびTAK1キナーゼの1またはそれより多くを含むキナーゼの阻害剤として有用である。いくつかの側面において、本発明の化合物は、Blk、c−Raf、PRK2、Lck、Mek1、PDK−1、GSK3β、EGFR、p70S6K、BMX、SGK、CaMKII、およびTie−2キナーゼの1またはそれより多くを含むキナーゼの阻害剤として有用である。
いくつかの側面において、本発明の化合物は、MET、RON、ALK、IR、またはIGF−1Rの1またはそれより多くの選択的阻害剤として有用である。いくつかの態様において、該化合物は、KDRおよび/またはオーロラキナーゼB(AKB)などの他のキナーゼターゲットよりも、METおよび/またはRONおよび/またはALKの選択的阻害剤として有用である。いくつかの側面において、本発明の化合物は、KDRおよびオーロラキナーゼB(AKB)を超える選択性を持つ、MET、RON、ALKの選択的阻害剤として有用である。
いくつかの側面において、本発明の化合物は、増殖性疾患、特にMET、RON、ALK、IR、もしくはIGF−1R、または他のターゲット(単数または複数)の1またはそれより多くによって仲介されるかまたは駆動される癌、あるいはこうしたターゲットの阻害が単独で、または他の活性剤と組み合わせて有用である癌を含む癌を治療する際に有用である。
化合物
いくつかの側面において、本発明は、上記式Iの化合物およびその塩であって、式中(亜属1):
YはCHまたはNであり;
XはC1〜3ハロ脂肪族であり;
R1a、R1b、R1c、R1d、およびR1eは、各々独立に、H、ハロゲン、−CN、C1〜6脂肪族、−OC0〜6脂肪族、−S(O)mC1〜6脂肪族、−SO2N(C0〜6脂肪族)(C0〜6脂肪族)、−N(C0〜6脂肪族)(C0〜6脂肪族)、−N(C0〜6脂肪族)C(=O)C0〜6脂肪族、−N(C0〜6脂肪族)C(=O)OC0〜6脂肪族、−N(C0〜6脂肪族)C(=O)N(C0〜6脂肪族)(C0〜6脂肪族)、−C(=O)C0〜6脂肪族、−C(=O)OC0〜6脂肪族、−C(=O)N(C0〜6脂肪族)(C0〜6脂肪族)、−N(C0〜6脂肪族)−ヘテロシクリル、−N(C0〜6脂肪族)−ヘテロアリール、C3〜8シクロ脂肪族、−O−サイクリック、−O−ヘテロシクリル、スルフィド、スルホキシド、または−S−サイクリックより選択され、このうち任意のものが1またはそれより多いハロゲン、−CN、−OC0〜6脂肪族、−N(C0〜6脂肪族)(C0〜6脂肪族)、−C(=O)N(C0〜6脂肪族)(C0〜6脂肪族)、−C(=O)OC0〜6脂肪族、−C(=O)C0〜6脂肪族、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで場合によって置換されるか;
あるいは、オキソ、C1〜6脂肪族、C(=O)OC1〜6脂肪族、C(=O)C0〜6脂肪族、C(=O)N(C0〜6脂肪族)(C0〜6脂肪族)、SO2N(C0〜6脂肪族)(C0〜6脂肪族)、SO2(C1〜6脂肪族)、ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、または−O−ヘテロアリールで場合によって置換された、ヘテロシクリルであり;
R2は、H、ハロ、−CN、−CF3、−NO2、C0〜6脂肪族、C3〜6シクロ脂肪族C0〜6脂肪族、3〜6員ヘテロシクロアルキルC0〜6脂肪族、3〜6員ヘテロシクロアルケニルC0〜6脂肪族、アリールC0〜6脂肪族、またはヘテロアリールC0〜6脂肪族より選択され、このうち任意のものが1またはそれより多いG1で場合によって置換され;
各G1は、独立に、1またはそれより多いOH、−CN、−OR6、R6、ハロゲン、オキソ、−NR6R7、−S(O)mR6、−SO2NR6R7、−C(O)Rb、−C(O)NR6R7、−C(O)−C(O)NR6R7、−C(O)OR6、−C(O)−C(O)OR6、−P(O)RaRb、−P(O)(Ra)OR6、−P(O)(OR6)(OR7)、またはハロゲンもしくは−OC0〜5アルキルによって場合によって置換されたC1〜6アルキルで場合によって置換された、4〜10員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり;
あるいはG1は、1またはそれより多いOH、−CN、−OR6、R6、ハロゲン、オキソ、−NR6R7、−S(O)mR6、−SO2NR6R7、−C(O)Rb、−C(O)NR6R7、−C(O)−C(O)NR6R7、−C(O)OR6、−C(O)−C(O)OR6、−P(O)RaRb、−P(O)(Ra)OR6、−P(O)(OR6)(OR7)、またはハロゲンもしくは−OC0〜5アルキルによって置換可能な−C1〜6アルキルで場合によって置換された、3〜8シクロアルキルであり;
あるいはG1は、1またはそれより多い−OH、−CN、−OR6、R6、ハロゲン、オキソ、−NR6R7、−C(O)Rb、−C(O)NR6R7、−C(O)−C(O)NR6R7、−C(O)OR6、−C(O)−C(O)OR6、−OC(O)Rb、−NR6C(O)Rb、−NR6S(O)2R7、−(CR8R9)nC(O)Rb、−(CR8R9)nC(O)OR6、−(CR8R9)nC(O)NR6R7、−(CR8R9)nS(O)2NR6R7、−(CR8R9)nNR6R7、−(CR8R9)nOR6、−(CR8R9)nS(O)mR6、−NR10C(O)NR6R7、−NR10S(O)2NR6R7、−NR10S(O)NR6R7、−P(O)RaRb、−P(O)(Ra)OR6、−P(O)(OR6)(OR7)、またはC1〜6アルキルによって場合によって置換された4〜7員ヘテロシクロアルキルで場合によって置換された、C1〜6脂肪族であり;
式中、各R6、R7、R8、R9、R10、Ra、およびRbは、独立に、C0〜5アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはハロゲン、−OCF3、もしくは−OC0〜3アルキルで場合によって置換された4〜8員ヘテロシクロアルキルであり;
あるいは、−NR6R7は、C1〜6アルキルで場合によって置換された4〜7員ヘテロシクロアルキルであり;
あるいは、R8およびR9、RaおよびRb、RaおよびOR6、またはOR6およびOR7は、一緒に、付着している原子と組み合わされて、C1〜6アルキルによって場合によって置換された、4〜8員ヘテロシクロアルキルまたはC3〜8シクロアルキル環を形成してもよく;
nは独立に0〜7であり;そして
mは独立に0〜2である
前記化合物および塩に関する。
いくつかの側面において、本発明は、上記式Iの化合物およびその塩であって、式中(亜属1):
YはCHまたはNであり;
XはC1〜3ハロ脂肪族であり;
R1a、R1b、R1c、R1d、およびR1eは、各々独立に、H、ハロゲン、−CN、C1〜6脂肪族、−OC0〜6脂肪族、−S(O)mC1〜6脂肪族、−SO2N(C0〜6脂肪族)(C0〜6脂肪族)、−N(C0〜6脂肪族)(C0〜6脂肪族)、−N(C0〜6脂肪族)C(=O)C0〜6脂肪族、−N(C0〜6脂肪族)C(=O)OC0〜6脂肪族、−N(C0〜6脂肪族)C(=O)N(C0〜6脂肪族)(C0〜6脂肪族)、−C(=O)C0〜6脂肪族、−C(=O)OC0〜6脂肪族、−C(=O)N(C0〜6脂肪族)(C0〜6脂肪族)、−N(C0〜6脂肪族)−ヘテロシクリル、−N(C0〜6脂肪族)−ヘテロアリール、C3〜8シクロ脂肪族、−O−サイクリック、−O−ヘテロシクリル、スルフィド、スルホキシド、または−S−サイクリックより選択され、このうち任意のものが1またはそれより多いハロゲン、−CN、−OC0〜6脂肪族、−N(C0〜6脂肪族)(C0〜6脂肪族)、−C(=O)N(C0〜6脂肪族)(C0〜6脂肪族)、−C(=O)OC0〜6脂肪族、−C(=O)C0〜6脂肪族、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで場合によって置換されるか;
あるいは、オキソ、C1〜6脂肪族、C(=O)OC1〜6脂肪族、C(=O)C0〜6脂肪族、C(=O)N(C0〜6脂肪族)(C0〜6脂肪族)、SO2N(C0〜6脂肪族)(C0〜6脂肪族)、SO2(C1〜6脂肪族)、ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、または−O−ヘテロアリールで場合によって置換された、ヘテロシクリルであり;
R2は、H、ハロ、−CN、−CF3、−NO2、C0〜6脂肪族、C3〜6シクロ脂肪族C0〜6脂肪族、3〜6員ヘテロシクロアルキルC0〜6脂肪族、3〜6員ヘテロシクロアルケニルC0〜6脂肪族、アリールC0〜6脂肪族、またはヘテロアリールC0〜6脂肪族より選択され、このうち任意のものが1またはそれより多いG1で場合によって置換され;
各G1は、独立に、1またはそれより多いOH、−CN、−OR6、R6、ハロゲン、オキソ、−NR6R7、−S(O)mR6、−SO2NR6R7、−C(O)Rb、−C(O)NR6R7、−C(O)−C(O)NR6R7、−C(O)OR6、−C(O)−C(O)OR6、−P(O)RaRb、−P(O)(Ra)OR6、−P(O)(OR6)(OR7)、またはハロゲンもしくは−OC0〜5アルキルによって場合によって置換されたC1〜6アルキルで場合によって置換された、4〜10員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり;
あるいはG1は、1またはそれより多いOH、−CN、−OR6、R6、ハロゲン、オキソ、−NR6R7、−S(O)mR6、−SO2NR6R7、−C(O)Rb、−C(O)NR6R7、−C(O)−C(O)NR6R7、−C(O)OR6、−C(O)−C(O)OR6、−P(O)RaRb、−P(O)(Ra)OR6、−P(O)(OR6)(OR7)、またはハロゲンもしくは−OC0〜5アルキルによって置換可能な−C1〜6アルキルで場合によって置換された、3〜8シクロアルキルであり;
あるいはG1は、1またはそれより多い−OH、−CN、−OR6、R6、ハロゲン、オキソ、−NR6R7、−C(O)Rb、−C(O)NR6R7、−C(O)−C(O)NR6R7、−C(O)OR6、−C(O)−C(O)OR6、−OC(O)Rb、−NR6C(O)Rb、−NR6S(O)2R7、−(CR8R9)nC(O)Rb、−(CR8R9)nC(O)OR6、−(CR8R9)nC(O)NR6R7、−(CR8R9)nS(O)2NR6R7、−(CR8R9)nNR6R7、−(CR8R9)nOR6、−(CR8R9)nS(O)mR6、−NR10C(O)NR6R7、−NR10S(O)2NR6R7、−NR10S(O)NR6R7、−P(O)RaRb、−P(O)(Ra)OR6、−P(O)(OR6)(OR7)、またはC1〜6アルキルによって場合によって置換された4〜7員ヘテロシクロアルキルで場合によって置換された、C1〜6脂肪族であり;
式中、各R6、R7、R8、R9、R10、Ra、およびRbは、独立に、C0〜5アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはハロゲン、−OCF3、もしくは−OC0〜3アルキルで場合によって置換された4〜8員ヘテロシクロアルキルであり;
あるいは、−NR6R7は、C1〜6アルキルで場合によって置換された4〜7員ヘテロシクロアルキルであり;
あるいは、R8およびR9、RaおよびRb、RaおよびOR6、またはOR6およびOR7は、一緒に、付着している原子と組み合わされて、C1〜6アルキルによって場合によって置換された、4〜8員ヘテロシクロアルキルまたはC3〜8シクロアルキル環を形成してもよく;
nは独立に0〜7であり;そして
mは独立に0〜2である
前記化合物および塩に関する。
式Iまたはその亜属1のいくつかの側面において(亜属2):
YはCHであり;
XはC1〜2ハロアルキルであり;そして
R2は、C3〜6シクロアルキルC0〜6アルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキルC0〜6アルキル、3〜6員ヘテロシクロアルケニルC0〜6アルキル、アリールC0〜6アルキル、またはヘテロアリールC0〜6アルキルより選択され、このうち任意のものが1〜3のG1で場合によって置換される。
YはCHであり;
XはC1〜2ハロアルキルであり;そして
R2は、C3〜6シクロアルキルC0〜6アルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキルC0〜6アルキル、3〜6員ヘテロシクロアルケニルC0〜6アルキル、アリールC0〜6アルキル、またはヘテロアリールC0〜6アルキルより選択され、このうち任意のものが1〜3のG1で場合によって置換される。
式Iまたはその亜属1〜2のいくつかの側面において(亜属3):
YはCHであり;
Xはハロメチルであり;そして
R2は、独立に1〜2のG1で置換可能な5員ヘテロアリールである。
YはCHであり;
Xはハロメチルであり;そして
R2は、独立に1〜2のG1で置換可能な5員ヘテロアリールである。
式Iまたはその亜属1〜3のいくつかの側面において(亜属4):
YはCHであり;そして
R2は
YはCHであり;そして
R2は
である。
式Iまたはその亜属1〜4のいくつかの側面において(亜属5):
YはCHであり;
R1aおよびR1eは、各々独立に、ハロゲン、−CN、C1〜3アルキル、−OC0〜3アルキルより選択され、ここで、アルキルは、独立に1〜3のフッ素原子で置換可能であり;そして
R1b、R1c、およびR1dは、各々独立に、H、ハロゲン、−CN、C1〜3アルキル、−OC0〜3アルキルより選択され、ここで、アルキルは、独立に、1〜3のフッ素原子、−OC0〜6アルキル、−N(C0〜6アルキル)(C0〜6アルキル)、−C(=O)N(C0〜6アルキル)(C0〜6アルキル)、−C(=O)OC0〜6アルキル、−C(=O)C0〜6アルキル、または5〜6員ヘテロアリールで置換可能である。
YはCHであり;
R1aおよびR1eは、各々独立に、ハロゲン、−CN、C1〜3アルキル、−OC0〜3アルキルより選択され、ここで、アルキルは、独立に1〜3のフッ素原子で置換可能であり;そして
R1b、R1c、およびR1dは、各々独立に、H、ハロゲン、−CN、C1〜3アルキル、−OC0〜3アルキルより選択され、ここで、アルキルは、独立に、1〜3のフッ素原子、−OC0〜6アルキル、−N(C0〜6アルキル)(C0〜6アルキル)、−C(=O)N(C0〜6アルキル)(C0〜6アルキル)、−C(=O)OC0〜6アルキル、−C(=O)C0〜6アルキル、または5〜6員ヘテロアリールで置換可能である。
式Iまたはその亜属1〜5のいくつかの側面において(亜属6):
YはCHであり;
G1は、OH、−CN、−OR6、−C(O)Rb、−C(O)NR6R7、−C(O)C(O)NR6R7、−C(O)OR6、−C(O)C(O)OR6、−OC(O)Rb、−NR6C(O)Rb、−NR6S(O)2R7、−(CR8R9)nC(O)Rb、−(CR8R9)nC(O)OR6、−(CR8R9)nC(O)NR6R7、−(CR8R9)nS(O)2NR6R7、−(CR8R9)nNR6R7、−(CR8R9)nOR6、−(CR8R9)nS(O)mR6、−NR10C(O)NR6R7、−NR10S(O)2NR6R7、−NR10S(O)NR6R7、−P(O)RaRb、−P(O)(Ra)OR6、−P(O)(OR6)(OR7)、またはC1〜6アルキルで場合によって置換された4〜7員ヘテロシクロアルキルより独立に選択された0〜3置換基で置換された、C1〜6アルキルであり;
式中、各R6、R7、R8、R9、R10、Ra、およびRbは、独立に、各々、独立にハロゲン、−OCF3、または−OC0〜3アルキルで場合によって置換された、C0〜5アルキルまたはC3〜7シクロアルキルである。
YはCHであり;
G1は、OH、−CN、−OR6、−C(O)Rb、−C(O)NR6R7、−C(O)C(O)NR6R7、−C(O)OR6、−C(O)C(O)OR6、−OC(O)Rb、−NR6C(O)Rb、−NR6S(O)2R7、−(CR8R9)nC(O)Rb、−(CR8R9)nC(O)OR6、−(CR8R9)nC(O)NR6R7、−(CR8R9)nS(O)2NR6R7、−(CR8R9)nNR6R7、−(CR8R9)nOR6、−(CR8R9)nS(O)mR6、−NR10C(O)NR6R7、−NR10S(O)2NR6R7、−NR10S(O)NR6R7、−P(O)RaRb、−P(O)(Ra)OR6、−P(O)(OR6)(OR7)、またはC1〜6アルキルで場合によって置換された4〜7員ヘテロシクロアルキルより独立に選択された0〜3置換基で置換された、C1〜6アルキルであり;
式中、各R6、R7、R8、R9、R10、Ra、およびRbは、独立に、各々、独立にハロゲン、−OCF3、または−OC0〜3アルキルで場合によって置換された、C0〜5アルキルまたはC3〜7シクロアルキルである。
式Iまたはその亜属1〜5のいくつかの側面において(亜属7):
YはCHであり;
G1は、OH、−CN、−OR6、ハロゲン、R6、−S(O)mR6、−SO2NR6R7、−C(O)Rb、−C(O)NR6R7、−C(O)C(O)NR6R7、−C(O)OR6、−C(O)C(O)OR6、−P(O)RaRb、−P(O)(Ra)OR6、または−P(O)(OR6)(OR7)より独立に選択された0〜3置換基で置換された、4〜8員ヘテロシクロアルキルであり;
あるいは、G1は、OH、−CN、−OR6、ハロゲン、−S(O)mR6、−SO2NR6R7、−C(O)Rb、−C(O)NR6R7、−C(O)C(O)NR6R7、−C(O)OR6、−C(O)C(O)OR6、−P(O)RaRb、−P(O)(Ra)OR6、−P(O)(OR6)(OR7)、またはハロゲンもしくは−OC0〜5アルキルで場合によって置換されたC1〜6アルキルより独立に選択された0〜3置換基で置換された、C3〜8シクロアルキルであり;
式中、各R6、R7、Ra、およびRbは、独立に、C0〜5アルキルまたはC3〜7シクロアルキルである。
YはCHであり;
G1は、OH、−CN、−OR6、ハロゲン、R6、−S(O)mR6、−SO2NR6R7、−C(O)Rb、−C(O)NR6R7、−C(O)C(O)NR6R7、−C(O)OR6、−C(O)C(O)OR6、−P(O)RaRb、−P(O)(Ra)OR6、または−P(O)(OR6)(OR7)より独立に選択された0〜3置換基で置換された、4〜8員ヘテロシクロアルキルであり;
あるいは、G1は、OH、−CN、−OR6、ハロゲン、−S(O)mR6、−SO2NR6R7、−C(O)Rb、−C(O)NR6R7、−C(O)C(O)NR6R7、−C(O)OR6、−C(O)C(O)OR6、−P(O)RaRb、−P(O)(Ra)OR6、−P(O)(OR6)(OR7)、またはハロゲンもしくは−OC0〜5アルキルで場合によって置換されたC1〜6アルキルより独立に選択された0〜3置換基で置換された、C3〜8シクロアルキルであり;
式中、各R6、R7、Ra、およびRbは、独立に、C0〜5アルキルまたはC3〜7シクロアルキルである。
式Iまたはその亜属1〜7のいくつかの側面において(亜属8):
YはCHであり;
R1bおよびR1dは、各々独立に、H、ハロゲン、−CN、C1〜3アルキル、または−OC1〜3アルキルより選択され、ここで、アルキルは、1〜3のフッ素原子で置換可能であり;そして
R1cはHである。
YはCHであり;
R1bおよびR1dは、各々独立に、H、ハロゲン、−CN、C1〜3アルキル、または−OC1〜3アルキルより選択され、ここで、アルキルは、1〜3のフッ素原子で置換可能であり;そして
R1cはHである。
式Iまたはその亜属1〜5および7〜8のいくつかの側面において(亜属9):
YはCHであり;そして
G1は、OH、−CN、−OR6、ハロゲン、−S(O)mR6、−SO2NR6R7、−C(O)Rb、−C(O)NR6R7、−C(O)OR6、−P(O)RaRb、−P(O)(Ra)OR6、−P(O)(OR6)(OR7)、またはハロゲンもしくは−OC0〜5アルキルで場合によって置換されたC1〜6アルキルより独立に選択された0〜3置換基で置換された、C3〜8シクロアルキルであり;
式中、各R6、R7、Ra、およびRbは、独立にC0〜5アルキルまたはC3〜7シクロアルキルである。
YはCHであり;そして
G1は、OH、−CN、−OR6、ハロゲン、−S(O)mR6、−SO2NR6R7、−C(O)Rb、−C(O)NR6R7、−C(O)OR6、−P(O)RaRb、−P(O)(Ra)OR6、−P(O)(OR6)(OR7)、またはハロゲンもしくは−OC0〜5アルキルで場合によって置換されたC1〜6アルキルより独立に選択された0〜3置換基で置換された、C3〜8シクロアルキルであり;
式中、各R6、R7、Ra、およびRbは、独立にC0〜5アルキルまたはC3〜7シクロアルキルである。
式Iまたはその亜属1〜5および7〜8のいくつかの側面において(亜属10):
YはCHであり;そして
G1は、OH、−CN、−OR6、ハロゲン、R6、−S(O)mR6、−SO2NR6R7、−C(O)Rb、−C(O)NR6R7、−C(O)OR6、−P(O)RaRb、−P(O)(Ra)OR6、または−P(O)(OR6)(OR7)より独立に選択された0〜3置換基で置換された、4〜8員ヘテロシクロアルキルである。
YはCHであり;そして
G1は、OH、−CN、−OR6、ハロゲン、R6、−S(O)mR6、−SO2NR6R7、−C(O)Rb、−C(O)NR6R7、−C(O)OR6、−P(O)RaRb、−P(O)(Ra)OR6、または−P(O)(OR6)(OR7)より独立に選択された0〜3置換基で置換された、4〜8員ヘテロシクロアルキルである。
式Iまたはその亜属1〜10のいくつかの側面において(亜属11):
Y1はCHであり;
R1aは、ハロゲンであるか、または1〜3のフッ素原子で場合によって置換されたメトキシであり;そして
R1dおよびR1eは、独立にハロゲンである。
Y1はCHであり;
R1aは、ハロゲンであるか、または1〜3のフッ素原子で場合によって置換されたメトキシであり;そして
R1dおよびR1eは、独立にハロゲンである。
式Iまたはその亜属1〜11のいくつかの側面において(亜属12):
YはCHであり;
G1は、1またはそれより多い独立のハロゲン、−OH、−OCH3、またはC1〜3アルキルで場合によって置換された、4〜7員ヘテロシクロアルキルであり;
R1aは、ハロゲンであるか、または1〜3のフッ素原子で場合によって置換されたメトキシであり;そしてR1dおよびR1eは、独立にハロゲンである。
YはCHであり;
G1は、1またはそれより多い独立のハロゲン、−OH、−OCH3、またはC1〜3アルキルで場合によって置換された、4〜7員ヘテロシクロアルキルであり;
R1aは、ハロゲンであるか、または1〜3のフッ素原子で場合によって置換されたメトキシであり;そしてR1dおよびR1eは、独立にハロゲンである。
式Iまたはその亜属1〜5、7〜9、および11〜12のいくつかの側面において(亜属13):
YはCHであり;
G1は、1またはそれより多い独立のハロゲン、−OH、−OCH3、またはC1〜3アルキルで場合によって置換された、C4〜7シクロアルキルであり;
R1aは、ハロゲン、または1〜3のフッ素原子で場合によって置換されたメトキシであり;そして
R1dおよびR1eは、独立にハロゲンである。
YはCHであり;
G1は、1またはそれより多い独立のハロゲン、−OH、−OCH3、またはC1〜3アルキルで場合によって置換された、C4〜7シクロアルキルであり;
R1aは、ハロゲン、または1〜3のフッ素原子で場合によって置換されたメトキシであり;そして
R1dおよびR1eは、独立にハロゲンである。
式Iまたはその亜属1〜5、7〜9、および11〜13のいくつかの側面において(亜属14):
YはCHであり;
G1はシクロヘキサノールであり;
R1aは−OCHF2であり;
R1dはフルオロであり;そして
R1eはクロロである。
YはCHであり;
G1はシクロヘキサノールであり;
R1aは−OCHF2であり;
R1dはフルオロであり;そして
R1eはクロロである。
いくつかの側面において、本発明は、エナンチオマーの混合物である物質として存在する、式Iの化合物およびその塩に関する。
いくつかの側面において、本発明は、(R)−1−(フェニル)フルオロエチル・エナンチオマーを実質的に含まない物質として存在する、式Iの化合物およびその塩に関する。
いくつかの側面において、本発明は、(S)−1−(フェニル)フルオロエチル・エナンチオマーを実質的に含まない物質として存在する、式Iの化合物およびその塩に関する。
いくつかの側面において、本発明は、実質的に純粋な物質として存在する、式Iの化合物およびその塩に関する。
いくつかの側面において、本発明は、細胞機構アッセイにおいて、約50nMまたはそれ未満のIC50でc−Metの阻害を示す、式Iの化合物およびその塩に関する。
いくつかの側面において、本発明は、細胞機構アッセイにおいて、約200nMまたはそれ未満のIC50でRONおよび/またはALKの阻害を示す、式Iの化合物およびその塩に関する。
いくつかの側面において、本発明は、細胞アッセイにおいて、オーロラキナーゼBよりも、c−Metに関して約40倍またはそれより選択的である、式Iの化合物およびその塩に関する。
いくつかの側面において、本発明は、本明細書の実施例1〜137のいずれか1つより選択される、式Iの化合物およびその塩に関する。
いくつかの側面において、本発明は、1またはそれより多い薬学的キャリアーを含み、または含まずに配合された、式I記載の化合物またはその塩を含む薬学的組成物に関する。
いくつかの側面において、本発明は、少なくとも部分的にRONおよび/またはMETによって仲介される癌を治療する方法であって、治療の必要がある哺乳動物に、療法的に有効な量の式Iの化合物または塩を投与する工程を含む、前記方法に関する。
いくつかの側面において、本発明は、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、または膵臓癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、または肉腫癌より選択される癌を治療する方法であって、治療の必要がある哺乳動物に、療法的に有効な量の式Iの化合物または塩を投与する工程を含む、前記方法に関する。
いくつかの側面において、本発明は、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、または膵臓癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、または肉腫癌より選択される癌を治療する方法であって、治療の必要がある哺乳動物に、療法的に有効な量の式Iの化合物または塩を投与する工程を含み、療法的に有効な併用措置において、少なくとも1つのさらなる抗癌剤を投与する工程をさらに含む、前記方法に関する。
いくつかの側面において、本発明は、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、または膵臓癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、または肉腫癌より選択される癌を治療する方法であって、治療の必要がある哺乳動物に、療法的に有効な量の式Iの化合物または塩を投与する工程を含み、療法的に有効な併用措置において、少なくとも1つのさらなる抗癌剤を投与する工程をさらに含み、併用措置における剤が、相乗的に振る舞う、前記方法に関する。
いくつかの側面において、本発明は、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、または膵臓癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、または肉腫癌より選択される癌を治療する方法であって、治療の必要がある哺乳動物に、療法的に有効な量の式Iの化合物または塩を投与する工程を含み、療法的に有効な併用措置において、少なくとも1つのさらなる抗癌剤を投与する工程をさらに含み、少なくとも1つのさらなる抗癌剤が、VEGF、IGF−1R、またはEGFR阻害剤を含む、前記方法に関する。
いくつかの側面において、本発明は、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、または膵臓癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、または肉腫癌より選択される癌を治療する方法において使用するための式Iの化合物およびその塩、ならびに薬剤の製造に関する。
いくつかの側面において、本発明は、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、または膵臓癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、または肉腫癌より選択される癌を治療する方法であって、療法的に有効な併用措置において、少なくとも1つのさらなる抗癌剤を投与する工程をさらに含む前記方法において使用するための式Iの化合物およびその塩、ならびに薬剤の製造に関する。
本発明には、有効な経口ヒト投与のために十分に経口で生体利用可能である、式Iの化合物または薬学的に許容されうるその塩が含まれる。
本発明には、経口または別の方式での有効なヒト投与に適した療法ウィンドウを有する、式Iの化合物または薬学的に許容されうるその塩が含まれる。
本発明には、化合物およびその塩、ならびにその物理的型、該化合物の調製物、有用な中間体、ならびにその薬学的組成物および配合物が含まれる。
本発明の化合物および請求項中の用語「化合物」には、文脈において具体的に記述されているかどうかにかかわらず、いかなる薬学的に許容されうる塩または溶媒和物、およびいかなる無定形または結晶型、あるいは互変異体も含まれる。
本発明には化合物の異性体も含まれる。化合物は、1またはそれより多い非対称炭素原子を有する可能性もあり、2またはそれより多い立体異性体として存在しうる。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス/トランス(またはZ/E)異性体が可能である。化合物が、例えばケトまたはオキシム基あるいは芳香族部分を含有する場合、互変異異性(互変異性)が生じうる。単一の化合物が1より多いタイプの異性を示す可能性もある。
本発明には、具体的に示されていない場合であっても、個々に、ならびに混合物として、任意の立体異性体、幾何異性体、ならびに薬学的に許容されうるその塩が含まれる。化合物または立体中心が明確な立体化学を伴わずに記載されるかまたは示される場合、すべてのありうる個々の異性体、立体配置、およびその混合物を含むと解釈されるものとする。したがって、立体異性体の記述または明確な立体化学を伴わない記述のいずれによっても、立体異性体の混合物を含有する物質試料が含まれるであろう。やはり意図されるのは、記載される化合物の任意のシス/トランス異性体または互変異体である。
本発明の範囲内に含まれるのは、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異型であり、1より多いタイプの異性を示す化合物、ならびに1またはそれより多くの混合物が含まれる。
式(I)の化合物の互変異体が存在する場合、具体的に別に述べられた場合を除き、本発明の式(I)の化合物には、いかなるありうる互変異体および薬学的に許容されうるその塩、ならびにその混合物も含まれる。
本発明の化合物は、その天然同位体存在量の原子のすべてを含有するものに限定されない。本発明には、1またはそれより多い水素、炭素または他の原子がその異なる同位体によって置換されている化合物が含まれる。こうした化合物は、代謝薬物動態研究において、そして結合アッセイにおいて、研究ツールおよび診断ツールとして有用でありうる。化合物または化合物内の原子の記述には、同位体置換体(isotopolog)、すなわち原子または化合物が同位体濃縮および/または同位体濃縮の位に関してのみ異なる種が含まれる。限定されない例として、いくつかの場合、1またはそれより多い水素原子を重水素(D)で濃縮するか、または炭素を13Cで濃縮することが望ましい可能性もある。本発明の化合物に含めるのが適切な同位体の他の例には、水素、塩素、フッ素、ヨウ素、窒素、酸素、リン、およびイオウの同位体が含まれる。本発明の特定の同位体標識された化合物は、薬剤および/または基質組織分布研究において有用でありうる。重水素などのより重い同位体で置換すると、より大きな代謝安定性、例えばin vivo半減期増加または投薬必要量減少から生じる特定の療法的利益が得られる可能性もあり、そしてしたがって、いくつかの状況において好ましい可能性もある。陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影(PET)研究において有用でありうる。
さらに、化合物は、不定形であってもよいし、あるいは非溶媒和、溶媒和物、および水和物を含む、多様な結晶型または多形で存在するかまたは調製されてもよい。本発明には、任意の純度レベルの本明細書に提供する任意のこうした型が含まれる。化合物それ自体の記述は、特定されない立体化学、物理的な型および溶媒または水と会合しているかどうかに関わらず、化合物を意味する。
本発明の化合物は、非溶媒和型および溶媒和型の両方で存在可能である。用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物および1またはそれより多い薬学的に許容されうる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために用いられる。用語「水和物」は、溶媒が水である場合に使用される。本発明にしたがって薬学的に許容されうる溶媒には、結晶の溶媒が同位体的に置換可能である、例えばD2O、d6−アセトン、d6−DMSOである、水和物および溶媒和物が含まれる。
本発明の範囲内にやはり含まれるのは、複合体、例えばクラスレート、薬剤−ホスト包含複合体であって、前述の溶媒和物とは対照的に、薬剤およびホストが化学量論的または非化学量論的量で存在する、前記複合体である。やはり含まれるのは、2またはそれより多い有機および/または無機構成要素を含有する薬剤の複合体であって、化学量論的または非化学量論的量で存在可能な前記複合体である。生じる複合体は、イオン化されていても、部分的にイオン化されていても、またはイオン化されていなくてもよい。
本発明には、患者に投与された際に、例えば加水分解的切断によって、本発明の化合物に変換されうる、本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。本発明記載のプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能性を、当該技術分野に知られるように「プロ部分」として当業者に知られる特定の部分で置換することによって、産生可能である。本発明の特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、こうした化合物を患者に投与した際に、化合物の生物学的利用能を増加させるか、所定の生物学的区画への親化合物の送達を増進するか、注射による投与を可能にするように溶解度を増加させるか、代謝を改変させるか、または排出速度を改変させるものである。
本発明の化合物の薬学的に許容されうる塩は、適切であるように、化合物の溶液および所望の酸または塩基の溶液を一緒に混合することによって、容易に調製しうる。塩は、溶液から沈殿可能であり、そしてろ過によって収集可能であるか、または溶媒の蒸発によって回収可能である。塩におけるイオン化の度合いは、完全にイオン化されているものからほとんどイオン化されていないものまで多様でありうる。
塩基性である化合物は、多様な無機酸および有機酸と非常に多様な塩を形成可能である。こうした塩基性化合物の薬学的に許容されうる酸付加塩を調製可能な酸は、許容されうる酸付加塩を形成するものである。本発明の化合物が塩基性である場合、対応する塩を、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容されうる酸から好適に調製することも可能である。こうした酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸等が含まれる。他の塩は、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、エジシル酸塩、グルセプト酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、マロン酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩/水素、リン酸塩/二水素、リン酸塩、サッカラート、ステアリン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
本発明の化合物が酸性である場合、対応する塩を、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容されうる塩基から好適に調製することも可能である。こうした無機塩基由来の塩には、例えば、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅(第二および第一)、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(第二および第一)、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。薬学的に許容されうる有機塩基に由来する塩には、一級、二級、および三級アミンの塩、ならびに環状アミン、ならびに天然存在および合成の置換アミンなどの置換アミンが含まれる。塩を形成可能な、他の薬学的に許容されうる有機塩基には、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N’,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。他の例には、ベンザチン、ジオールアミン、グリシン、メグルミン、およびオラミンが含まれる。
調製
本発明には、本明細書に記載する中間体、実施例、および合成法が含まれる。
本発明には、本明細書に記載する中間体、実施例、および合成法が含まれる。
式Iの化合物は、有機化学業に知られる合成法、または一般の当業者によく知られる修飾および誘導体化と併せて、以下に記載する方法によって調製可能である。本明細書で用いる出発物質は、商業的に入手可能であるか、または当該技術分野に知られるルーチンの方法によって調製可能である[例えば、標準的教科書、例えばCompendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I−VI (Wiley−Interscience);またはComprehensive Organic Transformations, R.C. Larock(Wiley−Interscience)に開示される方法]。好ましい方法には、限定されるわけではないが、以下に記載するものが含まれる。
以下の合成順列のいずれの間でも、関連する任意の分子上の感受性基または反応性基を保護することが必要であり、そして/または望ましい可能性もある。これは、例えば、本明細書に援用される、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991、ならびにT.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999に記載されるものなどの慣用的保護基によって達成可能である。
式Iの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、以下に論じる反応スキームおよび当該技術分野における一般的な技術にしたがって、調製可能である。別に示さない限り、スキーム中の置換基は上に定義する通りである。産物の単離および精製は、通常の化学者に知られる標準法によって達成される。
一般的なまたは典型的な合成法に言及する場合、当業者は、示されていないとしても、一般の方法または典型的な方法から推定して、容易に決定可能である。一般的な方法のいくつかは、特定の化合物を調製するための例として提供される。当業者は、こうした方法を他の化合物の合成に容易に適用可能である。一般的な方法に示されるかまたは言及される構造において、未置換の位の提示は、便宜上であり、そして本明細書の別の箇所に記載するような置換を排除しない。一般的な方法においてR基として、または示していない場合による置換基として、存在可能な特定の基に関しては、請求項、要約および詳細な説明を含む、本文書の残りの説明を参照されたい。
一般的な合成
別に示さない限り、スキーム中の置換基は上に定義する通りである。産物の単離および精製は、一般の化学者に知られる標準法によって達成される。以下の一般的な説明において、R1は、1またはそれより多い置換基R1a〜R1eを示す。
別に示さない限り、スキーム中の置換基は上に定義する通りである。産物の単離および精製は、一般の化学者に知られる標準法によって達成される。以下の一般的な説明において、R1は、1またはそれより多い置換基R1a〜R1eを示す。
式Iaの化合物(7−アザインドールまたはピロロ[2,3−b]ピリジンとしても知られる)は、Y=CHである式Iの化合物である。これらの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、以下に論じる反応スキームおよび当該技術分野における一般的な技術にしたがって、調製可能である。
式Ia、式中、X=CH2Fの化合物は、式IIIa−Aの化合物、または式IIIa−Aの化合物の類似体から調製可能であり、ここでヒドロキシル基は、スキーム1〜3に示すように、アルコキシ基で置換され、R1およびR2は先に定義する通りであり、そしてA11はハロゲン、例えばCl、Br、またはI、あるいはトリフルオロメタンスルホネートである。
スキーム1
限定されるわけではないが、緩衝アルコール溶液中のナトリウムアマルガムまたはメタノール中のマグネシウムなどの試薬で、式IIaの化合物を脱スルホニル化して、式Ia−CH2F(=式Ia、式中X=CH2F)の化合物を得ることも可能である。ナトリウムアマルガムでの脱スルホニル化のための好ましい反応条件は、ナトリウム含量に応じるであろうし;例えば、20%ナトリウムアマルガムは、反応が−60〜−78℃で行われることを可能にし、一方、5%ナトリウムアマルガムは、より高い温度、例えば−20℃〜周囲温度を必要としうる。置換基R1およびR2の性質に応じて、条件を修飾して、副産物の形成、例えば限定されるわけではないが、R1またはR2に存在するいかなるハロゲン原子の還元も防止する必要がありうる。脱スルホニル化に適した溶媒には、限定されるわけではないが、MeOH、EtOH、またはイソプロパノールのようなアルコールが含まれる。適切な緩衝塩には、限定されるわけではないが、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、対応するカリウム塩、またはその混合物が含まれる。
スキーム2
式IIaの化合物の典型的な調製において、式IIIaの化合物を、典型的な鈴木カップリング法によって、適切な溶媒中で、適切なボロン酸/エステル[R2−B(OR)2]と反応させる。上記プロセスで使用するのに適した溶媒には、限定されるわけではないが、エーテル、例えばTHF、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタン等;DMF;DMSO;MeCN;およびアルコール、例えばMeOH、EtOH、イソプロパノール、トリフルオロエタノール等が含まれる。望ましい場合、これらの溶媒の混合物を用いてもよい;が、好ましい溶媒は、ジメトキシエタン/水およびジオキサン/水である。上記プロセスを約0℃〜約120℃の間の温度で行ってもよい。好ましくは、反応を60℃〜約100℃の間で行う。上記プロセスは、好ましくは、ほぼ大気圧で行われるが、より高いまたはより低い圧を用いてもよい。好ましくは、実質的に等モル量の反応物を用いるが、より多いまたはより少ない量を用いてもよい。当業者は、式IIIaからIIaの化合物を調製するために、別の方法が適用可能であることを認識するであろう。例えば、典型的なスティルカップリング法を通じて、適切な溶媒中で、式IIIaの化合物を適切な有機スズ試薬R2−SnBu3等と反応させてもよい。
あるいは、式IIIaの化合物をまず、式IVaのボロン酸またはそのエステルに変換し、その後、上述のように典型的な鈴木カップリング法を通じて、R2−A11と反応させてもよい。式IVaの化合物の典型的な調製において、式IIIaの化合物を、パラジウム触媒下、適切な溶媒中で、適切なカップリングパートナー[ビス(ピナコラート)ジボロンまたはピナコールボラン]と反応させてもよい。上記プロセスで使用するのに適した溶媒には、限定されるわけではないが、エーテル、例えばTHF、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタン等;DMF;DMSO;MeCN;およびアルコール、例えばMeOH、EtOH、イソプロパノール、トリフルオロエタノール等が含まれる。望ましい場合、これらの溶媒の混合物を用いてもよい;が、好ましい溶媒は、ジオキサンまたはDMSOである。上記プロセスを約0℃〜約120℃の間の温度で行ってもよい。好ましくは、反応を60℃〜約100℃の間で行う。上記プロセスは、好ましくは、ほぼ大気圧で行われるが、より高いまたはより低い圧を用いてもよい。実質的に等モル量の反応物を用いるが、望ましい場合、より多いまたはより少ない量を用いてもよい。当業者は、式IVaの化合物を調製するために、例えばハロゲン−金属交換(例えばハロゲン−リチウム交換)を通じて、別の方法を適用可能であり、そしてホウ酸トリ−イソプロピルなどのボリル化試薬で停止することも可能であることを認識するであろう。さらに、IVaのSnBu3類似体を用いて、例えば典型的なスティルカップリング法を通じて、R2−A11から式IIaの化合物を調製するために別の方法が適用可能である。
スキーム3
式IIIaの化合物の典型的な調製において、式VaまたはVa−ORの化合物をまず、THFのような適切な溶媒、あるいはDCMまたはDCEのような塩素化溶媒中で、塩化チオニルと反応させ、その後、蒸発乾固する。次いで、残渣をTHFのような溶媒中に再溶解し、そしてリチウム化(lithiated)1−(フルオロ(フェニルスルホニル)メチルスルホニル)ベンゼン(VI)の溶液を−78℃で添加した後、周囲温度まで温めて、IIIaを得た。
1−(フルオロ(フェニルスルホニル)メチルスルホニル)ベンゼン(1,1’−[(フルオロメタンジイル)ジスルホニル]ジベンゼンとしても知られる)以外の求核CH2F基の合成同等物が文献中に知られ、そして本明細書において、類似の条件下で使用可能であり、これには、例えば、2−フルオロ−1,3−ベンゾジチオール−1,1,3,3−テトロキシド(Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 1642−1647)および[(フルオロメチル)スルホニル]ベンゼン(J. Org. Chem. 2007, 72, 3119−3121)がある。
スキーム4に示すように、スキーム1〜3と類似の方式で、他のハロアルキル基Xを導入してもよい。
スキーム4
VI−QM、式中、Q=FおよびM=アルキル、例えばCH3(Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 703−708に記載される試薬)を用いて、上記スキームにしたがって、化合物、式中、X=より高次の1−フルオロアルキルを調製してもよい。VI−QM、式中、Q=M=F(J. Org. Chem. 2007, 72, 3119−3121およびJ. Org. Chem. 2008, 73, 5699−5713に記載される試薬)を用いて、上記スキームにしたがって、化合物、式中、X=CHF2を調製してもよい。それぞれ、VI−QM、式中、Q=ClおよびM=ClまたはH(J. Org. Chem. 2008, 73, 5699−5713に記載される試薬)を用いて、上記スキームにしたがって、化合物、式中、X=CHCl2またはCH2Clを調製してもよい。
スキーム5
スキーム5におけるように式Vaの化合物を調製可能であり、式中、R1は先に定義する通りであり、そしてA11はハロゲン、例えばCl、Br、またはIである。典型的な調製において、VIIaを、適切な反応温度で、適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で、ベンズアルデヒドVIIIで処理する。上記プロセスで使用するのに適した溶媒には、限定されるわけではないが、エーテル、例えばTHF、グリム等;DMF;DMSO;MeCN;塩素化溶媒、例えばDCMまたはクロロホルム(CHCl3);およびアルコール、例えばMeOH、EtOH、イソプロパノール、またはトリフルオロエタノール等が含まれる。望ましい場合、これらの溶媒の混合物を用いてもよいし、または溶媒をまったく用いなくてもよい。好ましい溶媒は、MeOHである。上記プロセスで使用するのに適した塩基には、限定されるわけではないが、KOH、NaOH、LiOH、KOtBu、NaOtBuおよびNaHMDS等が含まれる。好ましい塩基はKOHである。上記プロセスを約−78℃〜約120℃の間の温度で行ってもよい。好ましくは、反応を20℃〜約60℃の間で行う。本発明の化合物を産生する上記プロセスは、好ましくは、ほぼ大気圧で行われるが、より高いまたはより低い圧を用いてもよい。好ましくは、実質的に等モル量の反応物を用いるが、より多いまたはより少ない量を用いてもよい。
アルコールを溶媒として用いる場合、ヒドロキシル基がアルコキシ基で置換されている式Vaの化合物の類似体である式Va−ORの化合物もまた得られうる。例えば、溶媒としてMeOHを用いると、メトキシ類似体が得られうる。式VaおよびVa−ORの化合物は相互変換可能である;無水酸の存在下(例えばジオキサン中のHCl溶液を用いて)、アルコールROH中で、Vaを攪拌すると、Va−ORに変換される一方、水性酸(例えば2M水性HCl)中でVa−ORを攪拌すると、Vaが生じる(スキーム6)。
スキーム6
式VIIIのベンズアルデヒドは、商業的に入手可能であるか、または当業者に知られる方法および一般的な文献、例えばR. C. Larockによる書籍、Comprehensive Organic Transformationsによって、または本出願中の特定の実施例に関して記載するように、調製可能である。式VIIaの多様な7−アザインドールは、商業的に入手可能であるか、または当業者および一般的な文献に知られる方法によって調製可能である。
当業者には明らかであろうように、所定の化合物の調製のために望ましいように、合成経路/順列を修飾してもよい。例えば、スキーム2に類似の条件下で、R2基を化合物VIIa上に設置してもよい。生じる化合物をスキーム4に類似の条件下で、適切なベンズアルデヒドで処理し、その後、スキーム3および1と類似のフルオロメチル基を導入してもよい。
スキーム7
構築ブロックR2−B(OR)2を、構築ブロックR2−A11、式中、R2は先に定義した通りであり、A11は、ハロゲン、例えばCl、Br、またはI、あるいはトリフルオロメタンスルホネートであり、そしてB(OR)2は適切なボロン酸/エステルである、より、スキーム7におけるように調製してもよい。変換は、スキーム2に上述するものと類似の条件下で、パラジウム触媒によって達成可能である。化合物R2−A11、式中、A11はBrまたはIである、の別の経路は、有機リチウムまたは有機マグネシウム試薬を用いたハロゲン−金属交換後のホウ素試薬との反応からなる。A11=Iに適した試薬には、限定されるわけではないが、有機マグネシウム試薬としてのiPrMgCl、iPrMgBr、またはiPrMgCl・LiCl、およびホウ素試薬としてのMeOB(ピナコール)またはB(OMe)3が含まれる。A11=Brに適した試薬には、限定されるわけではないが、有機リチウム試薬としてのnBuLi、およびホウ素試薬としてのMeOB(ピナコール)またはB(OMe)3が含まれる。
構築ブロックR2−A11およびR2−B(OR)2、式中、R2=置換4−ピラゾリル、4(5)−イミダゾリル、または5−チアゾリルは、以下のように調製可能である。
R2a=R2、式中、W−V=C−N; R2b=R2、式中、W−V=N−C; R2c=R2、式中、W−V=S−C。
スキーム8
スキーム8に示すように、R2aを含有する構築ブロックは、窒素原子上が非置換であるピラゾールIXを、アルキル化剤LG−G1、式中、LGは脱離基、例えばハロゲン、Cl、Br、およびI、またはスルホン酸エステル、例えばトシレート、メシレート、またはトリフルオロメタンスルホネートである、でアルキル化することによって調製可能である。A11は、ハロゲン、例えばCl、Br、またはIである。この反応はまた、A11の代わりに、適切なボロン酸/エステルB(OR)2を有するピラゾールで実行可能である。
スキーム9
スキーム9に示すように、式XのR2aを含有する構築ブロック中のピラゾール環はまた、ヒドラジン誘導体H2N−NH−G1を、マロンジアルデヒド型試薬(例えば1,1,3,3−テトラメトキシプロパン)で縮合した後、A11を導入するため、ハロゲン化剤と反応させることによって、デノボで合成可能である。ハロゲン化剤の例には、限定されるわけではないが、過臭素酸ピリジニウムまたはNBS(A11=Brに関して)、NISまたはICI(A11=Iに関して)、またはNCS(A11=Clに関して)が含まれる。
スキーム10
R2bを含有する式XVII−A/−B、式中、R18はH、脂肪族、またはシクロアルキルである、の構築ブロック中のイミダゾール環は、スキーム10に示すようにデノボで合成可能である。カルボン酸HO2C−G1を、アミド形成に典型的な条件下(例えばEDCl+HOBt、混合無水物、TBTU)、アミノアセトアルデヒドアセタールXIIIと反応させて、アミドを得て、該アミドを、酢酸中のNH4OAcとともに加熱すると、環状化して、イミダゾール環が形成され、式XVIの化合物が生じる。アミノアセトアルデヒドアセタールXIII中、R18は、H、脂肪族、またはシクロアルキルであってもよく;XIII中、R18=Hである場合、R18−LG、式中、LGは脱離基、例えばCl、Br、I、メシレート、トシレート、またはトリフレートである、でXVIをアルキル化することによって、R18≠Hを導入することが好適である。XVIへの別の経路において、アミノアセトアルデヒドアセタールXIIIを、溶媒を伴わずにCuClの存在下でニトリルと反応させて、式XVのアミジンを得て、これをメタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒中、HClまたはTFAで環状化して、式XVIのイミダゾールを得てもよい(Tetrahedron Letters 2005, 46, 8369−8372に記載される通り)。THF、EtOAc、DCM、DMF等の溶媒中の適切なハロゲン化剤、例えばNBS(A11=Brに関して)、NISまたはICI(A11=Iに関して)、またはNCS(A11=Clに関して)で、イミダゾールXVIのC5をハロゲン化して、式XVII−Aの化合物を生じてもよい。また、イリジウム複合体および2,2’−ビピリジンからなる触媒の存在下で、C5をボリル化して、ピナコールボランまたはビス(ピナコラート)ジボロンを含む式XVII−Bの化合物を得てもよい。好ましい触媒には、[Ir(OMe)(COD)]2および2,2’−ジ−tert−ブチル−ジピリジンが含まれる。
スキーム11
式XVIのイミダゾールはまた、G1置換基に応じた多様な方法によって、スキーム11に示すように、2−ブロモイミダゾールXVIIIまたはイミダゾールXIXから調製可能である。例えば、XVIII中のBrを求核剤によって置換するか、または遷移金属触媒反応において反応させてもよい。臭素−リチウム交換は、求電子剤と反応可能な陰イオンを生成し;同じ陰イオンはまた、強塩基、例えばLDA、LiTMP、またはBuLiでXIXを脱プロトン化することによっても得られうる。類似の化学反応を、商業的に入手可能なチアゾール、2−ブロモチアゾール、または2,5−ジブロモチアゾールから出発して、対応するチアゾールに用いてもよい。
スキーム12
スキーム12に示すように、式XXIIのR2cを含有する構築ブロック中のチアゾール環は、当業者にはハンチュ(Hantzsch)合成として知られるように、チオアミド誘導体H2N−C(=S)−G1(XX)をクロロアセトアルデヒドで縮合した後、A11を導入するため、ハロゲン化剤と反応させることによって、デノボで合成可能である。
官能化し、そしてピラゾール、イミダゾールおよびチアゾール環を構築するさらなる方法は、一般的な文献、例えばComprehensive Heterocyclic Chemistry II(Pergamon)の3巻に見られうる。
R1、R2、X、およびG1に存在する官能基を、当業者に知られる方法および一般的な文献、例えばR. C. Larockによる書籍、Comprehensive Organic Transformationsによって、さらに修飾してもよい。
式Iaの化合物は、炭素原子にキラル中心を有し、この原子は、Xを含むピロロ[2,3−b]ピリジンコアおよびR1で置換されたフェニル環を連結する。エナンチオマー的に純粋な化合物Iaは、多様な方法によって調製可能である(スキーム13)。
スキーム13
例えば、エナンチオマー的に純粋な安定相上でのクロマトグラフィーによる、ラセミ混合物Iaの分離によって、エナンチオマー的に純粋なIa−ena−AおよびIa−ena−Bを調製してもよい。ラセミ体Iaの分離に適したクロマトグラフィー系には、限定されるわけではないが、HPLC(高性能液体クロマトグラフィー)系、SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)系等が含まれる。
あるいは、エナンチオマー的に純粋なキラル補助基をIaに共有結合させて、ジアステレオマーIa−dia−AおよびIa−dia−Bを形成してもよい。これらのジアステレオマーをクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離した後、キラル補助基を除去して、分離されたエナンチオマーIa−ena−AおよびIa−ena−Bを明らかにする。上記プロセスで使用するのに適したキラル補助基には、限定されるわけではないが、アミノ酸およびその誘導体、(1S)−(+)−カンファー−10−スルホン酸、(1R)−(−)−カンファー−10−スルホン酸等が含まれる。
当業者は、化合物Ia−Aにキラル補助基を共有結合させる代わりに、結晶化によって分離可能なジアステレオマー塩を形成してもよいことを認識するであろう。分離されたジアステレオマー塩の中和は、Iaの分離されたエナンチオマーを提供する。塩形成に適したキラル酸または塩基には、限定されるわけではないが、アミノ酸およびその誘導体、(1S)−(+)−カンファー−10−スルホン酸、(1R)−(−)−カンファー−10−スルホン酸等が含まれる。
式Iaのラセミ化合物を分離する代わりに、合成のより初期の段階で、例えば式IIaまたはIIIaの化合物を、上に概略するのと同じ方法で分離することもまた可能である。
式Ibの化合物(ピロロ[2,3−b]ピラジンとしてもまた知られる)は、式I、式中、Y=Nの化合物である。これらの化合物、またはその薬学的に許容されうる塩は、式Iaの化合物に関して論じた反応スキーム1〜6および当該技術分野の一般的技術にしたがって、調製可能である。
式Ibの化合物は、炭素原子にキラル中心を有し、この原子は、Xを含むピロロピラジンコアおよびR1で置換されたフェニル環を連結する。エナンチオマー的に純粋な化合物Ibは、式Iaの化合物に関して論じた方法および当該技術分野の一般的技術にしたがって、調製可能である。
スキーム6および7に概略した方法および当業者に知られる他の方法のいずれかによって、式Ia−CH2Fのラセミ化合物をエナンチオマーに分離してもよい。
当業者に明らかであるように、所定の化合物の調製のため、望ましいように、合成経路/順列を修飾してもよい。
調製および中間体
別に示さない限り、すべての材料/試薬を、商業的供給業者から得て、そしてさらなる精製なしに用いた。1H NMR(400MHzまたは300MHz)および13C NMR(100.6および75MHz)スペクトルを、周囲温度で、テトラメチルシランまたは残渣溶媒ピークを内部標準として用いて、BrukerまたはVarian装置上に記録した。線の位置または多重性は、ppm(δ)で示し、そしてカップリング定数(J)は、ヘルツ(Hz)の絶対値として示す。1H NMRスペクトルにおける多重性は、以下のように略される:s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、quint(五重項)、m(多重項)、mc(中心化多重項)、brまたはbroad(広がったもの)、AA’BB’。DEPT135パルス配列を用いて13C NMRスペクトルにおけるシグナル多重性を決定し、そして以下のように略する:+(CHまたはCH3)、−(CH2)、Cquart(C)。シリカゲル60 F254(0.2mm)プレコーティングアルミニウムホイル上の薄層クロマトグラフィー(TLC)によって反応を監視し、そしてUV光を用いて視覚化した。シリカゲル(400−230メッシュ)を用いて、フラッシュクロマトグラフィーを行った。厚さ500または1000μmのWhatman LK6Fシリカゲル60Å、サイズ20x20cmのプレート上で、調製用TLCを行った。ヒドロマトリックス(hydromatrix)(=珪藻土)をVarianより購入した。化合物の質量指向性HPLC精製を、以下で構成されるWaters系で行った:2767試料マネージャー、2525二成分勾配モジュール、600コントローラー、2996ダイオードアレイ検出装置、イオン化用のMicromass ZQ2000,Phenomenex Luna 5μ C18(2)100Å 150x21.2mm 5μカラム、0.01%ギ酸アセトニトリル(A)およびHPLC水中の0.01%ギ酸(B)の可動相、流速20mL/分、および実行時間13分間。LC−MSデータをZQ3またはTOF上で収集した。ZQ3は、シリーズ1100オートインジェクター、シリーズ1100ダイオードアレイ検出装置、およびイオン化用のWaters Micromass ZQ2000を装備したAgilent 1100 HPLCである。これは、XBridge C18、5μ粒子サイズ、アセトニトリル(A)およびHPLC水中の0.01%ギ酸(B)の可動相を伴う4.6x50mmカラムを用いる。流速は、1.0mL/分であり、実行時間は5分間であり、そして勾配プロフィールは、極性5分間に関しては、0.00分5%A、3.00分90%A、3.50分90%A、4.00分5%Aであり;非極性5分間に関しては、0.00分25%A、3.00分99%A、3.50分99%A、4.00分25%Aであり;そしてvv非極性(vvnonpolar)5分間に関しては、0.00分40%A、2.00分99%A、3.00分99%A、3.50分40%A、5.00分40%Aである。すべてのWaters Micromass ZQ2000装置は、陽性(ES+)または陰性(ES−)モードでエレクトロスプレーイオン化を利用した;これはまた、陽性(AP+)または陰性(AP−)モードで、大気圧化学イオン化を利用することも可能である。TOFは、ACQUITY試料マネージャーおよびイオン化のためLCT Premier XE MSを装備したACQUITY UPLCからなる、Waters UPLC−LCT Premier系である。これは、ACQUITY UPLC BEH(登録商標)C18、1.7μm粒子サイズ、2.1x50mmカラムを用い、可動相はアセトニトリル(A)および水中の0.01%ギ酸(B)を用いる。流速は、0.6mL/分であり、実行時間は3分間であり、そして勾配プロフィールは、極性3分に関して、0.00分5%A、0.2分5%A、1.50分90%A、2分90%A、2.2分5%A、3分5%Aである。LCT Premier XE MSは、陽性(ES+)または陰性(ES−)、ならびにWモードの陽性(AP+)または陰性(AP−)でエレクトロスプレーイオン化を利用した。化合物のHPLC精製を、2767試料マネージャー、1525EFバイナリポンプ、および2487二重λ吸光度検出装置からなるWater系上で行った。系は、Phenomenex Luna C18(2)5μ粒子サイズ、50x21.2mmカラム、アセトニトリル/0.25%ギ酸およびHPLC水/0.25%ギ酸の可動相を有する。エナンチオマー純度を決定するためのHPLC系は、Agilent 1100 HPLCおよびChiralcelまたはChiralpak 4.6x150mmカラム(Daicel Chemical Ind., Ltd)からなり、アセトニトリル/水の混合物で溶出させる。Mel−Temp II装置ですべての融点を測定し、そしてこれらは未補正である。基礎的分析は、Atlantic Microlab, Inc.、ジョージア州ノークロスによって得た。
別に示さない限り、すべての材料/試薬を、商業的供給業者から得て、そしてさらなる精製なしに用いた。1H NMR(400MHzまたは300MHz)および13C NMR(100.6および75MHz)スペクトルを、周囲温度で、テトラメチルシランまたは残渣溶媒ピークを内部標準として用いて、BrukerまたはVarian装置上に記録した。線の位置または多重性は、ppm(δ)で示し、そしてカップリング定数(J)は、ヘルツ(Hz)の絶対値として示す。1H NMRスペクトルにおける多重性は、以下のように略される:s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、quint(五重項)、m(多重項)、mc(中心化多重項)、brまたはbroad(広がったもの)、AA’BB’。DEPT135パルス配列を用いて13C NMRスペクトルにおけるシグナル多重性を決定し、そして以下のように略する:+(CHまたはCH3)、−(CH2)、Cquart(C)。シリカゲル60 F254(0.2mm)プレコーティングアルミニウムホイル上の薄層クロマトグラフィー(TLC)によって反応を監視し、そしてUV光を用いて視覚化した。シリカゲル(400−230メッシュ)を用いて、フラッシュクロマトグラフィーを行った。厚さ500または1000μmのWhatman LK6Fシリカゲル60Å、サイズ20x20cmのプレート上で、調製用TLCを行った。ヒドロマトリックス(hydromatrix)(=珪藻土)をVarianより購入した。化合物の質量指向性HPLC精製を、以下で構成されるWaters系で行った:2767試料マネージャー、2525二成分勾配モジュール、600コントローラー、2996ダイオードアレイ検出装置、イオン化用のMicromass ZQ2000,Phenomenex Luna 5μ C18(2)100Å 150x21.2mm 5μカラム、0.01%ギ酸アセトニトリル(A)およびHPLC水中の0.01%ギ酸(B)の可動相、流速20mL/分、および実行時間13分間。LC−MSデータをZQ3またはTOF上で収集した。ZQ3は、シリーズ1100オートインジェクター、シリーズ1100ダイオードアレイ検出装置、およびイオン化用のWaters Micromass ZQ2000を装備したAgilent 1100 HPLCである。これは、XBridge C18、5μ粒子サイズ、アセトニトリル(A)およびHPLC水中の0.01%ギ酸(B)の可動相を伴う4.6x50mmカラムを用いる。流速は、1.0mL/分であり、実行時間は5分間であり、そして勾配プロフィールは、極性5分間に関しては、0.00分5%A、3.00分90%A、3.50分90%A、4.00分5%Aであり;非極性5分間に関しては、0.00分25%A、3.00分99%A、3.50分99%A、4.00分25%Aであり;そしてvv非極性(vvnonpolar)5分間に関しては、0.00分40%A、2.00分99%A、3.00分99%A、3.50分40%A、5.00分40%Aである。すべてのWaters Micromass ZQ2000装置は、陽性(ES+)または陰性(ES−)モードでエレクトロスプレーイオン化を利用した;これはまた、陽性(AP+)または陰性(AP−)モードで、大気圧化学イオン化を利用することも可能である。TOFは、ACQUITY試料マネージャーおよびイオン化のためLCT Premier XE MSを装備したACQUITY UPLCからなる、Waters UPLC−LCT Premier系である。これは、ACQUITY UPLC BEH(登録商標)C18、1.7μm粒子サイズ、2.1x50mmカラムを用い、可動相はアセトニトリル(A)および水中の0.01%ギ酸(B)を用いる。流速は、0.6mL/分であり、実行時間は3分間であり、そして勾配プロフィールは、極性3分に関して、0.00分5%A、0.2分5%A、1.50分90%A、2分90%A、2.2分5%A、3分5%Aである。LCT Premier XE MSは、陽性(ES+)または陰性(ES−)、ならびにWモードの陽性(AP+)または陰性(AP−)でエレクトロスプレーイオン化を利用した。化合物のHPLC精製を、2767試料マネージャー、1525EFバイナリポンプ、および2487二重λ吸光度検出装置からなるWater系上で行った。系は、Phenomenex Luna C18(2)5μ粒子サイズ、50x21.2mmカラム、アセトニトリル/0.25%ギ酸およびHPLC水/0.25%ギ酸の可動相を有する。エナンチオマー純度を決定するためのHPLC系は、Agilent 1100 HPLCおよびChiralcelまたはChiralpak 4.6x150mmカラム(Daicel Chemical Ind., Ltd)からなり、アセトニトリル/水の混合物で溶出させる。Mel−Temp II装置ですべての融点を測定し、そしてこれらは未補正である。基礎的分析は、Atlantic Microlab, Inc.、ジョージア州ノークロスによって得た。
中間体1: (5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)メタノール
MeOH(5mL)中の5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.100g、0.508mmol)および2,6−ジクロロ−3−フルオロベンズアルデヒド(0.107g、0.558mmol)の攪拌混合物に、0℃、窒素大気下で、水酸化カリウム(0.199g、3.55mmol)を添加した。次いで、生じた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を水(50mL)中に注ぎ、2N HClで酸性化し、そして酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮して未精製残渣を得て、これを次いで、クロマトグラフィー(溶出剤:ヘキサン中の20%酢酸エチル)によって精製した。MS(ES+): m/z=388.85/390.84/392.83[MH+]。HPLC:tR=3.29分(ZQ3、極性_5分)
2,6−ジクロロ−3−フルオロベンズアルデヒド
2,6−ジクロロ−3−フルオロベンズアルデヒド
ジクロロメタン(450mL)中の(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)メタノール(100g、0.51mol)の溶液に、臭化ナトリウム(90mLの水中の54g、0.53mol)の溶液を添加した。迅速に攪拌した二相性混合物を−7℃に冷却し、そしてTEMPO(1.54g、0.0100mol)を添加した。温度を−2℃未満に維持しながら、1時間に渡って、重炭酸ナトリウム(75g)を飽和させた、0.81M次亜塩素酸ナトリウム(823mL、0.66mol)の溶液を1滴ずつ添加した。添加後、反応混合物を30分間攪拌した。二層を分離し、そしてDCM層をチオ硫酸ナトリウムの水溶液で洗浄した。DCM層を乾燥させ(Na2SO4)、そして真空を用いずに回転蒸発装置上で濃縮し(アルデヒドは揮発性である)、mp. 63〜65℃の固体として、表題化合物を得た。
別の調製:窒素下、−78℃で、THF(1.4L)中の2,4−ジクロロ−1−フルオロベンゼン(100g、0.606mol)の溶液に、温度を−70〜−78℃の間に維持しながら、ヘキサン中の2.5M n−BuLi溶液(267mL、0.666mol)を1滴ずつ添加した。−78℃で1.5時間攪拌した後、ギ酸メチル(72.6mL、1.21mol)をゆっくりと添加し、そして反応混合物を一晩攪拌して室温まで温めた。飽和水性NH4Cl(200mL)で反応を停止させ、そして有機層を分離した。大気圧での蒸留によって有機溶媒を除去し、そして少量のTHFを含有する未精製物質を、ヘキサンから結晶化して、表題化合物を得た。
(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)メタノール
THF(200mL)中の2,6−ジクロロ−3−フルオロ安息香酸(125g、0.59mol)の溶液に、BH3・THF(592mL、592mmol、THF中の1M溶液)を、室温で1滴ずつ添加した。反応混合物を12時間加熱還流した。ボランをメタノール(200mL)で反応停止し、そして生じた溶液を乾燥するまで濃縮した。再度、残渣をメタノールとともに蒸発させ、大部分のトリメチルボレートを除去した。残渣に、水性炭酸ナトリウム(500mL中、50g)を添加した。混合物を冷却し、そして白色の細かい沈殿物をろ過して、表題化合物を得た。
2,6−ジクロロ−3−フルオロ安息香酸
水(800mL)中の水酸化ナトリウム(252g、6.3mol)の冷却(−5℃)溶液に、臭素(86mL、1.68mol)を1滴ずつ添加した。添加中、反応混合物の温度を−5℃未満に維持した。温度を0℃未満に維持しながら、ジオキサン(800ml)中の1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エタノン(100g、480mmol)の溶液を、次亜臭素酸ナトリウムの溶液に1時間掛けて添加した。反応混合物を室温まで温め、そして2時間攪拌した。出発物質が存在しないことがTLCによって示された後、過剰な次亜臭素酸ナトリウムを、亜硫酸ナトリウム(100mLの水中、100g)で破壊した。生じた溶液を90℃に2時間加熱した。反応混合物を激しく攪拌しながら、濃HClで酸化した。酸性溶液を濃縮して、すべてのジオキサンを除去し、そして次いでジクロロメタン(2x500mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮して、油性残渣を得て、これをヘキサンを加えてすりつぶした(trituration with hexane)後、白色固体としての表題化合物を得た。
中間体2: 5−ブロモ−3−[(2−クロロ−3−フルオロ−6−メトキシフェニル)−ヒドロキシメチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
メタノール(200mL)中の2−クロロ−3−フルオロ−6−メトキシベンズアルデヒド(10.55g、55.82mmol)、5−ブロモ−7−アザインドール(10.0g、50.76mmol)およびKOH(4.0g、71mmol)の溶液を、周囲温度で12時間攪拌した。反応混合物を水で反応停止し、そして結晶化固体をろ過し、そして乾燥させて、白色固体としての表題化合物を得た。
2−クロロ−3−フルオロ−6−メトキシベンズアルデヒド
−78℃のt−ブチルメチルエーテル(200mL、無水MgSO4上で乾燥させた)中の3−クロロ−4−フルオロアニソール(28.5g、178mmol)の溶液に、ヘキサン中の2.5M n−ブチルリチウム(107mL、267.5mmol)を添加した。3時間後、温度を−60℃未満に維持しながら、ギ酸メチル(18.76mL)を1滴ずつ添加した。45分後、反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム(250mL)で反応停止し、そして有機層を分離した。水性層を酢酸エチル(2x100mL)で抽出し、そして合わせた有機層を水(200mL)、その後、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮して残渣を得て、これにヘキサンを加えてすりつぶして固体を得た。固体をろ過し、再びヘキサン中に取り、そして水蒸気浴上で加熱した。冷却し、淡黄色の所望の産物をろ過し、そして風乾して表題化合物を得た。
別の調製:2−クロロ−3,6−ジフルオロベンズアルデヒド(10.0g、56.6mmol)を、50mLのテトラヒドロフランおよび120mLのメタノール中に溶解した。反応混合物を60℃に加熱した。熱い溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液(25重量%、16mL、69mmol)を、さらなる漏斗を通じて、30分間に渡って添加した。反応を60℃で16時間加熱した。回転蒸発装置上で反応混合物を蒸発させて、溶媒を除去し、そして残渣に水を添加して、そして30分間攪拌した。固体を分離し、ろ過して、そしてヘキサン中の10%酢酸エチルを加えてすりつぶし、純粋な表題化合物(9.0g、85%収率)を得た。
中間体3: 5−ブロモ−3−{[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−(メトキシ)メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
メタノール(150mL)中の5−ブロモ−7−アザインドール(10.99g、55.80mmol)の溶液に、2−クロロ−6−ジフルオロメトキシ−3−フルオロベンズアルデヒド(15.0g、66.7mmol)を添加した。150mLのメタノール中のKOH(4.69g、83.7mmol)の溶液を添加し、そして室温で48時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、そして30分間攪拌した。固形物を分離し、ろ過して、そして真空中で乾燥させた。1H NMRは、これが、≫60:40の比の表題化合物および(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]メタノールの混合物であることを示した。この混合物を以下のように純粋な表題化合物に変換した:
メタノール(150mL)中の(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]メタノール/5−ブロモ−3−{[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル](メトキシ)メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン混合物(23.0g)の溶液にジエチルエーテル中の2M HCl溶液(40.9mL、81.8mmol)を添加し、そして溶液を室温で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷冷重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、そして30分間攪拌した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして乾燥させて表題化合物を得た(22.8g)。
メタノール(150mL)中の(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]メタノール/5−ブロモ−3−{[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル](メトキシ)メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン混合物(23.0g)の溶液にジエチルエーテル中の2M HCl溶液(40.9mL、81.8mmol)を添加し、そして溶液を室温で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷冷重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、そして30分間攪拌した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして乾燥させて表題化合物を得た(22.8g)。
2−クロロ−6−ジフルオロメトキシ−3−フルオロベンズアルデヒド
2−クロロ−4−ジフルオロメトキシ−3−ジメトキシメチル−1−フルオロベンゼン(45.0g、166mmol)に、20%の水を含有する酢酸(80ml)を添加し、そして50℃で16時間加熱した。反応混合物を氷槽で冷却し、そして飽和水性炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。反応混合物を、酢酸エチル(200mL、100ml)で抽出し;合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して、未精製産物を得た。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中の10%酢酸エチルで溶出させた。単離した純粋化合物は28.0gであった(75%収率)。
別の調製:アセトン(650mL)および水(150mL)中の未精製2−クロロ−4−ジフルオロメトキシ−3−ジメトキシメチル−1−フルオロベンゼン(181g、670mmol)の溶液にAmberlyst−15樹脂(540g、水で前洗浄)を添加し、そして機械的攪拌装置を用いて、混合物を室温で40時間攪拌した。焼結漏斗上のセライトベッドを用いたろ過によってAmberlyst−15樹脂を除去し、そしてろ過物を室温で回転蒸発装置上で蒸発させた(注:アルデヒドは、減圧下では、より高い温度で蒸発する)。酢酸エチル/ヘキサン(5%〜10%)を用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物を得た(60g、40%)。
2−クロロ−4−ジフルオロメトキシ−3−ジメトキシメチル−1−フルオロベンゼン
一口フラスコ中、3−クロロ−2−ジメトキシメチル−4−フルオロフェノール(22g、100mmol)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(30.3g、200mmol)および炭酸カリウム(27.5g、200mmol)を、窒素大気下で、DMF(145mL)中に取り、そして90℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチル(2x200mL、100mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して、未精製産物を得て、溶出液としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、17g(63%収率)の表題化合物を得た。
3−クロロ−2−ジメトキシメチル−4−フルオロフェノール
コンデンサーおよび窒素投入口を装備した一口フラスコに、2−クロロ−3−フルオロ−6−ヒドロキシベンズアルデヒド(79.0g、452mmol)を取った。これに、トリメチルオルトホルメート(96.0g、99.0mL、905mmol)およびメタノール(40mL)中の硝酸アンモニウム(3.6g、45mmol)の溶液を添加し、そして16時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和水性炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、数分間攪拌し、そして酢酸エチル(300mL、200mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、そして濃縮し、未精製産物を得た。溶出剤としてヘキサン中の10%酢酸エチルを用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、65g(64%収率)の表題化合物を得た。
2−クロロ−3−フルオロ−6−ヒドロキシベンズアルデヒド
窒素投入口、温度計およびさらなる漏斗を装備した三ツ口フラスコに、2−クロロ−3−フルオロ−6−メトキシベンズアルデヒド(46.0g、245mmol)を添加した。DCM(800mL)を添加し、そしてアセトン/ドライアイス槽を用いて、−70〜−78℃に冷却した。三臭化ホウ素(25.4mL、269mmol)を200mLのジクロロメタンで希釈し、そして反応混合物にゆっくりと1時間に渡って添加した。反応混合物を室温に温め、そして16時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷槽で0℃に冷却し、そして30分間に渡ってメタノール(150mL)を添加することによって、反応を停止させ、そして室温で20分間攪拌した。溶媒を除去し、そして残渣をジクロロメタンで希釈し、そして水性重炭酸ナトリウム溶液、その後、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して未精製産物を得た。これを、ジクロロメタン中の2→3%メタノールで溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、34g(80%収率)の表題化合物を得た。
中間体4: 1−(トランス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
窒素下、0℃に冷却したTHF(30mL)中の1−(トランス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−4−ヨード−1H−ピラゾール(1.14g、2.80mmol)に、5分間に渡って塩化イソプロピルマグネシウム(THF中の2.0M、2.3mL、4.6mmol)を1滴ずつ添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで、2−メトキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.95mL、5.6mmol)を添加し、そして攪拌を室温で1時間続けた。次いで、飽和水性NH4Cl溶液(10mL)を添加し、そして混合物をEtOAc(3x20mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を、水(10mL)および塩水(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ヘキサン中の10%EtOAcで溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、1.10g(96%収率)の表題化合物を得た。
1−(トランス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−4−ヨード−1H−ピラゾール
トランス−4−(4−ヨード−1H−ピラゾル−1−イル)シクロヘキサノール(1.00g、3.42mmol)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(1.03g、6.85mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(80mg、0.7mmol)、イミダゾール(699mg、10.3mmol)およびDCM(20mL、300mmol)の混合物を室温で20分間攪拌した。物質を分液漏斗に移し、DCMおよび飽和NaHCO3で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーのため、シリカゲル上に乾燥装填し、3%EtOAc/ヘキサンで溶出させた。純粋産物を含有する分画を真空中で濃縮して、ゆっくりと固化する透明な油として表題化合物を得た。典型的な収率は、≧95%であった。
トランス−およびシス−4−(4−ヨードピラゾル−1−イル)シクロヘキサノール
窒素大気下、室温で、水素化ホウ素ナトリウム(0.29g、7.6mmol)を、4−(4−ヨードピラゾル−1−イル)シクロヘキサノン(4.50g、15.5mmol)のEtOH(20mL)溶液に添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。ワークアップ:溶媒を蒸発させ、そして残渣に水を添加して、そしてEtOAc(3x60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮して、オフホワイト固体を得た。40%EtOAc/ヘキサンで溶出することによって、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってこの物質を精製した。得られた最初の(より極性でない)スポットはシス異性体と同定され、そして得られた第二の(より極性の)スポットはトランス異性体と同定された。あるいは、EtOAc/ヘキサンからの結晶化によって、上述の還元において得られるシス/トランス異性体から、トランス異性体を単離してもよい。
シス−異性体:オフホワイト固体、mp. 98〜99℃。
トランス−異性体:白色固体、mp. 82〜86℃。
4−(4−ヨードピラゾル−1−イル)シクロヘキサノン
アセトン(300mL)およびH2O(300mL)中の1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]dec−8−イル)−4−ヨード−1H−ピラゾール(20.0g、59.8mmol)、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(30.1g、120mmol)の混合物を、65℃で16時間加熱した。反応混合物をEtOAc(200mL)およびH2O(100mL)の間で分配し、そして層を分離した。水性層をEtOAc(3x100mL)で再抽出し、そして合わせた有機分画を塩水(1x)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮して、17.1g(98%収率)の表題化合物を得た。物質をさらに精製せずに次の工程で用いた。
1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]dec−8−イル)−4−ヨード−1H−ピラゾール
無水脱気DMF(600mL)中の4−ヨードピラゾール(23.8g、123mmol)、1,4−ジオキサスピロ[4.5]dec−8−イル4−メチルベンゼンスルホネート(US 4,360,531にしたがって調製)(42.2g、135mmol)、およびCs2CO3(60.0g、184mmol)の溶液を100℃に4時間加熱した。反応混合物にさらなる1,4−ジオキサスピロ[4.5]dec−8−イル4−メチルベンゼンスルホネート(5.20g、16.6mmol)およびCs2CO3(16.0g、49.1mmol)を装填し、そして100℃でさらに16時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAc(400mL)および飽和水性NaHCO3溶液(200mL)の間で分配し、そして層を分離させた。水性層をEtOAc(3x150mL)で再抽出し、そして合わせた有機分画をH2O(3x150mL)、塩水(1x100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮して、45gのオフホワイト固体を得た。これをi−PrOH(250mL)から結晶化させ、そしてフリット漏斗を通じて白色結晶をろ過して、白色結晶として表題化合物を得た(31g、76%収率)。母液からの結晶の第二の収穫物は、わずかにより純粋でなかった。
実施例1: 3−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)−2−フルオロエチル]−5−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
MeOH(1.0mL)およびTHF(0.30mL)中の3−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)−2−フルオロ−2,2−ビス(フェニルスルホニル)エチル]−5−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(8.0mg、0.011mmol)およびリン酸水素二ナトリウム(33.0mg、0.23mmol)の混合物に、−20℃で、ナトリウムアマルガム(95:5 水銀:ナトリウム、0.098g、0.23mmol)を添加した。生じた混合物を−10℃で2時間攪拌した。次いで、不溶性無機物質をろ過によって除去した。残った溶液をMeOH(2.0mL)および飽和水性NH4Cl溶液(2.0mL)によって希釈した。減圧下で溶媒を除去して未精製残渣を得て、これをシリカゲルカラム(DCM中の30%EtOAc)によって精製して、表題化合物を得た。
3−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)−2−フルオロ−2,2−ビス(フェニルスルホニル)エチル]−5−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
窒素下で、1,4−ジオキサン(4.0mL)およびH2O(1.0mL)中の1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(9.0mg、0.043mmol)、5−ブロモ−3−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)−2−フルオロ−2,2−ビス(フェニルスルホニル)エチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(20.0mg、0.029mmol)およびフッ化カリウム(5.0mg、0.087mmol)の攪拌混合物に、(1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)パラジウムジクロリド(2.1mg、0.0029mmol)を添加した。生じた混合物を90℃で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去して未精製残渣を得て、これをシリカゲルカラム(DCM中の20%EtOAc)によって精製して表題化合物を得た。
5−ブロモ−3−[1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)−2−フルオロ−2,2−ビス(フェニルスルホニル)エチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
THF(8.0mL)中の1,1’−[(フルオロメタンジイル)ジスルホニル]ジベンゼン[J. Org. Chem. 2008, 73(15), 5699−5713に記載されるように調製](978mg、3.1mmol)の攪拌溶液に、−78℃でヘキサン中の2.5Mのn−BuLi(1.45mL、3.63mmol)を添加し、生じた混合物を、使用前に、−78℃で30分間攪拌した。無水THF(5.0mL)中の(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)メタノール(中間体1)(402.0mg、1.03mmol)の攪拌溶液に、0℃で、塩化チオニル(0.22mL、3.11mmol)を添加した。生じた混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、窒素下で溶媒を除去して、そして高真空下で残渣を乾燥させた。この残渣を無水THF(15.0mL)に溶解し、そして−78℃に冷却した;次いで、この溶液に、上述の先に調製した{−78℃のTHF中、2.5Mのn−BuLiおよび1,1’−[(フルオロメタンジイル)ジスルホニル]ジベンゼン}を、−78℃でカニューレによって添加した。生じた混合物を約1時間で室温まで温めた。飽和水性NH4Cl溶液(5.0mL)を添加することによって、反応を停止した。溶媒の大部分を減圧下で除去して、残渣を得て、これをDCM(20.0mL)によって希釈して、そしてDCM(20.0mLx3)によって抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空中で濃縮して未精製残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の10%EtOAc)によって精製して、表題化合物を得た。
中間体5: トランス−4−(4−{3−[−1−(2−クロロ−3−フルオロ−6−メトキシフェニル)−2−フルオロエチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−1H−ピラゾル−1−イル)シクロヘキサノール
−20℃のMeOH(15.0mL)中の5−[1−(トランス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−1H−ピラゾル−4−イル]−3−[1−(2−クロロ−3−フルオロ−6−メトキシフェニル)−2−フルオロ−2,2−ビス(フェニルスルホニル)エチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(470.0mg、0.53mmol)およびリン酸水素二ナトリウム(1.5g、10.6mmol)の混合物に、ナトリウムアマルガム(95:5 水銀:ナトリウム、4.5g、10.6mmol)を添加した。生じた混合物を、−15℃〜−5℃の間で、1.5時間攪拌した。混合物をろ過によって別のフラスコに移して、不溶性物質を除去した。NH4Clの飽和水溶液(2mL)を混合物に添加し、次いで、溶媒を減圧下で除去して残渣を得て、これをDCM(10.0mL)によって希釈して、そしてDCM(20.0mLx3)によって抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮して未精製産物(表題化合物のTBDMSエーテル)を得て、これをいかなるさらなる精製も伴わずに、直ちに次の工程に用いた。
上で調製した未精製物質を、0℃で、THF(10.00mL)中に溶解し、H2O中の4.0MのHCl(4.0mL、16.0mmol)を、0℃で添加し、そして生じた混合物を室温で30分間攪拌した。NaHCO3(1.56g、18.6mmol)を混合物にゆっくりと添加した。次いで、減圧下で溶媒を除去して残渣を得て、これをDCM(10mL)によって希釈し、そしてDCM(20mLx3)によって抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮して未精製残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の5%MeOH)によって精製して、表題化合物を得た(2工程に渡って、70%収率)。
5−[1−(トランス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−1H−ピラゾル−4−イル]−3−[1−(2−クロロ−3−フルオロ−6−メトキシフェニル)−2−フルオロ−2,2−ビス(フェニルスルホニル)エチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
1,4−ジオキサン(10.0mL)およびH2O(2.5mL)中の1−(トランス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(中間体4)(298.0mg、0.73mmol)、5−ブロモ−3−[1−(2−クロロ−3−フルオロ−6−メトキシフェニル)−2−フルオロ−2,2−ビス(フェニルスルホニル)エチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(400.0mg、0.58mmol)およびフッ化カリウム(102.2mg、1.75mmol)の攪拌混合物に、窒素大気下、(1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)パラジウムジクロリド(21.4mg、0.029mmol)を添加した。次いで、生じた混合物を90℃で90分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の20→30%EtOAc)によって精製して、表題化合物を得た(82%収率)。
5−ブロモ−3−[1−(2−クロロ−3−フルオロ−6−メトキシフェニル)−2−フルオロ−2,2−ビス(フェニルスルホニル)エチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
THF(8.0mL)中の1,1’−[(フルオロメタンジイル)ジスルホニル]ジベンゼン(978.2mg、3.11mmol)の攪拌溶液に、−78℃で、ヘキサン中、2.5Mのn−BuLi(1.45mL、3.63mmol)を添加し;生じた混合物を、使用前に−78℃で30分間攪拌した。無水THF(5.00mL)中の(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)(2−クロロ−3−フルオロ−6−メトキシフェニル)メタノール(中間体2)(400.0mg、1.03mmol)の攪拌溶液に、0℃で、塩化チオニル(0.22mL、3.11mmol)を添加した。生じた混合物を、室温で30分間攪拌し、次いで、窒素下で溶媒を除去して、そして残渣を高真空下で乾燥させた。この残渣を無水THF(15.00mL)中に溶解し、そして−78℃に冷却し;次いで、この溶液に、上述の先に調製した{−78℃のTHF中、2.5Mのn−BuLiおよび1,1’−[(フルオロメタンジイル)ジスルホニル]ジベンゼン}を、−78℃でカニューレによって添加した。生じた混合物を約1時間で室温まで温めた。飽和水性NH4Cl溶液(5.0mL)を添加することによって、反応を停止した。溶媒の大部分を減圧下で除去して、残渣を得て、これをDCM(20.0mL)によって希釈して、そしてDCM(20.0mLx3)によって抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮して未精製残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の10%EtOAc)によって精製して、表題化合物を得た(85%収率)。
実施例2および3: トランス−4−(4−{3−[(1R)−1−(2−クロロ−3−フルオロ−6−メトキシフェニル)−2−フルオロエチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−1H−ピラゾル−1−イル)シクロヘキサノールおよびトランス−4−(4−{3−[(1S)−1−(2−クロロ−3−フルオロ−6−メトキシフェニル)−2−フルオロエチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−1H−ピラゾル−1−イル)シクロヘキサノール
中間体5のラセミ化合物を、キラル安定相上で、SFC分離に供して、2つのエナンチオマーを得た。調製用SFC(ChiralPak IA 21x250 mm I.D.、溶媒60:40 scCO2/イソプロパノール(0.2%イソプロピルアミン)均一濃度、流速30mL/分、254nmでのUV検出): tR=10.32分[(1R)エナンチオマー=実施例2]; tR=14.72分[(1S)エナンチオマー=実施例3]。両方のエナンチオマーに関する1HNMRおよびLC−MSデータは、ラセミ混合物から得たデータと同一である。
中間体6: トランス−4−[4−(3−{−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−2−フルオロエチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾル−1−イル]シクロヘキサノール
−78°CのMeOH/THF(無水MeOH:50.0mL、無水THF:10.0mL)中の5−[1−(トランス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−1H−ピラゾル−4−イル]−3−{1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−2−フルオロ−2,2−ビス(フェニルスルホニル)エチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(2.0g、2.18mmol)およびリン酸水素二ナトリウム(3.7g、26.16mmol、12当量)の混合物に、ナトリウムアマルガム(80:20 水銀:ナトリウム、Aldrich、2.50g、21.8mmol、10当量)を窒素下で添加した。生じた混合物を−78℃で9時間激しく攪拌した。混合物を別のフラスコに注意深く注いだ。元来のフラスコに残ったNa/HgをDCMで3回(10mLx3)洗浄した。すべての有機物を合わせて、混合物にNH4Clの飽和水溶液(30mL)を添加した。次いで、混合物をDCM(200mL、その後、30mLx3)によって抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、そして真空中で濃縮して未精製産物を得て(表題化合物のTBDMSエーテル)、これをいかなるさらなる精製も伴わずに、次の工程に直ちに用いた。
上記の未精製物質をTHF(40.0mL)中に0℃で溶解し、H2O中の4.0MのHCl(16.5mL、66.0mmol、30当量)を0℃で添加し、そして生じた混合物を室温で30〜45分間攪拌した。NaHCO3(45当量)を0℃でゆっくりと混合物に添加して、pHを≫9に調整した。次いで、溶媒の大部分を減圧下で除去して残渣を得て、これをDCM(100mL)によって希釈し、そしてDCM(200mL、その後、30mLx3)によって抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、そして真空中で濃縮させて、未精製残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:DCM中の30%EtOAc、次いで、DCM中の2%MeOH〜DCM中の5%MeOH)によって精製して表題化合物を得た(70〜75%収率、2工程)。
5−[1−(トランス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−1H−ピラゾル−4−イル]−3−{1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−2−フルオロ−2,2−ビス(フェニルスルホニル)エチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
1,4−ジオキサン(80mL)およびH2O(20mL)中の1−(トランス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(中間体4)(4.96g、9.78mmol)、5−ブロモ−3−{1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−2−フルオロ−2,2−ビス(フェニルスルホニル)エチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5.20g、7.24mmol)およびフッ化カリウム(1.47g、25.4mmol)の攪拌混合物に、窒素大気下、(1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウムジクロリド(264mg、0.36mmol)を添加した。次いで、生じた混合物を90℃で90分間攪拌した。LC−MSは、反応完了を示した。次いで、減圧下で溶媒を除去して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:純粋なDCMからDCM中の20〜30%EtOAcまで)によって精製して、所望の産物を得た(82%収率)。
5−ブロモ−3−{1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−2−フルオロ−2,2−ビス(フェニルスルホニル)エチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
THF(200mL)中の1,1’−[(フルオロメタンジイル)ジスルホニル]ジベンゼン(26.3g、83.7mmol)の攪拌溶液に、ヘキサン中、2.5Mのn−BuLi(32.4mL、80.9mmol)を−78℃で添加した;生じた混合物を、使用前に、−78℃で30分間攪拌した。無水THF(120mL)中の5−ブロモ−3−{[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル](メトキシ)メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(中間体3)(12.15g、27.89mmol)の攪拌溶液に塩化チオニル(10.2mL、139mmol)を室温で添加した。生じた混合物を60℃で90〜120分間攪拌し、次いで、溶媒および未反応塩化チオニルを、減圧下、蒸留で除き、そして残渣を高真空下で1〜2時間乾燥させた。この残渣を、窒素下で無水THF(200mL)中に溶解し、そして−78℃に冷却した。次いで、この溶液に、上述の先に調製した{−78℃のTHF中、2.5Mのn−BuLiおよび1,1’−[(フルオロメタンジイル)ジスルホニル]ジベンゼン}を、−78℃でカニューレによって添加した。生じた混合物を約2時間で室温まで温めた。MeOH(10mL)および飽和水性NH4Cl溶液(50mL)によって、反応を停止した。溶媒の大部分を減圧下で除去して、残渣を得て、これをDCM(100mL)によって希釈して、そしてDCM(100mLx3)によって抽出した。合わせたDCM層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、そして真空中で濃縮して未精製残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:純粋なDCMからDCM中の10%EtOAcまで)によって精製して、表題化合物(75%収率)を得た。
実施例4および5: トランス−4−[4−(3−{(1R)−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−2−フルオロエチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾル−1−イル]シクロヘキサノールおよびトランス−4−[4−(3−{(1S)−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル]−2−フルオロエチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾル−1−イル]シクロヘキサノール
中間体6のラセミ化合物を、キラル安定相上で、SFC分離に供して、2つのエナンチオマーを得た。調製用SFC(ChiralPak IA 21x250 mm I.D.、溶媒60:40 scCO2/イソプロパノール(0.2%イソプロピルアミン)均一濃度、流速30mL/分、254nmでのUV検出): tR=16.70分[(1R)エナンチオマー=実施例4]; tR=21.93分[(1S)エナンチオマー=実施例5]。両方のエナンチオマーに関する1HNMRおよびLC−MSデータは、ラセミ混合物から得たデータと同一である。
さらなる側面において、本発明の化合物には以下が含まれる:
さらなる側面において、本発明の化合物にはまた以下が含まれる:
さらなる側面において、本発明の化合物にはまた以下が含まれる:
生物学的データ
以下の方法によって、c−METに対する本発明の化合物の細胞活性を決定してもよい。Falcon 3072 96ウェルプレート中、増殖培地(RPMI、10%FBS、1%L−グルタミン)中に、5000細胞/ウェルの密度でMKN45細胞をプレーティングし、そして37℃、5%CO2で一晩インキュベーションした。翌日、6点希釈シリーズで、10x濃度の化合物を1/10体積でウェルに添加した。希釈シリーズは、DMSO中の最初の1:5希釈、その後、増殖培地中の1:10希釈で構成され、細胞に対する最終DMSO濃度は0.5%であった。対照ウェルを0.5%DMSOで処理した。希釈の典型的な範囲は、10μM〜3nMであった。化合物を細胞に添加したら、プレートを37℃、5%CO2で4時間インキュベーションした。次いで、プレートをPBSで洗浄し、そしてtritonに基づく溶解緩衝液中で溶解した。Biosourceによって作製された、プレコーティング捕捉プレート(カタログ番号KHO0281)に溶解物を移した。リン酸化METに対するウサギポリクローナル抗体([pYpYpY1230/1234/1235])、その後、HRPにコンジュゲート化された抗ウサギ抗体とインキュベーションすることによって、リン酸化METレベルを測定した。Wallac Victorプレート読み取り装置上、450nmで、シグナルを測定した。対照ウェルのDMSOシグナルを100%と定義し、そしてリン酸化MET阻害パーセントを対照のパーセントとして表した。標準4パラメータモデルを用いて、対照データのパーセントからIC50値を決定した。
以下の方法によって、c−METに対する本発明の化合物の細胞活性を決定してもよい。Falcon 3072 96ウェルプレート中、増殖培地(RPMI、10%FBS、1%L−グルタミン)中に、5000細胞/ウェルの密度でMKN45細胞をプレーティングし、そして37℃、5%CO2で一晩インキュベーションした。翌日、6点希釈シリーズで、10x濃度の化合物を1/10体積でウェルに添加した。希釈シリーズは、DMSO中の最初の1:5希釈、その後、増殖培地中の1:10希釈で構成され、細胞に対する最終DMSO濃度は0.5%であった。対照ウェルを0.5%DMSOで処理した。希釈の典型的な範囲は、10μM〜3nMであった。化合物を細胞に添加したら、プレートを37℃、5%CO2で4時間インキュベーションした。次いで、プレートをPBSで洗浄し、そしてtritonに基づく溶解緩衝液中で溶解した。Biosourceによって作製された、プレコーティング捕捉プレート(カタログ番号KHO0281)に溶解物を移した。リン酸化METに対するウサギポリクローナル抗体([pYpYpY1230/1234/1235])、その後、HRPにコンジュゲート化された抗ウサギ抗体とインキュベーションすることによって、リン酸化METレベルを測定した。Wallac Victorプレート読み取り装置上、450nmで、シグナルを測定した。対照ウェルのDMSOシグナルを100%と定義し、そしてリン酸化MET阻害パーセントを対照のパーセントとして表した。標準4パラメータモデルを用いて、対照データのパーセントからIC50値を決定した。
少なくとも2つ組の実験において、本明細書記載の方法にしたがって、MKN45細胞株を用いたMET細胞機構アッセイにおいて決定した、本発明の例示的な化合物のIC50値を、以下のように略し、そして表1に示す:A、IC50≦0.03μM;B、0.03μM<IC50≦0.1μM;C、0.1μM<IC50≦1μM;D、1μM<IC50≦3μM;ND、未決定。表1の実施例番号は、実施例セクションに例示するような化合物実施例番号に対応する。
表1:MET細胞機構アッセイにおける実施例のIC50値(MKN45)
以下のプロトコルを用いて、MKN45細胞の増殖に対する阻害剤の影響を決定した。Corning 3917 96ウェル白色組織培養処理プレート中、増殖培地(RPMI、10%FCS)中、総体積135μL中で、5000細胞/ウェルの密度で、MKN45細胞をプレーティングし、そして37℃、5%CO2、95%湿度で一晩インキュベーションした。翌日、8点希釈シリーズで、10x濃度の化合物を1/10体積でウェルに添加した。希釈シリーズは、DMSO中の化合物の10mMストックの最初の1:5希釈、その後、DMSO中の連続1:4希釈、次いで、細胞プレートへの1:10希釈の前に、増殖培地中の1:20希釈で構成された。細胞に対する最終DMSO濃度は0.1%であり、0.1%DMSOおよびDMSO不含で処理する対照ウェル両方があった。典型的な希釈範囲は、10μM〜0.6nMであった。化合物を細胞に添加したら、プレートを37℃、5%CO2、95%湿度で3日間インキュベーションした。3日目、すべての細胞および試薬を室温にした後、25μLのCellTiter−Glo試薬(Promega #G7573)をウェルに添加した。プラットホーム上でプレートを10分間振盪した後、発光を0.1秒間読み取った。対照ウェルのシグナルを100%増殖とし、そして増殖阻害を対照のパーセントとして表した。標準4パラメータモデルを用いて、対照データのパーセントからIC50値を決定した。
少なくとも2つ組の実験において、本明細書記載の方法にしたがって、MKN45細胞株を用いた細胞増殖アッセイにおいて決定した、本発明の例示的な化合物のIC50値を、以下のように略し、そして表2に示す:A、IC50≦0.03μM;B、0.03μM<IC50≦0.1μM;C、0.1μM<IC50≦1μM;D、1μM<IC50≦3μM;ND、未決定。表2の実施例番号は、実施例セクションに例示するような化合物実施例番号に対応する。
MKN45は、c−METの高レベルの増幅およびc−METの恒常的活性化を示す、ヒト胃癌細胞株である。この細胞株を選択的c−MET阻害剤で処理すると、アポトーシス誘導および増殖阻害が導かれ、一方、非MET増幅細胞株は影響を受けない[Smolenら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103(7):2316−2321(2006)]。したがって、この細胞株は、c−METによって「駆動」され、そして抗増殖効果はc−METリン酸化の阻害と非常によく相関し、したがって、細胞増殖IC50値をc−MET細胞機構IC50値の代用物として使用することも可能である。
表2:MKN45細胞増殖アッセイにおける実施例のIC50値
RONに対する本発明の化合物の細胞活性を、以下の方法によって決定してもよい。Falcon 3072 96ウェルプレート中、増殖培地(DMEM、10%FBS、1%L−グルタミン)中に、10000細胞/ウェルの密度でHeLa細胞をプレーティングし、そして37℃、5%CO2で一晩インキュベーションした。翌日、50μL OPTI−MEMの存在下で、ウェルあたり0.5μL Lipofectamine2000を用い、0.2μgのsfRON−pcDNAプラスミドDNAと37℃、5%CO2で一晩インキュベーションして、細胞をトランスフェクションした。Costar 3915 96ウェルアッセイプレートを、2.0μg/mLのウサギ抗RON抗体でコーティングし、密封し、そして4℃で一晩インキュベーションした。3日目、コーティングしたプレートをPBSで洗浄し、そして3%BSAでブロッキングした。sfRONトランスフェクション細胞に関して、6点希釈シリーズで、10x濃度の化合物を1/10体積でウェルに添加した。希釈シリーズは、DMSO中の化合物の10mM DMSOストック溶液の最初の1:5希釈、その後、増殖培地中の1:10希釈で構成され、細胞に対する最終DMSO濃度は0.5%であった。対照ウェルを0.5%DMSOで処理した。希釈の典型的な範囲は、10μM〜3nMであった。化合物を細胞に添加したら、プレートを37℃、5%CO2で4時間インキュベーションした。次いで、プレートをPBSで洗浄し、そしてtritonに基づく溶解緩衝液中で溶解した。ブロッキングした捕捉プレートに溶解物を移した。リン酸化RONに対するヤギポリクローナル抗体([pYpY1238/1239])、その後、HRPにコンジュゲート化された抗ヤギ抗体とインキュベーションすることによって、リン酸化RONレベルを測定した。Wallac Victorプレート読み取り装置上、発光を用いて、シグナルを測定した。対照ウェルのDMSOシグナルを100%と定義し、そしてリン酸化RON阻害パーセントを対照のパーセントとして表した。標準4パラメータモデルを用いて、対照データのパーセントからIC50値を決定した。
少なくとも2つ組の実験において、本明細書記載の方法にしたがって、HeLa細胞株を用いたsfRON細胞機構アッセイにおいて決定した、本発明の例示的な化合物のIC50値を、以下のように略し、そして表3に示す:A、IC50≦0.03μM;B、0.03μM<IC50≦0.1μM;C、0.1μM<IC50≦1μM;D、1μM<IC50≦3μM;ND、未決定。表3の実施例番号は、実施例セクションに例示するような化合物実施例番号に対応する。
表3:sfRON細胞機構アッセイにおける実施例のIC50値(HeLa)
オーロラBに対する本発明の化合物の細胞活性を以下の方法によって決定してもよい。完全増殖培地(McCoy 5A、10%FCS、1%L−グルタミン)中で増殖させたHT−29細胞を、4x104細胞/0.09ml培地/ウェルの細胞密度で、96ウェル組織培養プレート(Falcon 3072)のウェル内にプレーティングした。続いて、5%CO2加湿37℃インキュベーター中で、細胞を一晩インキュベーションした。翌日、培地中で連続希釈した試験化合物10xストックの10μlを細胞に添加し、そして37℃で1時間インキュベーションし、その時点で、カリクリンA(Cell Signaling #9902)を100nMの濃度で添加し、そして5%CO2加湿37℃インキュベーター中で、さらに30分間細胞をインキュベーションした。次いで、培地を吸引し、そしてTritonに基づく溶解緩衝液を用いて細胞を溶解した。PathScanホスホ−ヒストンH3(Ser10)ELISAキット(#7155)においてCell Signalingによって供給される、プレコーティング抗ヒストンH3抗体コーティングプレートに溶解物を移した。溶解物と一晩インキュベーションした後、製造者の指示にしたがって、ELISAを続けた。Wallac Victorプレート読み取り装置上、450nmで、シグナルを測定した。DMSO対照処理細胞は100%として働き、そしてオーロラBキナーゼ阻害剤は100%阻害として働いた。ホスホ−ヒストンH3(Ser10)の阻害パーセントを対照の%として表した。標準4パラメータモデルを用いて、対照データのパーセントからIC50値を決定した。
少なくとも2つ組の実験において、本明細書記載の方法にしたがって、HT−29細胞株を用いたオーロラB細胞機構アッセイにおいて決定した、本発明の例示的な化合物のIC50値を、以下のように略し、そして表4に示す:A、IC50≦0.03μM;B、0.03μM<IC50≦0.1μM;C、0.1μM<IC50≦1μM;D、1μM<IC50≦3μM;ND、未決定。表4の実施例番号は、実施例セクションに例示するような化合物実施例番号に対応する。
表4:オーロラB細胞機構アッセイにおける実施例のIC50値(HT−29)
以下のプロトコルを用いて、Karpas−299細胞(DSMZ番号ACC31)の増殖に対する阻害剤の影響を決定した。96ウェル白色組織培養処理プレート(Corning 3917)中、増殖培地(RPMI、10%FCS)中、総体積135μL中で、5000細胞/ウェルの密度で、Karpas−299細胞をプレーティングし、そして37℃、5%CO2、95%湿度で一晩インキュベーションした。翌日、8点希釈シリーズで、10x濃度の化合物を1/10体積でウェルに添加した。10x作業濃度(5%DMSO)に増殖培地中で希釈する前に、10mMストック溶液から、DMSO中で化合物を連続希釈した(1:4)。化合物処理ウェルにおけるDMSOの最終濃度は0.5%であった。増殖培地または増殖培地/0.5%DMSOを含有する対照ウェルをすべての試験プレートに含めた。典型的な希釈範囲は、10μM〜0.1nMであった。化合物を細胞に添加したら、プレートを37℃、5%CO2、95%湿度で3日間インキュベーションした。72時間後、すべての細胞および試薬を室温に平衡化し、15μLのCellTiter−Glo試薬(Promega #G7573)をウェルに添加した。プラットホーム上、室温でプレートを10分間振盪した後、発光を読み取った。対照ウェルのシグナルを100%増殖とし、そして増殖阻害を対照のパーセントとして表した。標準4パラメータ曲線適合等式を用いて、対照データのパーセントからIC50値を決定した。
少なくとも2つ組の実験において、本明細書記載の方法にしたがって、Karpas−299細胞株を用いた細胞増殖アッセイにおいて決定した、本発明の例示的な化合物のIC50値を、以下のように略し、そして表5に示す:A、IC50≦0.03μM;B、0.03μM<IC50≦0.1μM;C、0.1μM<IC50≦1μM;D、1μM<IC50≦3μM;ND、未決定。表5の実施例番号は、実施例セクションに例示するような化合物実施例番号に対応する。
Karpas−299細胞株は、t(2;5)染色体転位置を有し、そしてNPM−ALK融合タンパク質を発現し、恒常的に活性であるALKを生じる。低分子ALK阻害剤は、NPM−ALK総チロシンリン酸化の阻害に強い相関を示す濃度で、Karpas−299細胞の増殖を阻害した[Christensenら, Mol. Cancer Ther. 6(12):3314−22 (2007)]。したがって、ALKによるこの「ALK駆動」細胞株を用いると、細胞増殖IC50値をp−ALK細胞機構IC50値の代用物として使用することも可能である。
表5:Karpas−299細胞増殖アッセイにおける実施例のIC50値
式I(X=C1〜3ハロ脂肪族)の化合物は、ハロゲンを欠く点でのみ異なる比較化合物(X=C1〜3脂肪族)に対して、RONキナーゼに対するものを含めて、増加した強度を示した。表6は、この強度の利点を示す。表6の実施例番号は、上記実施例セクションに例示するような化合物実施例番号に対応する。表6に示すIC50値は以下のように略される:A、IC50≦0.03μM;B、0.03μM<IC50≦0.1μM;C、0.1μM<IC50≦1μM;D、1μM<IC50≦3μM;ND、未決定。
表6:X=C1〜3ハロアルキル対X=C1〜3アルキルである実施例のIC50値の比較
組成物
本発明には、本発明の化合物または薬学的に許容されうるその塩を含む薬学的組成物であって、1またはそれより多い薬学的に許容されうるそして有用なキャリアーを含みまたは含まずに望ましい投与様式のために配合されている、前記組成物が含まれる。化合物はまた、1またはそれより多い他の療法的活性化合物と組み合わされて、薬学的組成物中に含まれてもよい。
本発明には、本発明の化合物または薬学的に許容されうるその塩を含む薬学的組成物であって、1またはそれより多い薬学的に許容されうるそして有用なキャリアーを含みまたは含まずに望ましい投与様式のために配合されている、前記組成物が含まれる。化合物はまた、1またはそれより多い他の療法的活性化合物と組み合わされて、薬学的組成物中に含まれてもよい。
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物(または薬学的に許容されうるその塩)を活性成分として含み、場合による薬学的に許容されうるキャリア−(単数または複数)および場合によって他の療法成分またはアジュバントを含む。組成物には、経口、直腸、局所、および非経口(皮下、筋内、および静脈内)投与に適した組成物が含まれるが、任意の所定の場合で最も適した経路は、特定の宿主、ならびに活性成分を投与する状態の性質および重症度に応じるであろう。薬学的組成物は、好適に、単位投薬型で提示され、そして薬学業に周知の任意の方法によって調製されうる。
本発明の化合物を、慣用的な薬学的混合技術にしたがって、薬学的キャリアーと念入りに混合して合わせてもよい。キャリアーは、投与、例えば経口または非経口(静脈内を含む)投与のために望ましい調製物の形に応じて、非常に多様な型を取ってもよい。したがって、本発明の薬学的組成物は、各々、あらかじめ決定された量の活性成分を含有するカプセル、カシェーまたは錠剤などの、経口投与に適した別個の単位として提示されてもよい。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁物として、非水性液体として、水中油エマルジョンとして、または油中水液体エマルジョンとして、提示されてもよい。上に示す一般的な投薬型に加えて、式Iによって示される化合物、または薬学的に許容されうるその塩はまた、徐放手段および/または送達デバイスによって投与されてもよい。薬学業の方法のいずれによって、組成物を調製してもよい。一般的に、こうした方法には、活性成分と、1またはそれより多い必要な成分を構成するキャリアーを会合させる工程が含まれる。一般的に、組成物は、均一にそして念入りに、活性成分と液体キャリアーまたは細分割された固体キャリアーまたは両方と混ぜ合わせることによって調製される。次いで、産物が望ましい提示になるように、好適に成形してもよい。
使用する薬学的キャリアーは、例えば、固体、液体、または気体であってもよい。固体キャリアーの例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体キャリアーの例は、シュガーシロップ、ピーナツ油、オリーブ油、および水である。気体キャリアーの例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
圧縮またはモールディングによって、場合によって1またはそれより多い付属成分またはアジュバントとともに、本発明の組成物を含有する錠剤を調製してもよい。適切な装置中で、粉末または顆粒などの自由流動型の活性成分を、場合によって結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して、圧縮することによって、圧縮錠剤を調製してもよい。適切な装置中で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物をモールディングすることによって、モールディング錠剤を作製してもよい。各錠剤は、好ましくは、約0.05mg〜約5gの活性成分を含有し、そして各カシェーまたはカプセルは、好ましくは、約0.05mg〜約5gの活性成分を含有する。
ヒトへの経口投与に意図される配合物は、総組成物の約5〜約95パーセントで多様であることも可能である、適切でそして好適な量のキャリアー物質と混合された、約0.5mg〜約5gの活性剤を含有してもよい。単位投薬型は、一般的に、約1mg〜約2gの間の活性成分、典型的には、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、または1000mgを含有してもよい。
本発明の化合物を、高純度、例えば少なくとも重量約90%、95%、または98%の純度で、配合のために提供してもよい。
非経口投与に適した本発明の薬学的組成物を、水中の活性化合物の溶液または懸濁物として調製してもよい。適切な界面活性剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースが含まれてもよい。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のその混合物中で分散物を調製してもよい。さらに、微生物の有害な増殖を防止するために、保存剤を含めてもよい。
注射可能使用に適した本発明の薬学的組成物には、無菌水溶液または分散物が含まれる。さらに、組成物は、こうした無菌注射可能溶液または分散物の即時調製のための無菌粉末の形であってもよい。すべての場合で、最終注射可能型は無菌でなければならず、そして容易な注射可能性(syringability)のために有効に流動性でなければならない。薬学的組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならない;したがって、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の混入作用に対して保存されなければならない。キャリアーは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、植物油、およびその適切な混合物を含有する、溶媒または分散媒体であってもよい。
本発明の薬学的組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布粉末等の局所使用に適した型であってもよい。さらに、組成物は、経皮デバイスにおける使用に適した型であってもよい。慣用的なプロセシング法を通じて、本発明の式Iによって示される化合物、または薬学的に許容されうるその塩を利用して、これらの配合物を調製してもよい。例として、親水性物質および水を、約5重量%〜約10重量%の化合物と一緒に混合して、望ましいコンシステンシーを有するクリームまたは軟膏を産生することによって、クリームまたは軟膏を調製する。
本発明の薬学的組成物は、直腸投与に適した型であってもよく、ここでキャリアーは固体である。混合物が単位用量座薬を形成することが好ましい。適切なキャリアーにはココアバターおよび当該技術分野で一般的に用いられる他の材料が含まれる。組成物をまず、軟化または融解キャリアー(単数または複数)と混合し、その後、冷却し、そしてモールド中で成形することによって、座薬を好適に形成してもよい。
前述のキャリアー成分に加えて、上記薬学的配合物には、適切なように、1またはそれより多いさらなるキャリアー成分、例えば希釈剤、緩衝剤、フレーバー剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤(酸化防止剤を含む)等が含まれてもよい。さらに、配合物を、意図されるレシピエントの血液と等張にするため、他のアジュバントが含まれてもよい。式Iによって記載される化合物、または薬学的に許容されうるその塩を含有する組成物はまた、粉末または液体濃縮型でも調製可能である。
使用
本発明の化合物は、ヒトを含む動物において、チロシンキナーゼ酵素の活性を阻害し、そして癌などの過剰増殖性障害などの多様な疾患および状態の治療および/または防止に有用である。特に、本明細書に開示する化合物は、MET、RON、およびALKキナーゼの少なくとも1つの阻害剤である。
本発明の化合物は、ヒトを含む動物において、チロシンキナーゼ酵素の活性を阻害し、そして癌などの過剰増殖性障害などの多様な疾患および状態の治療および/または防止に有用である。特に、本明細書に開示する化合物は、MET、RON、およびALKキナーゼの少なくとも1つの阻害剤である。
いくつかの側面において、本発明の化合物は、いくつかの側面において、MET、ALK、およびRONキナーゼの少なくとも1つを含むキナーゼの阻害剤として有用である。いくつかの側面において、化合物は、IRおよび/またはIGF−1Rに対して活性である。
いくつかの側面において、本発明の化合物は、MET、RON、ALK、Trk、AXL、Tie−2、Flt3、FGFR3、Abl、Jak2、c−Src、IGF−1R、IR、PAK1、PAK2、およびTAK1キナーゼの1またはそれより多くを含むキナーゼの阻害剤として有用である。いくつかの側面において、本発明の化合物は、Blk、c−Raf、PRK2、Lck、Mek1、PDK−1、GSK3β、EGFR、p70S6K、BMX、SGK、CaMKII、およびTie−2キナーゼの1またはそれより多くを含むキナーゼの阻害剤である。
いくつかの側面において、本発明の化合物は、MET、RON、ALK、IGF−1R、またはIRの1またはそれより多くの選択的阻害剤として有用である。いくつかの態様において、化合物は、他のキナーゼターゲット、例えばKDRおよび/またはオーロラキナーゼB(AKB)を超える、METおよび/またはRONおよび/またはALKの選択的阻害剤として有用である。いくつかの側面において、本発明の化合物は、KDRおよびオーロラキナーゼB(AKB)を超える選択性を持つ、MET、RON、ALKの選択的阻害剤として有用である。
いくつかの側面において、本発明の化合物は、増殖性疾患、特にMET、RON、ALK、IR、もしくはIGF−1R、または他のターゲット(単数または複数)の1またはそれより多くによって仲介されるかまたは駆動される癌、あるいはこうしたターゲットの阻害が単独で、または他の活性剤と組み合わせて有用である癌を含む癌を治療する際に有用である。
いくつかの側面において、本発明の化合物は、少なくとも約2、4、8、10、16、20、32、40倍、またはそれより高く、AKBおよび/またはKDRを超える選択性で、MET、RON、およびALKの1またはそれより多くの選択的阻害剤として有用である。
いくつかの側面において、本発明には、癌、腫瘍、および腫瘍転移を治療する方法であって、治療の必要がある哺乳動物に、療法的に有効な量の本発明の化合物または塩を投与する工程を含む、前記方法が含まれる。
いくつかの側面において、本発明には、少なくとも部分的にRONおよび/またはMETによって仲介される癌を治療する方法であって、治療の必要がある哺乳動物に、療法的に有効な量の式Iの化合物または塩を投与する工程を含む、前記方法が含まれる。
いくつかの側面において、本発明には、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、または膵臓癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、または肉腫癌より選択される癌を治療する方法であって、治療の必要がある哺乳動物に、療法的に有効な量の式Iの化合物または塩を投与する工程を含む、前記方法が含まれる。
本発明の式Iの化合物は、限定されるわけではないが、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、奇形腫癌、造血器腫瘍、および悪性腹水を含む、多様な癌の治療に有用である。より具体的には、癌には、限定されるわけではないが、肺癌、膀胱癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌(骨転移を含む)、肝細胞癌、卵巣癌、食道扁平上皮癌、黒色腫、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍および神経膠芽腫が含まれる。
いくつかの側面において、上記方法を用いて、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、または膵臓癌の1またはそれより多くを治療する。いくつかの側面において、上記方法を用いて、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、神経膠腫、または肉腫癌の1またはそれより多くを治療する。
そのいくつかの側面において、療法的有効併用措置において、少なくとも1つのさらなる抗癌剤を投与する。そのいくつかの側面において、さらなる剤は、代償性シグナル伝達、あるいはRON、MET、またはALKの少なくとも1つとのクロストークに関与する生物学的ターゲットに作用する剤を含む。そのいくつかの側面において、併用措置における剤は、相乗的に振る舞う。いくつかの側面において、少なくとも1つのさらなる抗癌剤は、VEGF、IGF−1R、またはEGFR阻害剤を含む。
いくつかの側面において、本発明には、治療の必要がある哺乳動物に、療法的に有効な量の本発明の化合物または塩を投与する工程を含む、癌を治療する方法であって、少なくとも1つのさらなる活性抗癌剤を方法の一部として用いる、前記方法が含まれる。いくつかの側面において、さらなる剤(単数または複数)は、EGFR阻害剤および/またはIGF−1R阻害剤である。
いくつかの側面において、本発明には、上記方法を含む方法であって、化合物を用いてEMT(上皮間葉転換)を阻害する、前記方法が含まれる。
一般的に、1日あたり、約0.01mg/kg〜約150mg/kg体重の桁、あるいは1日あたり患者あたり約0.5mg〜約7gの投薬量レベルが、上に示す状態の治療に有用である。例えば、炎症、癌、乾癬、アレルギー/喘息、免疫系の疾患および状態、中枢神経系(CNS)の疾患および状態は、1日あたり体重キログラムあたり約0.01mg〜約50mg、あるいは1日あたり患者あたり約0.5mg〜約3.5gの化合物の投与によって、有効に治療されうる。
しかし任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、年齢、体重、全身健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤併用、および療法を受けている特定の疾患の重症度を含む多様な要因に応じるであろう。
いくつかの側面において、本発明には、治療の必要がある哺乳動物に、療法的に有効な量の本発明の化合物または塩を投与する工程を含む、癌を治療する方法であって、少なくとも1つのさらなる活性抗癌剤を方法の一部として用いる、前記方法が含まれる。
一般的な定義および略語
別に示さない限り、以下の一般的な慣例および定義を適用する。本明細書に別に示さない限り、専門用語および用語は、当業者に理解されるような最も広い合理的な解釈を与えられるものとする。提供するいかなる例も限定しない。
別に示さない限り、以下の一般的な慣例および定義を適用する。本明細書に別に示さない限り、専門用語および用語は、当業者に理解されるような最も広い合理的な解釈を与えられるものとする。提供するいかなる例も限定しない。
本明細書のいかなるセクション見出しまたは小見出しも読者の便宜および/または公的な順守のためであり、そして限定しない。
本明細書の化合物の記述は、記述する化合物を含有するいかなる物質または組成物に対してもオープンであり、そしてこうした物質または組成物をいずれも含む(例えば、ラセミ混合物、互変異体、エピマー、立体異性体、不純混合物等を含有する組成物)。化合物の塩、溶媒和物、または水和物、多形、または他の複合体には化合物自体が含まれるため、化合物の記述は、こうした型を含有する物質を含む。特に排除されている場合を除いて、同位体標識された化合物もまた含まれる。例えば、水素は中性子をまったく含有しない水素に限定されない。
用語、本発明の「活性剤」は、任意の塩、多形、結晶、溶媒和物、または水和物型の本発明の化合物を意味する。
用語「薬学的に許容されうる塩(単数または複数)」は、当該技術分野に知られ、そしてこれには、化合物中に存在可能であり、そして薬学的に許容されうる塩基または酸から調製されるかまたは生じることも可能な、酸性または塩基性基の塩が含まれる。
用語「置換された」および本明細書の式に含有される置換は、所定の構造における1またはそれより多くの水素ラジカルの、明記されたラジカルでの置換、または明記されない場合は、任意の化学的に可能なラジカルでの置換を指す。所定の構造における1より多い位が、明記される基より選択される1より多い置換基で置換可能である場合、置換基は、別に示さない限り、すべての位で同じでもまたは異なってもいずれでもよい(独立に選択されうる)。いくつかの場合では、所定の構造における2つの位が、1つの共有される置換基で置換可能である。当業者が認識するであろうように、化学的に不可能であるか、または非常に不安定である立体配置は、望ましくないかまたは意図されないことが理解される。
明細書および請求項において、主題(例えば所定の分子位での置換)が、ありうる群より選択されるとして記述される場合、記述は、記述する群のいかなるサブセットも含むと特に意図される。多数の多様な位または置換基がある場合、基または多様なサブセットのいかなる組み合わせもまた意図される。
別に示さない限り、本明細書に言及する置換基、ジラジカルまたは他の基は、言及される主題分子に対して、いかなる適切な位を通じて結合されてもよい。例えば、用語、「インドリル」には、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル等が含まれる。
特定の部分の炭素含量を記載するための慣例は、「(Ca〜b)」または「Ca〜Cb」であり、該部分が、「a」から「b」個の炭素原子のいかなる数を含有してもよいことを意味する。C0アルキルは、連結部分である場合、単一の共有化学結合を意味し、そして末端部分である場合、水素を意味する。同様に、「x〜y」は、xからy個の原子を含有する部分を示すことも可能であり、例えば5〜6ヘテロシクロアルキルは、5または6の環員(ring member)のいずれかを有するヘテロシクロアルキルを意味する。「Cx〜y」は、基の中の炭素の数を定義するために使用可能である。例えば、「C0〜12アルキル」は、0〜12個の炭素を有するアルキルを意味し、C0アルキルは、連結基である場合、単一の共有化学結合を意味し、そして末端基である場合、水素を意味する。
用語「存在しない」は、本明細書において構造変動を記載するよう用いられる場合(例えば「−R−は存在しない」)、別に示さない限り、ジラジカルRが原子を持たず、そして単に他の隣接原子間での結合を示すことを意味する。
別に示さない限り(例えば「−」で連結しない限り)、化合物名部分の連結は、最も右側に記述される部分でのものである。すなわち、置換基名は、末端部分から始まり、任意の架橋部分で続き、そして連結部分で終わる。例えば、ヘテロアリールチオC1〜4アルキルは、チオイオウを通じてC1〜4アルキルに連結されるヘテロアリール基であり、このアルキルが、置換基を所持する化学種と連結する。
用語「脂肪族」は、いかなる炭化水素部分も指し、そして直鎖、分枝鎖、および環状部分を含有してもよく、そして飽和していてもまたは不飽和であってもよい。該用語には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、炭素環、およびその他が含まれる。
用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖である任意の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル等が含まれる。
用語「アルケニル」は、任意のエチレン的に(ethylenically)不飽和である直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。代表的な例には、限定されるわけではないが、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、または3−ブテニル等が含まれる。
用語「アルキニル」は、任意のアセチレン的に(acetylenically)不飽和である直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。代表的な例には、限定されるわけではないが、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、または3−ブチニル等が含まれる。
用語「アルコキシ」は、−O−アルキル、−O−アルケニル、または−O−アルキニルを意味する。「ハロアルコキシ」は、−O−(ハロアルキル)基を意味する。代表的な例には、限定されるわけではないが、トリフルオロメトキシ、トリブロモメトキシ等が含まれる。
「ハロアルキル」は、1またはそれより多い同じまたは異なるハロ原子で置換されたアルキル、好ましくはより低次のアルキルを意味する。
「ヒドロキシアルキル」は、1、2、または3のヒドロキシ基で置換されたアルキル、好ましくはより低次のアルキルを意味し;例えば、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチルまたは2−ヒドロキシエチル、1,2−ジヒドロキシプロピル、1,3−ジヒドロキシプロピル、または2,3−ジヒドロキシプロピル等を意味する。
用語「アルカノイル」は、−C(O)−アルキル、−C(O)−アルケニル、または−C(O)−アルキニルを意味する。
「アルキルチオ」は、(アルキル)−S−または(非置換シクロアルキル)−S−基を意味する。代表的な例には、限定されるわけではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が含まれる。
用語「環系」は、ヘテロ原子(N、O、またはS(O)0〜2)を含むまたは含まない、任意の環系を意味し、そしてこれは飽和していてもまたは不飽和であってもよい。環系は架橋されていてもよいし、そして融合環を含んでもよい。環系のサイズは、例えば「x〜y環系」などの用語を用いて記載可能であり、これは、xからy個の環原子を有しうる環状環系を意味する。例えば、用語「9〜10炭素環」は、5,6または6,6融合二環炭素環系を意味し、これは飽和していても、不飽和であっても、または芳香族であってもよい。これはまた、1つの5または6員飽和または不飽和炭素環基に融合したフェニルも意味する。こうした基の限定しない例には、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル等が含まれる。
用語「炭素環」は、芳香族性を問わずに、環(単数または複数)中に炭素原子のみを含有する環状環部分を意味する。3〜10員炭素環は、3〜10の環原子を有する、化学的に可能な単環および融合二環炭素環を意味する。同様に、4〜6員炭素環は、4〜6の環炭素を有する単環炭素環部分を意味し、そして9〜10員炭素環は、9〜10の環炭素を有する融合二環炭素環部分を意味する。
用語「シクロアルキル」は、非芳香族3〜12炭素の単環、二環、または多環脂肪族環部分を意味する。シクロアルキルは、ビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、架橋またはスピロアルキルであってもよい。環の1またはそれより多くは、1またはそれより多い二重結合を含有してもよいが、どの環も完全にコンジュゲート化されたパイ電子系は持たない。限定なしに、シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン等が含まれる。
用語「不飽和炭素環」は、少なくとも1つの二重結合または三重結合を含有する任意のシクロアルキルを意味する。用語「シクロアルケニル」は、環部分に少なくとも1つの二重結合を有するシクロアルキルを意味する。
用語「ビシクロアルキル」および「ポリシクロアルキル」は、共通の2またはそれより多い原子を有する、2またはそれより多いシクロアルキル部分からなる構造を意味する。シクロアルキル部分が、共通に、正確に2つの原子を有する場合、これらは「融合している」といわれる。例には、限定されるわけではないが、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル、ペルヒドロナフチル等が含まれる。シクロアルキル部分が、共通に、2より多い原子を有する場合、これらは「架橋されている」と言われる。例には、限定されるわけではないが、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル(「ノルボルニル」)、ビシクロ[2.2.2]オクチル等が含まれる。
用語「スピロアルキル」は、正確に1つの原子を共通に有する2つのシクロアルキル部分からなる構造を意味する。例には、限定されるわけではないが、スピロ[4.5]デシル、スピロ[2.3]ヘキシル等が含まれる。
用語「芳香族」は、4n+2のパイ電子、式中、nは整数である、を含有する、平面状環部分を意味する。
用語「アリール」は、環系に炭素原子しか含有しない芳香族部分を意味する。限定されない例には、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが含まれる。用語「アリール−アルキル」または「アリールアルキル」または「アラルキル」は、末端アリールと架橋部分を形成するいかなるアルキルも指す。
「アラルキル」は、上に定義するようなアリール基で置換されたアルキル、好ましくはより低次のアルキルを意味し;例えば、フェニルCH2−、フェニル(CH2)2−、フェニル(CH2)3−、フェニルCH2(CH3)CHCH2−等、およびその誘導体を意味する。
用語「複素環」は、少なくとも1つのヘテロ原子(N、O、またはS(O)0〜2)を含有する環状環部分を意味し、不飽和複素環を含む、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルが含まれる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、1またはそれより多いヘテロ原子を有する、少なくとも1つの環を含有する3〜12環原子の非芳香族単環、二環、または多環複素環部分を意味する。環はまた、1またはそれより多い二重結合を有してもよい。しかし、環は、完全にコンジュゲート化されたパイ電子系を持たない。ヘテロシクロアルキル環の例には、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサゼチジン、ピラゾリジン、イソキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、N−メチルピペリジン、アゼパン、1,4−ジアザパン、アゾカン、[1,3]ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン等が含まれる。ヘテロシクロアルキル環の他の例には、イオウ含有環の酸化型が含まれる。したがって、テトラヒドロチオフェン−1−オキシド、テトラヒドロチオフェン−1,1−ジオキシド、チオモルホリン−1−オキシド、チオモルホリン−1,1−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−1−オキシド、テトラヒドロチオピラン−1,1−ジオキシド、チアゾリジン−1−オキシド、およびチアゾリジン−1,1−ジオキシドもまた、ヘテロシクロアルキル環と見なされる。用語「ヘテロシクロアルキル」にはまた、融合環系が含まれ、そして部分的にまたは完全に不飽和である炭素環、例えばベンゼン環を含み、ベンゾ融合ヘテロシクロアルキル環を形成してもよい。例えば、3,4−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等が含まれる。用語「ヘテロシクロアルキル」にはまた、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロポリシクロアルキル、またはヘテロスピロアルキルも含まれ、これらは、O、N、およびSより選択される1またはそれより多いヘテロ原子によって、1またはそれより多い炭素原子(単数または複数)が置換されている、ビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、またはスピロアルキルである。例えば、2−オキサ−スピロ[3.3]ヘプタン、2,7−ジアザ−スピロ[4.5]デカン、6−オキサ−2−チア−スピロ[3.4]オクタン、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン、7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2−オキサ−ビシクロ[2.2.2]オクタン、8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル、スピロ[3.3]ヘプト−2−イル、2−アザスピロ[3.3]ヘプト−6−イル、2−アザスピロ[3.3]ヘプト−2−イル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノン−7−イル等がこうしたヘテロシクロアルキルである。
飽和複素環基の例には、限定されるわけではないが、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、1,4−ジオキサニル、1,4−オキサチアニル、モルホリニル、1,4−ジチアニル、ピペラジニル、1,4−アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、1,4−ジオキセパニル、1,4−オキサチエパニル、1,4−オキサアゼパニル、1,4−ジチエパニル、1,4−チエアゼパニル、および1,4−ジアゼパニルが含まれる。
非アリール複素環基には、飽和および不飽和系が含まれ、そしてこれには、環系に4つの原子しか持たない基が含まれうる。複素環基には、ベンゾ融合環系および1またはそれより多いオキソ部分で置換された環系が含まれる。環イオウの記述には、適切な場合、スルフィド、スルホキシドまたはスルホンが含まれると理解される。複素環基にはまた、部分的に不飽和のまたは完全に飽和した4〜10員環系も含まれ、例えばサイズが4〜8原子の単環、および非芳香族環に融合した芳香族6員アリールまたはヘテロアリール環を含む二環環系が含まれる。やはり含まれるのは、4〜6員環系(「4〜6員複素環」)であり、5〜6員ヘテロアリールが含まれ、そしてアゼチジニルおよびピペリジニルなどの基が含まれる。複素環には、こうしたものが可能である場合、ヘテロ原子が付着していてもよい。例えば、ピロール由来の基は、ピロル−1−イル(N付着)またはピロル−3−イル(C付着)であってもよい。他の複素環には、イミダゾ(4,5−b)ピリジン−3−イルおよびベンゾイミダゾル−1−イルが含まれる。
複素環基の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H−インドリル、キノリジニル等が含まれる。
用語「不飽和複素環」は、少なくとも1つの不飽和結合を含有するヘテロシクロアルキルを意味する。用語「ヘテロビシクロアルキル」は、少なくとも1つの炭素原子がヘテロ原子で置換されている、ビシクロアルキル構造を意味する。用語「ヘテロスピロアルキル」は、少なくとも1つの炭素原子がヘテロ原子で置換されているスピロアルキル構造を意味する。
部分的に不飽和であるヘテロ脂環基の例には、限定されるわけではないが:3,4−ジヒドロ−2H−ピラニル、5,6−ジヒドロ−2H−ピラニル、2H−ピラニル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジニル、および1,2,5,6−テトラヒドロピリジニルが含まれる。
用語「ヘテロアリール」または「ヘタリール」は、5〜12原子を含有する単環、二環、または多環芳香族複素環部分を意味する。こうしたヘテロアリール環の例には、限定されるわけではないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」には、ベンゾ融合ヘテロアリールを形成するため、部分的にまたは完全に不飽和である融合炭素環系、例えばベンゼン環を持つヘテロアリール環も含まれる。例えばベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン等がある。さらに、用語「ヘテロアリール」には、環連結部に場合によって1つの窒素原子を所持する、融合5−6、5−5、6−6環系が含まれる。こうしたヘタリール環の例には、限定されるわけではないが、ピロロピリミジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、イミダゾ[4,5−b]ピリジン、ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジニル等が含まれる。適用可能な場合、ヘテロアリール基をその炭素原子またはヘテロ原子(単数または複数)を通じて、他の基に付着させることも可能である。例えば、ピロールを窒素原子で、または任意の炭素原子で連結させてもよい。
ヘテロアリールには、例えば、5員および6員単環、例えばピラジニルおよびピリジニル、ならびに9員および10員融合二環部分、例えばキノリニルが含まれる。ヘテロアリールの他の例には、キノリン−4−イル、7−メトキシ−キノリン−4−イル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、およびピリジン−2−イルが含まれる。ヘテロアリールの他の例には、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル等が含まれる。5〜6員ヘテロアリールの例には、チオフェニル、イソキサゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,4オキサジアゾリル、1,2,5−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル等が含まれる。
単環ヘテロアリール基の例には、限定されるわけではないが:ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、1−オキサ−2,3−ジアゾリル、1−オキサ−2,4−ジアゾリル、1−オキサ−2,5−ジアゾリル、1−オキサ−3,4−ジアゾリル、1−チア−2,3−ジアゾリル、1−チア−2,4−ジアゾリル、1−チア−2,5−ジアゾリル、1−チア−3,4−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが含まれる。
融合環ヘテロアリール基の例には、限定されるわけではないが:ベンゾデュラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピロロ[2,3−c]ピリジニル、ピロロ[3,2−c]ピリジニル、ピロロ[3,2−b]ピリジニル、イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3−d]ピリジニル、ピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4−c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−c]ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、アザキナゾリン、キノキサリニル、フタラジニル、1,6−ナフチリジニル、1,7−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、1,5−ナフチリジニル、2,6−ナフチリジニル、2,7−ナフチリジニル、ピリド[3,2−d]ピリミジニル、ピリド[4,3−d]ピリミジニル、ピリド[3,4−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−b]ピラジニル、ピリド[3,4−b]ピラジニル、ピリミド[5,4−d]ピリミジニル、ピリミド[2,3−b]ピラジニル、およびピリミド[4,5−d]ピリミジニルが含まれる。
用語「ヘテロアラルキル」基は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル、好ましくはより低次のアルキルを意味し;例えば、ピリジニルCH2−、ピリミジニル(CH2)2−、イミダゾリル(CH2)3−等およびその誘導体が含まれる。
「アリールチオ」は、本明細書に定義するようなアリールS−またはおよびヘテロアリールS−基を意味する。代表的な例には、限定されるわけではないが、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオ等およびその誘導体が含まれる。
用語「9〜10員複素環」は、飽和、不飽和、または芳香族であってもよい、5,6または6,6二環複素環部分を意味する。用語「9〜10員融合二環複素環」はまた、1つの5または6員複素環基に融合したフェニルも意味する。例には、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾキサゾリル、3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−イル、ジヒドロフタジニル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル、イミダゾ[4,5−b]ピリジル、1,3ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2H−クロマニル、イソクロマニル、5−オキソ−2,3ジヒドロ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジル、1,3−ベンゾチアゾリル、1,4,5,6 テトラヒドロピリダジル、1,2,3,4,7,8ヘキサヒドロプテリジニル、2−チオキソ−2,3,6,9−テトラヒドロ−1H−プリン−8−イル、3,7−ジヒドロ−1H−プリン−8−イル、3,4−ジヒドロピリミジン−1−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2H−クロメニル、クロマニル、3,4−ジヒドロフタラジニル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル、2,4,7−トリオキソ−1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロプテリジン−イル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−イル、1,3−ジメチル−6−オキソ−2−チオキソ−2,3,6,9−テトラヒドロ−1H−プリニル、1,2−ジヒドロイソキノリニル、2−オキソ−1,3−ベンゾキサゾリル、2,3−ジヒドロ−5H−1,3−チアゾロ−[3,2−a]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−キナゾリニル、4−オキソクロマニル、1,3−ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、フリルピリジル、チオフェニルピリミジル、チオフェニルピリジル、ピロリルピリジル、オキサゾリルピリジル、チアゾリルピリジル、3,4−ジヒドロピリミジン−1−イル イミダゾリルピリジル、キノリイル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピラゾリル[3,4]ピリジン、1,2−ジヒドロイソキノリニル、シノリニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン4−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]−チオフェニル−2−イル、1,8−ナフチリジニル、1,5−ナフチリジニル、1,6−ナフチリジニル、1,7−ナフチリジニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン、4,8−ジヒドロキシ−キノリニル、1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリニル、4−フェニル−[1,2,3]チアジアゾリル等が含まれる。
「アリールオキシ」は、本明細書に定義するようなアリールO−またはヘテロアリールO−基を意味する。代表的な例には、限定されるわけではないが、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ等およびその誘導体が含まれる。
当業者は、「オキソ」が、オキソが付着している原子からの第二の結合を必要とすることを理解する。したがって、オキソは、アリールまたはヘテロアリール環上には置換不能であることが理解される。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
「アシル」は、−C(O)R基を意味し、式中、Rは、水素または場合によって置換されたより低次のアルキル、トリハロメチル、非置換シクロアルキル、アリールの限定されない群より選択されうる。「チオアシル」または「チオカルボニル」は、−C(S)R”基を意味し、Rは上に定義する通りである。
用語「保護基」は、官能基に付着可能であり、そして後の段階で取り除いて、損なわれていない(intact)官能基を現すことも可能な、適切な化学基を意味する。多様な官能基に適した保護基の例が、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第2版, John WileyおよびSons(1991および後の版); L. FieserおよびM. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1994);ならびにL. Paquette監修 Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1995)に記載される。用語「ヒドロキシ保護基」には、本明細書において、別に示さない限り、Ac、CBZ、およびGreeneに言及される基を含めて、当業者によく知られる、多様なヒドロキシ保護基が含まれる。
本明細書において、用語「薬学的に許容されうる塩」は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持し、そして持続性の安全性問題または毒性問題を提示しない塩を意味する。
用語「薬学的組成物」は、被験体への有効な投与に適した任意の型の活性化合物、例えば化合物の混合物、および少なくとも1つの薬学的に許容されうるキャリアーを意味する。
本明細書において、「生理学的/薬学的に許容されうるキャリアー」は、生物に重大な刺激を引き起こさず、そして投与される化合物の生物学的活性および特性を抑止しない、キャリアーまたは希釈剤を意味する。
「薬学的に許容されうる賦形剤」は、化合物の投与をさらに促進するために、薬学的組成物に投与される不活性物質を意味する。限定なしに、賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、多様な糖および複数のタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが含まれる。
用語「治療する」、「治療」および「治療すること」は、こうした用語を適用する障害または状態、あるいはこうした障害または状態の1またはそれより多い症状を、逆転させるか、緩和するか、その進行を阻害するか、あるいは部分的にまたは完全に防止することを意味する。「防止すること」は、感染が生じる前に治療することを意味する。
「療法的に有効な量」は、治療中の障害の1またはそれより多い症状を、ある程度の度合いまで軽減するか、あるいは状態の進行の阻害または少なくとも部分的な逆転を生じるであろう、投与される化合物の量を意味する。
以下の略語を用いる:
min. 分(単数または複数)
h 時間(単数または複数)
d 日(単数または複数)
RTまたはrt 室温
tR 保持時間
L リットル
mL ミリリットル
mmol ミリモル
μmol マイクロモル
equiv.またはeq. 当量
NMR 核磁気共鳴
MDP(S) 質量指向性HPLC精製(系)
LC/MS 液体クロマトグラフィー質量分析
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
TLC 薄層クロマトグラフィー
CDCl3 重水素化クロロホルム
CD3ODまたはMeOD 重水素化メタノール
DMSO−d6 重水素化ジメチルスルホキシド
LDA リチウムジイソプロピルアミド
DCM ジクロロメタン
THF テトラヒドロフラン
EtOAc 酢酸エチル
MeCN アセトニトリル
DMSO ジメチルスルホキシド
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
PS−DIEA ポリマー支持ジイソプロピルエチルアミン
PS−PPh3−Pd ポリマー支持Pd(PPh3)4
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEMPO 2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル
TFA トリフルオロ酢酸
min. 分(単数または複数)
h 時間(単数または複数)
d 日(単数または複数)
RTまたはrt 室温
tR 保持時間
L リットル
mL ミリリットル
mmol ミリモル
μmol マイクロモル
equiv.またはeq. 当量
NMR 核磁気共鳴
MDP(S) 質量指向性HPLC精製(系)
LC/MS 液体クロマトグラフィー質量分析
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
TLC 薄層クロマトグラフィー
CDCl3 重水素化クロロホルム
CD3ODまたはMeOD 重水素化メタノール
DMSO−d6 重水素化ジメチルスルホキシド
LDA リチウムジイソプロピルアミド
DCM ジクロロメタン
THF テトラヒドロフラン
EtOAc 酢酸エチル
MeCN アセトニトリル
DMSO ジメチルスルホキシド
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
PS−DIEA ポリマー支持ジイソプロピルエチルアミン
PS−PPh3−Pd ポリマー支持Pd(PPh3)4
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEMPO 2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル
TFA トリフルオロ酢酸
Claims (29)
- 式I:
YはCHまたはNであり;
XはC1〜3ハロ脂肪族であり;
R1a、R1b、R1c、R1d、およびR1eは、各々独立に、H、ハロゲン、−CN、C1〜6脂肪族、−OC0〜6脂肪族、−S(O)mC1〜6脂肪族、−SO2N(C0〜6脂肪族)(C0〜6脂肪族)、−N(C0〜6脂肪族)(C0〜6脂肪族)、−N(C0〜6脂肪族)C(=O)C0〜6脂肪族、−N(C0〜6脂肪族)C(=O)OC0〜6脂肪族、−N(C0〜6脂肪族)C(=O)N(C0〜6脂肪族)(C0〜6脂肪族)、−C(=O)C0〜6脂肪族、−C(=O)OC0〜6脂肪族、−C(=O)N(C0〜6脂肪族)(C0〜6脂肪族)、−N(C0〜6脂肪族)−ヘテロシクリル、−N(C0〜6脂肪族)−ヘテロアリール、C3〜8シクロ脂肪族、−O−サイクリック、−O−ヘテロシクリル、スルフィド、スルホキシド、または−S−サイクリックより選択され、このうち任意のものが1またはそれより多いハロゲン、−CN、−OC0〜6脂肪族、−N(C0〜6脂肪族)(C0〜6脂肪族)、−C(=O)N(C0〜6脂肪族)(C0〜6脂肪族)、−C(=O)OC0〜6脂肪族、−C(=O)C0〜6脂肪族、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで場合によって置換されるか;
あるいは、オキソ、C1〜6脂肪族、C(=O)OC1〜6脂肪族、C(=O)C0〜6脂肪族、C(=O)N(C0〜6脂肪族)(C0〜6脂肪族)、SO2N(C0〜6脂肪族)(C0〜6脂肪族)、SO2(C1〜6脂肪族)、ヘテロアリール、−S−ヘテロアリール、または−O−ヘテロアリールで場合によって置換されたヘテロシクリルであり;
R2は、H、ハロ、−CN、−CF3、−NO2、C0〜6脂肪族、C3〜6シクロ脂肪族C0〜6脂肪族、3〜6員ヘテロシクロアルキルC0〜6脂肪族、3〜6員ヘテロシクロアルケニルC0〜6脂肪族、アリールC0〜6脂肪族、またはヘテロアリールC0〜6脂肪族より選択され、このうち任意のものが1またはそれより多いG1で場合によって置換され;
各G1は、独立に、1またはそれより多いOH、−CN、−OR6、R6、ハロゲン、オキソ、−NR6R7、−S(O)mR6、−SO2NR6R7、−C(O)Rb、−C(O)NR6R7、−C(O)−C(O)NR6R7、−C(O)OR6、−C(O)−C(O)OR6、−P(O)RaRb、−P(O)(Ra)OR6、−P(O)(OR6)(OR7)、またはハロゲンもしくは−OC0〜5アルキルによって場合によって置換されたC1〜6アルキルで場合によって置換された、4〜10員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり;
あるいはG1は、1またはそれより多いOH、−CN、−OR6、R6、ハロゲン、オキソ、−NR6R7、−S(O)mR6、−SO2NR6R7、−C(O)Rb、−C(O)NR6R7、−C(O)−C(O)NR6R7、−C(O)OR6、−C(O)−C(O)OR6、−P(O)RaRb、−P(O)(Ra)OR6、−P(O)(OR6)(OR7)、またはハロゲンもしくは−OC0〜5アルキルによって置換可能な−C1〜6アルキルで場合によって置換された、C3〜8シクロアルキルであり;
あるいはG1は、1またはそれより多い−OH、−CN、−OR6、R6、ハロゲン、オキソ、−NR6R7、−C(O)Rb、−C(O)NR6R7、−C(O)−C(O)NR6R7、−C(O)OR6、−C(O)−C(O)OR6、−OC(O)Rb、−NR6C(O)Rb、−NR6S(O)2R7、−(CR8R9)nC(O)Rb、−(CR8R9)nC(O)OR6、−(CR8R9)nC(O)NR6R7、−(CR8R9)nS(O)2NR6R7、−(CR8R9)nNR6R7、−(CR8R9)nOR6、−(CR8R9)nS(O)mR6、−NR10C(O)NR6R7、−NR10S(O)2NR6R7、−NR10S(O)NR6R7、−P(O)RaRb、−P(O)(Ra)OR6、−P(O)(OR6)(OR7)、またはC1〜6アルキルによって場合によって置換された4〜7員ヘテロシクロアルキルで場合によって置換された、C1〜6脂肪族であり;
式中、各R6、R7、R8、R9、R10、Ra、およびRbは、独立に、C0〜5アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはハロゲン、−OCF3、もしくは−OC0〜3アルキルで場合によって置換された4〜8員ヘテロシクロアルキルであり;
あるいは、−NR6R7は、C1〜6アルキルで場合によって置換された4〜7員ヘテロシクロアルキルであり;
あるいは、R8およびR9、RaおよびRb、RaおよびOR6、またはOR6およびOR7は、一緒に、付着している原子と組み合わされて、C1〜6アルキルによって場合によって置換された、4〜8員ヘテロシクロアルキルまたはC3〜8シクロアルキル環を形成してもよく;
nは独立に0〜7であり;そして
mは独立に0〜2である
前記化合物。 - YはCHであり;
XはC1〜2ハロアルキルであり;そして
R2は、C3〜6シクロアルキルC0〜6アルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキルC0〜6アルキル、3〜6員ヘテロシクロアルケニルC0〜6アルキル、アリールC0〜6アルキル、またはヘテロアリールC0〜6アルキルより選択され、このうち任意のものが1〜3のG1で場合によって置換される
請求項1の化合物または塩。 - YはCHであり;
Xはハロメチルであり;そして
R2は、独立に1〜2のG1で置換可能な5員ヘテロアリールである
請求項1または2のいずれか一項記載の化合物または塩。 - YはCHであり;
R1aおよびR1eは、各々独立に、ハロゲン、−CN、C1〜3アルキル、−OC0〜3アルキルより選択され、ここで、アルキルは、独立に1〜3のフッ素原子で置換可能であり;そして
R1b、R1c、およびR1dは、各々独立に、H、ハロゲン、−CN、C1〜3アルキル、−OC0〜3アルキルより選択され、ここで、アルキルは、独立に、1〜3のフッ素原子、−OC0〜6アルキル、−N(C0〜6アルキル)(C0〜6アルキル)、−C(=O)N(C0〜6アルキル)(C0〜6アルキル)、−C(=O)OC0〜6アルキル、−C(=O)C0〜6アルキル、または5〜6員ヘテロアリールで置換可能である
請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物または塩。 - YはCHであり;
G1は、OH、−CN、−OR6、−C(O)Rb、−C(O)NR6R7、−C(O)C(O)NR6R7、−C(O)OR6、−C(O)C(O)OR6、−OC(O)Rb、−NR6C(O)Rb、−NR6S(O)2R7、−(CR8R9)nC(O)Rb、−(CR8R9)nC(O)OR6、−(CR8R9)nC(O)NR6R7、−(CR8R9)nS(O)2NR6R7、−(CR8R9)nNR6R7、−(CR8R9)nOR6、−(CR8R9)nS(O)mR6、−NR10C(O)NR6R7、−NR10S(O)2NR6R7、−NR10S(O)NR6R7、−P(O)RaRb、−P(O)(Ra)OR6、−P(O)(OR6)(OR7)、またはC1〜6アルキルで場合によって置換された4〜7員ヘテロシクロアルキルより独立に選択された0〜3置換基で置換された、C1〜6アルキルであり;
式中、各R6、R7、R8、R9、R10、Ra、およびRbは、独立に、各々、独立にハロゲン、−OCF3、または−OC0〜3アルキルで場合によって置換された、C0〜5アルキルまたはC3〜7シクロアルキルである
請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物または塩。 - YはCHであり;
G1は、OH、−CN、−OR6、ハロゲン、R6、−S(O)mR6、−SO2NR6R7、−C(O)Rb、−C(O)NR6R7、−C(O)C(O)NR6R7、−C(O)OR6、−C(O)C(O)OR6、−P(O)RaRb、−P(O)(Ra)OR6、または−P(O)(OR6)(OR7)より独立に選択された0〜3置換基で置換された、4〜8員ヘテロシクロアルキルであり;
あるいは、G1は、OH、−CN、−OR6、ハロゲン、−S(O)mR6、−SO2NR6R7、−C(O)Rb、−C(O)NR6R7、−C(O)C(O)NR6R7、−C(O)OR6、−C(O)C(O)OR6、−P(O)RaRb、−P(O)(Ra)OR6、−P(O)(OR6)(OR7)、またはハロゲンもしくは−OC0〜5アルキルで場合によって置換されたC1〜6アルキルより独立に選択された0〜3置換基で置換された、C3〜8シクロアルキルであり;
式中、各R6、R7、Ra、およびRbは、独立に、C0〜5アルキルまたはC3〜7シクロアルキルである
請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物または塩。 - YはCHであり;
R1bおよびR1dは、各々独立に、H、ハロゲン、−CN、C1〜3アルキル、または−OC1〜3アルキルより選択され、ここで、アルキルは、1〜3のフッ素原子で置換可能であり;そして
R1cはHである
請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物または塩。 - YはCHであり;そして
G1は、OH、−CN、−OR6、ハロゲン、−S(O)mR6、−SO2NR6R7、−C(O)Rb、−C(O)NR6R7、−C(O)OR6、−P(O)RaRb、−P(O)(Ra)OR6、−P(O)(OR6)(OR7)、またはハロゲンもしくは−OC0〜5アルキルで場合によって置換されたC1〜6アルキルより独立に選択された0〜3置換基で置換された、C3〜8シクロアルキルであり;
式中、各R6、R7、Ra、およびRbは、独立にC0〜5アルキルまたはC3〜7シクロアルキルである
請求項1〜5または7〜8のいずれか一項記載の化合物または塩。 - YはCHであり;そして
G1は、OH、−CN、−OR6、ハロゲン、R6、−S(O)mR6、−SO2NR6R7、−C(O)Rb、−C(O)NR6R7、−C(O)OR6、−P(O)RaRb、−P(O)(Ra)OR6、または−P(O)(OR6)(OR7)より独立に選択された0〜3置換基で置換された、4〜8員ヘテロシクロアルキルである
請求項1〜5または7〜8のいずれか一項記載の化合物または塩。 - Y1はCHであり;
R1aは、ハロゲン、または1〜3のフッ素原子で場合によって置換されたメトキシであり;そして
R1dおよびR1eは、独立にハロゲンである
請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物または塩。 - YはCHであり;
G1は、1またはそれより多い独立のハロゲン、−OH、−OCH3、またはC1〜3アルキルで場合によって置換された、4〜7員ヘテロシクロアルキルであり;
R1aは、ハロゲンであるか、または1〜3のフッ素原子で場合によって置換されたメトキシであり;そして
R1dおよびR1eは、独立にハロゲンである
請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物または塩。 - YはCHであり;
G1は、1またはそれより多い独立のハロゲン、−OH、−OCH3、またはC1〜3アルキルで場合によって置換された、C4〜7シクロアルキルであり;
R1aは、ハロゲンであるか、または1〜3のフッ素原子で場合によって置換されたメトキシであり;そして
R1dおよびR1eは、独立にハロゲンである
請求項1〜5、7〜9、または11〜12のいずれか一項記載の化合物または塩。 - YはCHであり;
G1はシクロヘキサノールであり;
R1aは−OCHF2であり;
R1dはフルオロであり;そして
R1eはクロロである
請求項1〜5、7〜9、または11〜13のいずれか一項記載の化合物または塩。 - エナンチオマーの混合物である物質として存在する、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物または塩。
- (R)−1−(フェニル)フルオロエチル・エナンチオマーを実質的に含まない物質として存在する、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物または塩。
- (S)−1−(フェニル)フルオロエチル・エナンチオマーを実質的に含まない物質として存在する、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物または塩。
- 細胞機構アッセイにおいて、約50nMまたはそれ未満のIC50でc−Metの阻害を示す、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物または塩。
- 細胞機構アッセイにおいて、約200nMまたはそれ未満のIC50でRONおよび/またはALKの阻害を示す、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物または塩。
- 細胞アッセイにおいて、オーロラキナーゼBおよび/またはKDRよりもc−Metに関して約40倍またはそれより選択的である、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物または塩。
- 本明細書の実施例1〜137のいずれか1つより選択される、請求項1の化合物または塩。
- 実質的に純粋な物質として存在する、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物または塩。
- 1またはそれより多い薬学的キャリアーを含み、または含まずに配合された、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物または塩を含む、薬学的組成物。
- 少なくとも部分的にRONおよび/またはMETによって仲介される癌を治療する方法であって、治療の必要がある哺乳動物に、療法的に有効な量の請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物または塩を投与する工程を含む、前記方法。
- 膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、または膵臓癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、または肉腫癌より選択される癌を治療する方法であって、治療の必要がある哺乳動物に、療法的に有効な量の請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物または塩を投与する工程を含む、前記方法。
- 療法的に有効な併用措置において、少なくとも1つのさらなる抗癌剤を投与する工程をさらに含む、請求項24または25のいずれか一項記載の方法。
- 併用措置における剤が、相乗的に振る舞う、請求項26記載の方法。
- 少なくとも1つのさらなる抗癌剤が、VEGF、IGF−1R、またはEGFR阻害剤を含む、請求項26または27のいずれか一項記載の方法。
- 請求項24〜28の方法いずれかにおいて使用するための薬剤の製造における、請求項1〜22のいずれか一項の化合物または塩の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161486364P | 2011-05-16 | 2011-05-16 | |
US61/486,364 | 2011-05-16 | ||
PCT/US2012/037866 WO2012158658A1 (en) | 2011-05-16 | 2012-05-15 | Fused bicyclic kinase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014513724A true JP2014513724A (ja) | 2014-06-05 |
Family
ID=46147772
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014511446A Pending JP2014513724A (ja) | 2011-05-16 | 2012-05-15 | 融合二環キナーゼ阻害剤 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20140088114A1 (ja) |
EP (1) | EP2710003A1 (ja) |
JP (1) | JP2014513724A (ja) |
WO (1) | WO2012158658A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017531000A (ja) * | 2014-10-14 | 2017-10-19 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドSunshine Lake Pharma Co.,Ltd. | 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012509342A (ja) | 2008-11-20 | 2012-04-19 | オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド | 置換ピロロ[2,3−b]−ピリジンおよび−ピラジン |
IL274159B2 (en) | 2014-06-19 | 2024-03-01 | Ariad Pharma Inc | Heteroaryl compounds for kinase inhibition |
CN106841420A (zh) * | 2016-12-30 | 2017-06-13 | 广州中大南沙科技创新产业园有限公司 | 一种LC‑MS/MS测定大鼠血浆中Ly‑7u浓度的方法 |
JP2022543250A (ja) * | 2019-08-02 | 2022-10-11 | ウェルマーカー・バイオ・カンパニー・リミテッド | オキソ-ピリジン縮合環誘導体、およびそれを含む医薬組成物 |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4360531A (en) | 1981-04-09 | 1982-11-23 | The Upjohn Company | Substituted cycloalkanes |
US6235769B1 (en) | 1997-07-03 | 2001-05-22 | Sugen, Inc. | Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase |
ES2401330T3 (es) | 2003-02-26 | 2013-04-18 | Sugen, Inc. | Compuesto de heteroarilamino inhibidores de proteín quinasas |
BRPI0412003A (pt) | 2003-07-02 | 2006-08-15 | Sugen Inc | arilmetil triazol e imidazopirazinas como inibidores de c-met |
US7122548B2 (en) | 2003-07-02 | 2006-10-17 | Sugen, Inc. | Triazolotriazine compounds and uses thereof |
US20070066641A1 (en) | 2003-12-19 | 2007-03-22 | Prabha Ibrahim | Compounds and methods for development of RET modulators |
DK1696920T3 (en) | 2003-12-19 | 2015-01-19 | Plexxikon Inc | RELATIONS AND PROCEDURES FOR THE DEVELOPMENT OF LAW MODULATORS |
US20050182060A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Kelly Michael G. | 2-Substituted and 4-substituted aryl nitrone compounds |
US7626021B2 (en) | 2004-07-27 | 2009-12-01 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring heterocycle kinase modulators |
US7709645B2 (en) | 2004-07-27 | 2010-05-04 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo-pyridine kinase modulators |
MX2007001126A (es) | 2004-07-27 | 2007-09-25 | Sgx Pharmaceuticals Inc | Moduladores de heterociclo cinasa de anillo fusionado. |
US7361764B2 (en) | 2004-07-27 | 2008-04-22 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo-pyridine kinase modulators |
PL1786785T3 (pl) | 2004-08-26 | 2010-08-31 | Pfizer | Enancjomerycznie czyste związki aminoheteroarylowe jako kinazy białkowe |
BRPI0514687A (pt) | 2004-08-26 | 2008-06-17 | Pfizer | compostos amino heteroarila como inibidores de proteìna tirosina cinase |
ME01309B (me) | 2004-08-26 | 2013-12-20 | Pfizer | Pirazolom supstituirani heteroarilni spojevi kao inhibitori proteinskih kinaza |
JP2008545652A (ja) | 2005-05-17 | 2008-12-18 | プレキシコン,インコーポレーテッド | c−kitおよびc−fms活性を調節する化合物およびその用途 |
CA2610588A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
MY153898A (en) | 2005-06-22 | 2015-04-15 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
CA2632284A1 (en) | 2005-11-30 | 2007-06-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-amino-2-arylpropyl azaindoles and uses thereof |
KR20080080584A (ko) | 2005-11-30 | 2008-09-04 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | c-Met의 억제제 및 이의 용도 |
AU2006323025B2 (en) | 2005-12-05 | 2012-07-05 | Pfizer Products Inc. | Polymorphs of a c-Met/HGFR inhibitor |
US20070129364A1 (en) | 2005-12-07 | 2007-06-07 | Han-Qing Dong | Pyrrolopyridine kinase inhibiting compounds |
DK1966214T3 (en) | 2005-12-21 | 2017-02-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | TRIAZOLPYRIDAZINES AS TYROSINKINASA MODULATORS |
NL2000613C2 (nl) | 2006-05-11 | 2007-11-20 | Pfizer Prod Inc | Triazoolpyrazinederivaten. |
JP2009538899A (ja) | 2006-05-30 | 2009-11-12 | ファイザー・プロダクツ・インク | トリアゾロピリダジン誘導体 |
PE20080403A1 (es) | 2006-07-14 | 2008-04-25 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso |
US8639558B2 (en) | 2006-09-25 | 2014-01-28 | International Business Machines Corporation | Providing markdown item pricing and promotion calendar |
PT2084162E (pt) | 2006-10-23 | 2012-10-09 | Sgx Pharmaceuticals Inc | Triazoles bicíclicos como moduladores de proteína quinase |
WO2008051805A2 (en) | 2006-10-23 | 2008-05-02 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Triazolo-pyridazine protein kinase modulators |
PE20081581A1 (es) | 2006-12-21 | 2008-11-12 | Plexxikon Inc | COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA |
RU2009122670A (ru) | 2006-12-21 | 2011-01-27 | Плекссикон, Инк. (Us) | Соединения и способы для модуляции киназ и показания к их применению |
CL2008001540A1 (es) | 2007-05-29 | 2009-05-22 | Sgx Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de pirrolopiridinas y pirazolopiridinas; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento del cancer. |
MX2010012290A (es) | 2008-05-14 | 2011-02-21 | Amgen Inc | Combinaciones de inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular e inhibidores del factor de crecimiento de hepatocito para el tratamiento de cancer. |
JP2012509342A (ja) | 2008-11-20 | 2012-04-19 | オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド | 置換ピロロ[2,3−b]−ピリジンおよび−ピラジン |
US20100137711A1 (en) | 2008-11-25 | 2010-06-03 | Trustees Of Boston University | Apparatus and Method of Analyzing Arterial Plaque |
AR081039A1 (es) * | 2010-05-14 | 2012-05-30 | Osi Pharmaceuticals Llc | Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa |
-
2012
- 2012-05-15 EP EP12723044.9A patent/EP2710003A1/en not_active Withdrawn
- 2012-05-15 JP JP2014511446A patent/JP2014513724A/ja active Pending
- 2012-05-15 US US14/117,741 patent/US20140088114A1/en not_active Abandoned
- 2012-05-15 WO PCT/US2012/037866 patent/WO2012158658A1/en active Application Filing
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017531000A (ja) * | 2014-10-14 | 2017-10-19 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドSunshine Lake Pharma Co.,Ltd. | 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2710003A1 (en) | 2014-03-26 |
WO2012158658A1 (en) | 2012-11-22 |
US20140088114A1 (en) | 2014-03-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111484480B (zh) | 一种多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 | |
JP5820472B2 (ja) | 縮合二環式キナーゼ阻害剤 | |
US20130072495A1 (en) | Fused bicyclic kinase inhibitors | |
US9351974B2 (en) | Substituted pteridinones for the treatment of cancer | |
JP6629847B2 (ja) | 縮合五員環イミダゾール誘導体 | |
US11919902B2 (en) | Aryl-bipyridine amine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors | |
JP6701225B2 (ja) | 三環式dlk阻害剤及びその使用 | |
US20220289712A1 (en) | Aminopyrazine compounds as hpk1 inhibitor and the use thereof | |
US20230219986A1 (en) | Novel aminopyrimidine egfr inhibitor | |
TW202120496A (zh) | 作為cd38抑制劑之雜雙環醯胺 | |
JP2013519681A (ja) | 7−アミノフロピリジン誘導体 | |
AU2014352463B2 (en) | Ketone derivatives of imidazoles, pharmaceutical combinations and uses thereof | |
JP2014513724A (ja) | 融合二環キナーゼ阻害剤 | |
CA3142368A1 (en) | Heterocyclic compounds as kinase inhibitors, compositions comprising the heterocyclic compound, and methods of use thereof | |
US20120329826A1 (en) | Substituted-5-aminopyrrolo/pyrazolopyridines | |
RU2781100C1 (ru) | Соединения со спиро- и ароматическими кольцами и их применение | |
CN116262739A (zh) | 含氮芳基衍生物调节剂、其制备方法和应用 |