CN1047167C - 用于制备毒扁豆碱的中间体的对映选择性合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备光学纯的烷基化羟吲哚的方法，该光学活性的烷基化羟吲哚可用于制备毒扁豆碱和具有药理活性的毒扁豆碱样化合物的对映体。

Description

用于制备毒扁豆碱的中间体的对映选择性合成方法
本发明涉及选择性合成立体异构体的方法，更具体地说，本发明涉及立体选择性地合成腈和伯胺的对映异构体的方法，伯胺和腈的对映体可用于合成(+)和(-)毒扁豆碱。
胆碱能神经元系统可见于中枢神经系统(CNS)、自主神经系统和骨骼运动系统。乙酰胆碱(ACh)是胆碱能神经系统的所有神经节、神经肌肉接头和节后突触的神经递质。乙酰胆碱一般是与烟碱和毒蕈碱受体相结合的兴奋性神经递质。
乙酰胆碱酯酶(AChE)是当其与受体结合后对ACh进行水解并使之失活的酶。该酶存在于所有外周和中枢接头部位，也存在于某些体细胞中。
在某些情况下，希望能刺激乙酰胆碱受体，一种方法是用间接的激动剂，例如抗胆碱酯酶药，它可抑制AChE对ACh的水解作用。当抗胆碱酯酶药阻断了AChE，并抑制了对被释放出的ACh的破坏作用时，产生了较高的神经递质水平，增加了生物效应。毒扁豆碱是自卡拉巴尔毒豆分离出的生物碱，发现作为抗胆碱酯酶药物特别有效。毒扁豆碱与AChE有高亲和力，能够长时间延长抑制AChE的作用。
现已证明，CNS胆碱能途径的退变从而产生神经原排列的明显的不规则，是阿尔茨海默病的老年痴呆的主要原因。该病引起记忆和认识功能发生进行性减退。由于人口平均年龄在增长，痴呆病的发病率在不断增加，亟需注意。
胆碱能激动剂如抗胆碱酯酶药物被认为可用于治疗痴呆症，但用抗胆碱酯酶药进行治疗并不是完全适宜的。因此，需要有新型药物治疗此疾病。
毒扁豆碱和有药理活性的毒扁豆碱样化合物(如在美国专利4,791,107所述的化合物)的对映体正在进行治疗痴呆症的研究。为使化合物具有最高药理活性，需要有立体选择性地合成对映体的方法。特别是(-)毒扁豆碱对映体当前是很重要的，而在制备毒扁豆碱和毒扁豆碱样化合物的方法中，需要有立体选择地制备S-或(-)-异构体的方法。
在最近发现的合成(-)-毒扁豆碱方法中，证明一个重要的中间体是1,3-二甲基-5-甲氧基羟吲哚乙胺，或称3-(2-氨乙基)-1,3-二氢-1,3-二甲基-5-甲氧基-2H-吲哚-2-酮。用常规方法制备此胺时，通常形成的是消旋混合物。将此消旋胺混合物分成R及S体，可以合成(+)-和(-)-毒扁豆碱。
立体选择地合成此胺及其前体的方法可有一些优点，这种方法可减少或排除对映体混合物的拆分。用酶催化的立体选择性合成方法具有很高的对映体选择性，而非酶催化方法则有范围广泛的选择性。因此，基于合成化学方法所得之结果通常是不能预料的，很难实现成功的立体选择性合成。
这样，需要有用化学方法来制备毒扁豆碱和毒扁豆碱样化合物的对映异构体的方法。也需要有制备用于该过程的中间体的不对称合成的方法。该方法应能够得到高光学纯的中间体。此外，该方法应容易操作，所用的试剂容易得到。
因此，本发明的目的是提供立体选择性地合成羟吲哚的方法，该方法是将式(1)的消旋羟吲哚与至少1当量的卤代乙腈(可用氯乙腈、溴乙腈或碘乙腈)反应：
Figure C9410558600061
式中R选自如下基团：甲基、乙基和苄基。反应是在两相反应混合物中进行的，水相中含有强无机碱作为去质子试剂，溶剂相合有溶解羟吲哚的有机溶剂。在两相反应混合物中含有催化量的式(Ⅰ)所示的取代的N-苄基辛可宁鎓或奎尼丁鎓化合物：
Figure C9410558600062
或式(Ⅱ)所示的取代的N-苄基辛可尼丁鎓或奎宁鎓化合物：
Figure C9410558600071
式中R1为乙烯基或乙基，
R2为氢或甲氧基，
X为氯或溴，
Y独立地选自如下基团：氢、氯、溴、氟、三氟甲基和氰基，
n为1、2、3、4或5。
用本发明的方法得到的5-烷氧基-2,3-二氢-1,3-二甲基-2-氧代-1H-吲哚-3-乙腈经选择性结晶而拆分，然后再还原成相应的胺，后者用来合成立体选择性的毒扁豆碱和毒扁豆碱样化合物，尤其是S-构型的1,3-二甲基-5-甲氧基羟吲哚-乙胺可用于制备(-)-毒扁豆碱。
本发明可通过结构图更加清楚地理解，该反应式表示了烷基化的羟吲哚2a和2b的不对称合成，并将2a和2b转变为伯胺3a和3b，该伯胺可用来制备毒扁豆碱和具有药理活性的毒扁豆碱样化合物的对映异构体。
本发明的不对称合成是用手性试剂将一手性底物转变成手性产物。在反应过程中，前手性功能基作为手性产物的前体。在叙述本发明时，使用如下的命名和惯用语。
这里所用的“不对称合成”一语，是指在合成开始之前在分子中没有，而在化学反应过程中分子中引入了一个不对称原子的合成。例如，本发明的不对称合成是这样一种反应，底物分子中非手性单元在手性试剂的作用下转变成手性单元，该立体异构体产物是不等量的。
“对映选择性合成”一语是指合成得到的某一结构的一种对映体显著地比另一可能的对映体占优势。本发明的对映选择性合成所得到的优势对映体，有代表性的是占生成产物的总对映体量的大约70％-90％，一般是大约85％-88％。
这里所用的“对映混合物”或“对映体混合物”，二者是互用的，是指对映体的消旋变体。该术语也包括含二个对映体的溶液，该溶液用旋光仪测定时，呈现(+)或(-)旋光性。
这里用的“拆分”包括了将5-烷氧基-取代的1,3-二甲基-2-氧代-1H-吲哚-3-乙腈两个对映体的完全或部分地分离开。分离方法将于后面详述。拆分包含了只得到1个光学纯的对映体的分离过程，也包括了将对映体作某种程度的分离，但都未得到不含另一个对映体的纯品。对映体的分离可以是也可以不是定量的。
这里式中用的粗线楔形符号
Figure C9410558600091
是指用它相连的取代基处在系环平面的上面；用粗断线楔形
Figure C9410558600092
是指所连的取代基处在环系平面的下面。例如，本发明制备的一个伯胺的结构式中，3位甲基是在羟吲哚环的平面上方，而氨乙基则在环平面的下方。因此，甲基和氨乙基相对于环平面而言是互为反式的。
本发明的立体选择性合成可按反应式所示进行。参照该流程图，羟吲哚1在手性催化剂存在下被卤代乙腈烷基化，生成由烷基化的羟吲哚2a和2b构成的对映体混合物，分别称作〔R〕-和〔S〕-5-烷氧基-2,3-二氢-1,3-二甲基-2-氧代-1H-吲哚-3-乙腈。在反应产物中意外地发现其中一个烷基化的羟吲哚占优势。此外，烷基化的羟吲哚2a和2b有较高的化学收率也是未预料到的。
由烷基化的羟吲哚2a和2b构成的对映体混合物粗品用选择性结晶法分离。纯的对映体在催化剂存在下可氢化成伯胺3a或3b，称作〔R〕-或〔S〕-5-烷氧基-3-(2-氨乙基)-1,3-二氢-1,3-二甲基-2H-吲哚-2-酮。R为甲基的伯胺3a是制备(-)-毒扁豆碱的重要中间体。
为了得到高收率和光学纯的毒扁豆碱和毒扁豆碱样化合物，应尽可能用纯光学异构体形式的伯胺。这也可以用手性酒石酸选择性沉淀对映体3a和3b以形成酒石酸4a或4b来实现。下面详细叙述制备对映体混合物3a和3b的一种方法。
本发明的不对称合成是将式(1)的羟吲哚进行立体选择性烷基化：
Figure C9410558600101
式中取代基R为甲基(化合物(1a))，乙基(化合物(1b))，和苄基(化合物(1c))。羟吲哚1是消旋混合物。本发明方法中用的羟吲哚1作为消旋混合物可用Julian等人于J.Chem.Soc.,57:563-566和755-757(1935)和在美国专利4,791,107中公布的方法制备。
用手性相转移催化剂羟吲哚1可选择性地转变成由烷基化的羟吲哚2a和2b构成的对映体混合物。适宜的催化剂实例是由取代的N-苄基辛可宁鎓或奎尼丁鎓化物或N-苄基辛可尼丁鎓或奎宁鎓卤化物得到的。该反应具有高对映体选择性特征。
更具体地说，羟吲哚1立体选择性地转变成由烷基化的羟吲哚2a和2b构成的对映体混合物可这样进行：将羟吲哚1的消旋混合物和手性催化剂在由强无机碱和有机溶剂构成的两相系统中，在惰性气氛下搅拌直到反应基本完全。用GLC(薄层层析)分析反应混合物中形成的烷基化的羟吲哚2a和2b，以监测化学转化的进行。对映体2a和2b哪个占优势，取决于所用手性催化剂的性质。
用于选择性地将羟吲哚1转变成烷基化的羟吲哚2a或2b的手性催化剂是式(Ⅰ)的取代的N-苄基辛可宁鎓或奎尼丁鎓化合物，或式(Ⅱ)的取代的N-苄基辛可尼丁鎓或奎宁鎓化合物：
Figure C9410558600121
式中R1为乙烯基或乙基，
R2为氢或甲氧基，
X为氯或溴，
Y分别选自氢、氯、溴、氟、三氟甲基和氰基，
n为1,2,3,4或5。
取代的N-苄基辛可宁鎓和取代的N-苄基奎尼丁鎓化合物具有式(Ⅰ)的结构，式中R2分别为氢或甲氧基。取代的N-苄基辛可尼丁鎓和取代的N-苄基奎宁鎓化合物具有式(Ⅱ)的结构，式中R2分别为氢或甲氧基，优选的催化剂是其中Y为3,4-二氯或4-三氟甲基的化合物。这些催化剂可用J.Org.Chem.1987,52,4745-4752中所述的方法制备，或可在Fluka化学公司(Hanppauge,N.Y.11788)或在South Plain field的化学动力公司(新泽西)买到。
用于本发明不对称合成的取代的N-苄基辛可宁鎓和奎尼丁鎓化合物以及取代的N-苄基辛可尼丁鎓和奎宁鎓化合物的用量应足以催化羟吲哚与卤代乙腈反应，使产生的烷基化的羟吲哚的一个对映体比另一个对映体的产量高。例如，催化剂的用量以羟吲哚1的量计大约为5-50％(摩尔)。在本发明的优选实施方案中，催化剂用量为羟吲哚1的大约10-15％(摩尔)。
当使用有效催化量的化合物时，用取代的N-苄基辛可宁鎓和奎尼丁鎓化合物得到过量的烷基化羟吲哚2a，而用取代的N-苄基辛可尼丁鎓和奎宁鎓化合物得到过量的烷基化羟吲哚2b。应明确的是本发明的不对称合成也可在表面活性剂，如Triton X-400存在下进行，见美国专利4,578,509和4,605,761。
羟吲哚的烷基化作用似乎按常规机理进行。因此可预料会得到烷基化的羟吲哚的消旋混合物。然而却完全出乎意料的是，该烷基化反应是立体选择性的，根据选用的催化剂的不同，可以得到过量的某一个烷基化羟吲哚的对映体。而且，该优势对映体的化学收率很高。以羟吲哚1计，化学收率至少约为60％，一般大约为65-85％。
本发明的立体选择性合成是在两相反应混合物中进行的，该混合物由含有羟吲哚1的消旋混合物和催化剂的有机溶剂相和含有无机强碱的水相组成。将羟吲哚1和催化剂溶解于芳香烃溶剂中。也可用卤代芳烃和卤代烷烃作溶剂。有代表性的溶剂可用苯、甲苯、二甲苯、氯苯和二氯甲烷。也可用己烷和环己烷的混合物作溶剂。工业规格的溶剂证明可得到合意的结果。甲苯是优选的溶剂，因为在这种溶剂中的反应混合物在下文的实施例中可得到最高的选择性的烷基化的羟吲哚2a或2b。用其它溶剂得到的选择性可用最少实验法加以优化。
反应混合物的水相中含有无机强碱，如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂。用工业规格的碱可得到合意的结果。优选的碱是氢氧化钠，因为它便宜易得，而且有效。
无机碱的用量应足以使催化反应进行。该碱的作用是作为去质子试剂。已证明水相中碱的浓度影响选择性。水相中有代表性的碱的浓度是大约25-50％(重量)。碱浓度降低会使某一烷基化羟吲哚的选择性降低。
含有无机碱的水相应在含有消旋的羟吲哚1和催化剂的有机溶剂中有最小的溶解度，以便保持两相反应混合物。反应混合物的有机相与水相的体积比有代表性的是大约3∶1至10∶1。有机相与水相体积比大约为5∶1时证明可得到有利的结果。
反应混合物中的有机溶剂相与羟吲哚1的比例通常大约为20∶1至80∶1，优选为大约30∶1到45∶1，特别优选的比例是40∶1。这些比值的表示方法是有机溶剂相的体积与羟吲哚1的重量之比。
用于羟吲哚1的消旋混合物的烷基化剂可以是选自氯乙腈、溴乙腈或碘乙腈的卤代乙腈。优选的烷基化剂是氯乙腈，因为用它可得到最高选择性的烷基化羟吲哚2a和2b。用工业规格的烷基化剂可得到满意的结果。
卤代乙腈的用量以羟吲哚1的消旋混合物计至少大约1当量，优选为大约1.1-1.5当量。增加相对于羟吲哚的烷基化剂用量通常提高化学反应收率，但大大过量地用烷基化剂没有明显的好处。
本发明的立体选择性合成通常的反应温度是大约5℃到30℃。较低的反应温度一般会伴有较高选择性的烷基化羟吲哚2a或2b，但要注意在低温时要避免无机碱自水溶液中析出。优选的合成温度范围大约是15℃-25℃，尤以大约20℃为好。
烷基化的羟吲哚2a或2b的立体选择性合成是放热反应。反应混合物可用内冷却或外冷却方法来维持反应温度。随着逐渐加入卤代乙腈到两相反应混合物中，冷却的必要性就不大了，甚至不必冷却。
为了排除氧气参与不对称合成反应，在两相反应混合物上面宜有惰性气氛笼罩。适宜的惰性气体的实例包括有氮气、氩气和氦气，优选用氮气，因它便宜。
本发明的立体选择性合成可在常压下进行，要避免在低于1个大气压下进行反应。
羟吲哚1的消旋混合物的烷基化作用已证明进行得非常迅速。逐渐向两相反应混合物中加入烷基化剂，该反应通常在大约1-2小时内就完全了。也可用较短的时间，但需要冷却反应混合物。同样，反应时间也可延长，但延长反应时间没有明显的好处。不管在哪种情况下，该烷基化反应基本上能完全，这可用气相层析或其它适宜方法加以监测。为优化烷基化的羟吲哚2a或2b的选择性，反应混合物应进行搅拌。
两相反应混合物可按如下制备：羟吲哚1消旋混合物溶解于有机溶剂中，再加入催化剂。无机碱的水溶液加入有机溶液中，充分搅拌，使形成两相反应混合物。缓缓搅拌大约10分钟证明足以形成两相混合物。慢慢加入烷基化剂可改善某优势烷基化的羟吲哚2a或2b的选择性。
本发明方法中所生成对映体的光学纯度可用反应产物中对映体的过量作为原来溶液中总对映体的百分数来表示。对映体量常规用对映体过量的百分数表示，简写为“％ee”，用下式计算： = ( [ A ] - [ B ] ) ( [ A ] + [ B ] ) × 100 % ee
式中(A)是一个对映体的浓度，
(B)是另一个对映体的浓度。在完全拆分的物质中，对映体过量以重量计等于总物质量，因而％ee以及光学纯度为100％。当然，每个对映体的浓度按同样的方式表示，或以重量计，或按摩尔量表示，这是因为对映体有同样的分子量。
一些取代的N-苄基辛可宁鎓盐对选择性地将羟吲哚1转变成烷基化的羟吲哚2a进行了筛选。所有的反应都是这样进行的：将羟吲哚1(2.5mmol)和适当的催化剂(0.25mmol)在氮气中于含有8ml 50％NaOH和20ml甲苯构成的两相系统中搅拌10分钟。然后将氯乙腈(2.75mmol)于10ml甲苯的溶液于1小时内经注射泵加入到两相系统中，加毕，用GLC分析反应混合物的化学转化率。烷基化的羟吲哚2a的对映体过量是在手性Chiralcel OD柱或Chiralcel OJ柱上用HPLC测定(手性柱于Daicel化学工业有限公司出品)，并用三〔3-七氟丙基-羟亚甲基)-d-樟脑酸〕铕(Ⅲ)盐作为手性位移试剂经NMR谱测定。结果列于表1中。
                      表1
用手性相转移催化剂进行羟吲哚1的不对称烷基化作用
Figure C9410558600181
实施例 催化 ％ee 2a
   R1     R2      Y    X
    1  乙烯基     H      H    Cl    ＞3
    2    ″     H      H    Br    10
    3    ″     H     2-F    Br    5
    4    ″     H     2-CF3    Br    4
5 ″ H    2,6-Cl2    Br    ＞3
    6    ″     H     3-F    Br    8
    7    ″     H     3-Br    Br    48
    8    ″     H     4-Br    Br    68
    9    ″     H    4-CF3 *    Br    72
                      表1(续)
     10  乙烯基     H      4-CN     Br    ＞2
     11    ″     H     3,4-Cl2     Br    78
     12    ″     H     3,4-Cl2     Br    77
     13***    ″     H   3,4-Cl2 ***     Cl    17
     14****    ″     H     4-CF3     Br    61
     15    Et     H     4-CF3     Br    69
     16  乙烯基    OCH3        H     Br    39
     17    ″    OCH3     3,4-Cl2     Br    77
*4-CF3BCMB
**1∶1甲苯/己烷
***3,4-Cl2-BCMC
****25％ NaOH
在催化剂的苄基的3-和/或4-位用吸电子基团，如Br、Cl或CF3取代，显著地提高了烷基化的羟吲哚2a的％ee(实施例7,8,9和12)。这可能是因为增加了辛可宁鎓催化剂N原子的正性，生成了较紧密的离子对。观察到的由吸电子基团增加了％ee主要是因为诱导作用而不是共轭效应，这一事实可由4-氰基苄基辛可宁鎓溴化物催化时有较低的％ee来说明(实施例10)。氟取代的催化剂给出意外低的％ee，原因不清(实施例3和6)。如所预料，二氢辛可宁鎓催化剂的作用与相应的辛可宁鎓盐相类似(实施例9和15)。令人意外的是，用苄基奎尼丁鎓溴化物可观察到中等％ee(实施例16)。当苄基进一步用吸电子基团取代时，不会提高％ee(实施例17)。当反应的％ee低时，观察到有微弱的离子对效应(实施例1和2)。当反应的％ee较高时，不会有离子对效应。
由烷基化的羟吲哚2a和2b所构成的对映体混合物粗品进行选择性重结晶，从而将所希望的光学纯的烷基化的羟吲哚如R-对映体或S-对映体以高光学纯的形式从剩余的消旋物中分离出。消旋物选择性地被沉淀出，而将光学纯的羟吲哚留在滤液中。
要选择适宜的重结晶溶剂。这类溶剂选自(1)适宜的质子性溶剂，如醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇等；(2)适宜的非质子性溶剂，如脂肪醚类，例如叔丁基甲基醚，异丙基乙基醚等；(3)质子性和非质子性溶剂的适宜的混合物。
用重结晶溶剂处理烷基化的羟吲哚2a和2b的对映体混合物时的适宜温度，有代表性的是室温或略高一些，例如25-30℃，要有足够的时间使混合物完全拆分开。由选择的重结晶溶剂和溶解的2a与2b混合物所构成的溶液冷却到室温和(或)在室温下短时间放置，如5-10分钟，此时原先存在干2a与2b混合物中的第一个纯对映体(R或S)以主要的含量(有代表性的是65-82％)存留于溶液中，而以固体混合物形式自溶液中分出的是另一个对映体(第二个对映体)与第一个对映体的剩余物的混合物。
在溶液中得到的纯对映体的两相混合物以及沉淀出的固体可有选择地，但最好是冷却到大约0°-5℃，例如用冰浴冷却一段时间，以保证使对映体固体混合物自剩余物中完全沉淀出来。
如前指出，羟吲哚的烷基化作用经立体选择性反应，其中一个烷基化的羟吲哚对映体根据选用的催化剂而过量地生成。因此，在2a和2b的对映体混合物中R-或S-对映体以较多的量存在。较多的对映体是从沉淀出的固体混合物中分出的，该固体混合物至少包含其中一个对映体。
得到的两相混合物然后进行常规分离，例如过滤，将沉淀出的残余物与含第一个光学纯的对映体的滤液分开。滤液然后用常规方法如旋转蒸发法浓缩，例如，经过滤分出第一个光学纯对映体。得到的第一个对映体具有很高的光学纯度。
第一个对映体然后再进行处理得到胺3a或3b，再经已知的常规方法(例如Yu & Brossi,Heterocycles,1988,Vol.17,1709)生成R或S构型的eserethole或esermethole，再用Lee等人的方法(J.Org.Chem.,1991,Vol.56,872)将eserethole转变成毒扁豆碱及其类似物。
特别是将光学纯的第一个对映体在乙酸中和氧化铂存在下用氢气还原，然后将胺3a或3b在三乙胺存在下于甲苯中用氯甲酸乙酯处理。在四氢呋喃中用氢化铝锂还原性环化，再经层析纯化，得到高光学纯度的eserethole或esermethole。
生成的eserethole或esermethole按常规方法与富马酸反应，例如有代表性的反应温度为45-50℃，时间为0.5-1小时，生成富马酸盐，甲醇重结晶，得到基本上100％光学纯度。
本发明得到的反应混合物中对映体的浓度可用如下方法测定：(1)用氯甲酸(-)薄荷醇酯处理该伯胺，再用HPLC分析相应的差向异构的氨基甲酸酯；或(2)用(+)-樟脑磺酰氯处理伯胺，再经HPLC分析相应的磺酰胺。由HPLC图谱中相应于差向异构体的峰面积得出对映体混合物的相对组成。
对映体的绝对构型的确定是将胺转变为绝对构型已确定的已知化合物。例如伯胺的10位碳原子的绝对构型可这样确定：将胺3a或3b的酒石酸盐用稀NaOH中和，使变成相应的光学纯伯胺3a或3b。生成的光学纯的伯胺干正丁醇中和过量金属钠存在下回流，得以还原性环合，收率很高。产物然后与(S)-(-)-α-甲基苄基异氰酸酯反应，生成的产物的光学纯度及绝对构型可按照Schonenberger及Brossi方法(Helv.Chim.Acta.69:1486(1986))用HPLC法加以确定。
本发明用下面的实施例可更加充分地理解，除非另外指出，所有的份数、比例、比值和百分率皆以重量表示。
手性相转移烷基化作用实施例1 N-〔4-(三氟甲基)苄基〕辛可宁鎓溴化物
在氮气下将0.13g(10mole％)N-〔4-(三氟甲基)苄基〕辛可宁鎓溴化物(4-CF3-BCNB)加到0.48g(±)-5-甲氧基-1,3-二甲基羟吲哚于20ml甲苯的溶液中，然后加入8ml 50％NaOH。搅拌10分钟后，干1小时内将0.21g氯乙腈于20ml甲苯的溶液滴入上面的两相系统中。反应完全后，加入25ml冰水。将混合物经过硅藻土层过滤，用10ml甲苯冲洗，滤液转至分液漏斗中，分开两层，减压下浓缩甲苯层。剩余物用Daicel Chiralcel OD手性柱分析，10％异丙醇-己烷混合液洗脱。化合物2a(R=CH3)的对映体过量经测定为72％。实施例2 N-〔3,4-(二氯)苄基〕辛可宁鎓氯化物作为催化剂
用与实施例1同样的方法，以0.12g N-〔3,4-(二氯)苄基〕辛可宁鎓氯化物(3,4-Cl2-BCNC)重复操作。用HPLC测定反应混合物中化合物2a(R=CH3)的对映体过量为78％。实施例3 N-(4-溴苄基)辛可辛鎓溴化物作为催化剂
用与实施例1同样的方法，以0.14g N-(4-溴苄基)辛可宁鎓溴化物(4-Br-BCNB)重复操作，用HPLC测定反应混合物中化合物2a(R=CH3)的对映体过量为68％。实施例4 N-(3-溴苄基)辛可宁鎓溴化物作为催化剂
用与实施例1同样的方法，以0.14g N-(3-溴苄基)辛可宁鎓溴化物(3-Br-BCNB)重复操作，用HPLC测定反应混合物中化合物2a(R=CH3)的对映体过量为48％。实施例5 N-苄基奎尼丁鎓溴化物作为催化剂
用与实施例1同样的方法，以0.13g N-苄基奎尼丁鎓溴化物(BQNC)重复操作，用HPLC测定反应混合物中化合物2a(R=CH3)的对映体过量为39％。实施例6 N-(3,4-二氯苄基)奎尼丁翁氯化物作为催化剂
用与实施例1同样的方法，以0.20g N-(3,4-二氯苄基)奎尼丁鎓氯化物(3,4-Cl2-BQNC)重复操作，用HPLC测定反应混合物中化合物2a(R=CH3)的对映体过量为77％。实施例7 N-〔4-(三氟甲基)苄基〕二氢辛可宁翁溴化物作为催化剂
用与实施例1同样的方法，以0.13g N-〔4-(三氟甲基)苄基〕二氢辛可宁鎓溴化物(4-CF3-H2-BCNB)重复操作，用HPLC测定化合物2a(R=CH3)的对映体过量为69％。实施例8 N-(4-氯苄基)辛可宁鎓溴化物作为催化剂
用与实施例1同样的方法，以0.13g N-(4-氯苄基)辛可宁鎓溴化物(4-Cl-BCNB)重复操作，用HPLC测定反应混合物中化合物2a(R=CH3)的对映体过量为70％。实施例9 N-〔(3,4-二氯)苄基〕辛可宁鎓溴化物作为催化剂
用与实施例1同样的方法，以0.12g 3,4-Cl2-BCNB重复操作，用HPLC测定反应混合物中化合物2a(R=CH3)的对映体过量为77％。实施例10步骤(A)N-〔3,4-(二氯)苄基〕辛可宁翁氯化物作为催化剂
在有效的N2氛围下将40ml 50％ NaOH加到5.0g(±)-5-甲氧基-1,3-二甲基羟吲哚和1.92g 3,4-Cl2-BCNC(15mole％)于200ml甲苯的混合液中。搅拌30分钟后，向其中加入2.17g氯乙腈于20ml甲苯的溶液，1小时内加完。反应毕，将混合物冷却到10-15℃，加入160ml冰冷的水。将反应混合物经过硅藻土层过滤，用40ml甲苯冲洗，合并滤液，转移至分液漏斗中，分开两层。甲苯溶液用100ml 3N冷HCl和100ml冷水萃取。蒸发甲苯后，得到5.02g(83％)化合物2a(R=CH3)，为浅褐色油状物。经HPLC测定，化合物2a的对映体过量为73％。步骤(B)催化还原腈成伯胺
自步骤(A)得到的腈2a溶于50ml甲醇和7.25ml浓盐酸中，加入0.5g PtO2。混合物于45磅/吋2氢化3小时。经滤纸滤除催化剂，并用15ml甲醇洗涤。合并滤液，减压浓缩，剩余物溶解于100ml冰冷却的水中。该酸性水溶液先用50ml二氯甲烷萃取，然后用5ml 50％NaOH碱化。碱性水溶液用3×50ml二氯甲烷萃取，合并有机萃取液，Na2SO4干燥，减压浓缩，得4.70(92％)相应的胺3a。步骤(C)用手性酒石酸经选择性沉淀浓缩胺
步骤(B)得到的胺3a溶解于25ml乙腈中。于氮气下迅速将6.42g二苯甲酰-D-酒石酸于25ml乙腈的溶液加入。再搅拌30分钟后，滤集生成的沉淀，得到10.38g白色固体。该固体用60ml10％水-乙腈混合物重结晶，得7.86g(47.4％)胺的酒石酸盐，mp.136-137℃。用(+)樟脑磺酰氯衍生化，再经HPLC分析生成的磺酰胺，其光学纯度为99％。实施例11 N-〔4-(三氟甲基)苄基〕辛可尼下鎓溴化物作为催化剂用本催化剂主要得到(+)-毒扁豆碱
在氮气下将0.53g上述催化剂一次加到搅拌下的1.19g 1,3-二甲基-5-甲氧基羟吲哚和0.83g氯乙腈于50ml甲苯的溶液和10ml 50％ NaOH溶液中。30分钟后，分开两层。甲苯溶液用水洗涤，然后减压浓缩，定量地得到所需的产物。用下面的测定证明对映体2b的对映体过量(ee)为41％。腈按照实施例10步骤(B)所述的方法还原成相应的胺，然后用(-)-氯甲酸薄荷醇酯衍生化，得到的氨基甲酸酯于Whatmann Partisil P×S10/25柱进行HPLC分析，洗脱剂为10％乙腈/二氯甲烷(2ml/分钟；254nm检测)。实施例12 N-〔3-(三氟甲基)苄基〕辛可宁鎓溴化物作为催化剂
用与实施例1同样的方法，以0.13g N-(3-(三氟甲基)苄基〕辛可宁鎓溴化物(3-CF3-BCNB)重复操作，用HPLC测定反应混合物中化合物2a的对映体过量为68％。实施例13 N-〔3,4-(二氯)苄基〕辛可宁鎓氯化物作为催化剂，(+)-5-乙氧基-1,3-二甲基羟吲哚作为底物
在有效的N2氛围下将16ml 50％NaOH溶液加到2.15g(±)-5-乙氧基-1,3-二甲基羟吲哚(又称作1,3-二氢-1,3-二甲基-5-乙氧基-2H-吲哚-2-酮)和0.77g3,4-Cl2-BCNB(15mole％)于80ml甲苯的混合物中。搅拌10分钟后，于1小时内将0.87g氯乙腈于8ml甲苯的溶液加入其内。反应毕，加入48ml冰冷却水。将反应混合物经过硅藻土层过滤，用20ml甲苯冲洗。合并滤液，转至分液漏斗中，分开两层。甲苯层用20ml 2NHCl和两次20ml水萃取，蒸除溶剂，得到的浅褐色油状物于DaicelChiralcel OD手性柱进行HPLC分析，洗脱剂为10％异丙醇-己烷混合物。化合物2a(R=C2H5)的对映体过量为71％。实施例14 N-〔3,4-(二氯)苄基〕辛可宁鎓氯化物作为催化剂，(+)-5-苄氧基-1,3-二甲基羟吲哚作为底物
用与实施例13同样的方法，以2.80g(±)-5-苄氧基-1,3-二甲基羟吲哚(又叫作5-苄氧基-1,3-二氢-1,3-二甲基-2H-吲哚-2-酮)重复操作，用HPLC分析(Daicel Chiralcel OJ手性柱，40％异丙醇-己烷洗脱)化合物2a(R=苄氧基)的对映体过量为73％。
在实施例中所用的化合物(±)-5-甲氧基-1,3-二甲基-羟吲哚又称作1,3-二氢-1,3-二甲基-2H-吲哚-2-酮。实施例15(3S)-1,3-二甲基-5-乙氧基羟吲哚基-3-乙腈
在装有机械搅拌、N2-进气管、温度计、冷凝器和橡胶隔膜(聚乙烯管连接50ml注射器经螺旋相连)的2升三颈圆底烧瓶中，加入50g 1,3-二甲基-5-乙氧基羟吲哚、2.49g N-(3,4-二氯苄基)辛可宁鎓氯化物(2mole％)和625ml甲苯。然后加入125ml50％NaOH溶液。该两相混合物搅拌15分钟。经注射器泵加入20.33g氯乙腈(1.1当量)于31ml甲苯的溶液。反应毕，使两相混合物冷却至大约10℃，慢慢加入500ml冰冷却水。反应混合物经硅藻土过滤。反应瓶与硅藻土层用30ml甲苯冲洗。分开两相，水相用300ml甲苯萃取1次。合并甲苯溶液，用150ml 3N HCl萃取二次，水(300ml)和饱和NaCl溶液(300ml)各萃取一次。减压浓缩甲苯溶液，得到68.0g(＞100％)1,3-二甲基-5-乙氧基羟吲哚基-3-乙腈(手性HPLC分析S/R=87/13)，为固体。将此固体溶解于177ml热甲醇中，澄明溶液冷却至室温，然后在0-5℃保持30-40分钟。滤集沉淀出的固体，用20ml冷甲醇洗涤，空气干燥，得到14.08g(23.7％)基本上纯净的消旋1,3-二甲基-5-乙氧基-羟吲哚基-3-乙腈，为固体。滤液浓缩，得44.45g(74.7％)非常纯的(3S)-1,3-二甲基-5-乙氧基羟吲哚基-3-乙腈经手性HPLC分析S/R为99/1)。实施例16-22
用各种5-取代的1,3-二甲基羟吲哚和不同的重结晶溶剂，重复实施例15的方法，结果列于下表中。
             表
1,3-二甲基-5-烷氧基羟吲哚基-3-乙腈的重结晶
Figure C9410558600301
 实施例   R1   溶剂    稀释a(v/w)    结晶前b％ee(R或S)    结晶后c％ee(R或S)
   16 甲氧基   iPr2O     29     70(S)     78(S)
   17 甲氧基   tBuOHC3     7     70(S)     75(S)
   18 甲氧基   95EtOH     5     70(S)     82(S)
   19 甲氧基   MeOH     3     70(S)     82(S)
   20 乙氧基   tBuOHC3     23     73(S)     91(S)
   21 乙氧基   MeOH     9     73(S)     83(S)
   22 乙氧基   MeOH     4     74(S)     98(S)
   23 乙氧基   MeOH     9     52(R)     95(R)
a：按纯对映体的理论重计
b：羟吲哚粗品的％ee
c：滤液的％ee实施例24 R-Eserethole富马酸盐A．R-Eserethole
将2.46g氧化铂加到含有49.1g(3S)-1,3-二甲基-5-乙氧基-羟吲哚基-3-乙腈(95％ee)的246ml乙酸溶液中。混合物在室温下和45磅/吋2压力下氢化7小时。过滤反应混合物，滤液减压浓缩。剩余物在甲苯和稀NaOH溶液间分配。浓缩甲苯溶液，得到51.92g相应的胺。
49.9g上述胺和24.29g三乙胺于500ml甲苯的溶液冷却至0℃，氮气下加入23.87g氯甲酸乙酯。反应毕，混合物用水洗涤，甲苯溶液用无水硫酸钠干燥。减压浓缩滤液，得到60.21g相应的氨基甲酸酯。
0℃和N2气氛下，将273ml 1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液加到42.07g氨基甲酸酯于106ml四氢呋喃溶液中。加毕，加热回流1.5小时。残余物用标准方法处理，硅胶层析纯化，得到17.58g(R)-eserethole(95％ee)。B．(R)-Eserethole富马酸盐
将21.49g富马酸于乙醇的热溶液加到含有38g eserethole(R/S=97.5/2.5)的乙醇溶液中。该温热的混合物冷却至室温，再用冰浴冷却。滤集析出的47.6g白色结晶。用190ml甲醇重结晶，得37.8g富马酸盐，为白色结晶。手性HPLC分析，表明该物质的光学纯度为100％。
本发明方法有许多优点。该对映体立体选择性合成方法提供了高化学收率和纯度的毒扁豆碱及毒扁豆碱样化合物的前体。某一结构的一个对映体比另一个对映体的生成量占有明显的优势，因而在后来拆分对映体时可以提高分离效果。进行该立体选择性合成的方法没有任何异常的困难。反应所需的试剂容易得到或用常规方法容易制备。本发明提供了选择性地全合成毒扁豆碱及其类似化合物的对映体的一种实用和经济的方法。

Claims (4)

1．一种烷基化羟吲哚的立体选择性合成方法，该方法包括下式的外消旋的羟吲哚
Figure C9410558600021
式中R选自由甲基、乙基和苄基组成的组；在具有以强无机碱作为去质子剂的水相和用于羟吲哚的有机溶剂相的两相反应混合物和催化量的式(Ⅰ)的取代的N-苄基辛可宁鎓或喹尼丁鎓化合物或式(Ⅱ)的取代的N-苄基辛可尼丁鎓或喹宁鎓化合物中与1当量的选自由氯乙腈，溴乙腈和碘乙腈组成的组的卤化乙腈反应：
Figure C9410558600022
或
Figure C9410558600023
式中R1为乙烯基或乙基，R为氢或甲氧基，
X为氯或溴，
Y独立地选自氢、氯、溴、氟、三氟甲基和氰基，
n为1,2,3,4或5,生成下式的烷基化羟吲哚的对映体混合物：
Figure C9410558600031
在该混合物中第一个对映体比第二个对映体含量多；然后将所述的对映体混合物用重结晶溶剂处理，以分开所述的第一个和第二个对映体。
2．权利要求1定义的方法，其中所述的重结晶溶剂选自质子性溶剂和非质子性溶剂。
3．权利要求2定义的方法，其中所述的质子性溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇，所述的非质子性溶剂选自叔丁基甲基醚和异丙基乙基醚。
4．权利要求1定义的方法，其中R为甲基，卤化乙腈为氯乙腈。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101121717B (zh) * 2007-05-17 2010-07-28 四川大学 抗老年痴呆疾病的天然药物毒扁豆碱及其衍生物苯胺基甲酸酯毒扁豆酚碱的合成

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840915A (en) * 1990-01-22 1998-11-24 Hoechst Marion Roussel, Inc. Process for the enatioselective synthesis of intermediates used
US6596870B2 (en) 2000-07-13 2003-07-22 Brandeis University Asymmetric synthetic methods based on phase transfer catalysis
EP1370527A1 (en) 2001-03-06 2003-12-17 AstraZeneca AB Indolone derivatives having vascular-damaging activity
US8399546B2 (en) * 2004-08-05 2013-03-19 Sabic Innovative Plastics Ip B.V. Flame retardant thermoplastic compositions having EMI shielding
WO2013069731A1 (ja) * 2011-11-08 2013-05-16 日産化学工業株式会社 光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法及び光学活性イソキサゾリン化合物
US10610857B2 (en) 2016-04-15 2020-04-07 Brandeis University Cinchonium betaine catalysts and methods of using same

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US404472A (en) * 1889-06-04 Steering appaeattts
EP0121872A1 (en) * 1983-04-01 1984-10-17 Merck & Co. Inc. Process for preparing a manipulated enantiomer mixture by asymmetric chiral phase transfer catalysis

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4072698A (en) * 1976-12-02 1978-02-07 The Upjohn Company Resolution of aminonitriles
JPS60169442A (ja) * 1984-02-10 1985-09-02 Mitsubishi Chem Ind Ltd 桂皮酸エステル類の製造方法
US4704472A (en) * 1985-12-18 1987-11-03 Merck & Co., Inc. Preparation of an enantiomer of a substituted fluorenyloxyacetic acid
DK0418770T3 (da) * 1989-09-19 1995-10-30 Hoechst Roussel Pharma Fremgangsmåde til kemisk spaltning af 5-alkoxysubstituerede (+-)-1,3-dimethyloxindolylethylaminer
EP0438796B1 (en) * 1990-01-22 1998-08-26 HOECHST MARION ROUSSEL, Inc. Process for the enantioselection synthesis of alkylated oxindoles used as intermediates in the preparation of physostigmine
US5274117A (en) * 1990-01-22 1993-12-28 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Process for the enantioselective synthesis of intermediates used in the preparation of physostigmine

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US404472A (en) * 1889-06-04 Steering appaeattts
EP0121872A1 (en) * 1983-04-01 1984-10-17 Merck & Co. Inc. Process for preparing a manipulated enantiomer mixture by asymmetric chiral phase transfer catalysis

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101121717B (zh) * 2007-05-17 2010-07-28 四川大学 抗老年痴呆疾病的天然药物毒扁豆碱及其衍生物苯胺基甲酸酯毒扁豆酚碱的合成

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Publication number Publication date
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FI942422A (fi) 1994-11-28
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EP0700381A1 (en) 1996-03-13
NZ260587A (en) 1996-06-25

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