CN1164589C - 旋光的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种方法,通过该方法可以以低成本工业规模的形式容易地获得预用作药物的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物,该衍生物是药物所要求的旋光的物质形式。具体地讲,提供了制备通式(I)的旋光的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物(其中Z是未被取代或被取代的苯基)的方法,该方法包含在旋光的钴复合物催化剂的存在下用金属氢化物和醇联合对前体酮进行不对称还原的步骤,以及纯化所得产物的步骤。
Description
技术领域
本发明涉及用作药物或合成这些药物的原料和中间体的旋光的吡咯并氮杂环庚三烯(azepine)衍生物的制备方法。更具体地讲,本发明涉及通过不对称还原方法制备旋光的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物的方法。
背景技术
吡咯并[3,2-c]氮杂环庚三烯衍生物是用作治疗心血管疾病的药物或合成这些药物的原料和中间体的重要化合物。例如,国际专利申请公开号WO97/20845公开了具有强的、优异选择性的5-羟色胺-2受体拮抗作用的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物。这些化合物用于,例如,预防或治疗局部缺血性心脏病如心绞痛、心律不齐、心肌梗塞、心脏机能不全和后-PTCA(经皮经腔冠状动脉成形术后的)再狭窄;脑血管病如脑栓塞和蛛网膜下出血后脑后遗症;外周循环疾病如闭塞性动脉硬化、雷诺氏病和伯格氏病;及高血压。
此外,日本公开专利申请平10-251258公开了用于治疗心血管疾病的具有吡咯并[3,2-c]氮杂环庚三烯骨架的化合物。
在这些用作药物的吡咯并[3,2-c]氮杂环庚三烯衍生物中,一些化合物分子中具有不对称碳原子。例如,国际专利申请WO97/20845中公开的一些吡咯并[3,2-c]氮杂环庚三烯衍生物在8-位碳原子上具有羟基取代基,因此,由于8-位上不对称碳原子的存在,这些化合物具有一对对映异构体。
众所周知,对具有一对对映异构体的化合物而言,两种对映异构体的药理学活性和毒性有时彼此迥异(C.C.Pfeiffer,Science,Vol.124,29(1956);F.P.A.Lehmann,Quant.Struct.Act.Relat.,Vol.6,57(1987))。因此,当旋光的化合物的药理学活性和毒性彼此不同时,需要全面比较其药理学活性、药代动力学、副作用和毒性,选择一种效果更强且安全范围更大的旋光的化合物。
获得旋光的化合物的方法,广义来讲分为两类。即通过光学拆分方法和不对称合成所需旋光的化合物的方法。对于前者,一般是分离外消旋化合物的方法,通过使用旋光的柱色谱、通过将引入具有其它不对称中心的基团或与其它旋光的酸或碱反应衍生的非对映异构体重结晶、通过酶反应等等。但是,这些方法的缺点是所需旋光的化合物的化学收率最大为50%。
对于后一种方法,不对称合成是选择性获得所需旋光的化合物的典型方法。这种不对称合成的方法是合成所需旋光的化合物的方法,通过使用旋光的糖或氨基酸作为起始物并利用其立体重排,一种由非旋光的化合物形式的其前体通过立体选择性引入基团或通过立体选择性还原产生旋光的化合物的方法等等。通过不对称合成得到的所需旋光的化合物的化学收率理论上为100%,这使得此方法很有利;但是,光学收率随所使用底物的不同而极大地变化,且反应条件如所用试剂、溶剂、底物浓度和反应温度也会大大改变光学和化学收率。因此,确定不对称合成所用的反应系统或反应条件是及其困难的。
此外,需要在超低的温度下进行此反应以获得不对称合成的高光学收率。此操作如制备试剂非常复杂而制备所需起始物或试剂成本很高。这些是目前认识到的缺点。即选择用于此不对称合成的每种底物的最佳反应条件是重要的。此外,在用不对称催化剂的不对称合成中,重要的是选择适于个体底物的最佳不对称催化剂和反应条件。
例如,在上述国际专利申请WO97/20845中,公开了制备8位具有羟基取代基的旋光的吡咯并[3,2-c]氮杂环庚三烯化合物的几种合成方法。尽管如此,就操作和经济角度而言,这些方法不足以满足工业方法的要求,而且需要改进。在此专利公开中,公开了通过使用光学活性柱色谱、通过重结晶与旋光的酸的盐或者通过酶反应由外消旋吡咯并氮杂环庚三烯衍生物制备旋光的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物的方法,以及通过这些方法之一或它们的联合形式可以制备的所需旋光的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物。虽然这些方法是制备旋光的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物的简单方法,但是,其化学收率低,且不经济。
此外,公开了制备旋光的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物的其它方法,例如,酮化合物即吡咯并氮杂环庚三烯衍生物的前体的不对称还原方法,该方法使用硼烷作为还原剂,旋光的氧杂氮杂硼杂环戊烷(oxazaborollidine)催化剂,或者使用用钌复合物催化剂进行氢原子转移还原反应。
但是,这些方法有若干缺点,如试剂制备复杂,需要选择严格的反应条件,试剂成本高及化学收率低,且不够经济。
在这些条件下,本发明的目的是提供制备用于药物的旋光的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物的方法,该方法简单、经济且可工业规模使用。更具体地讲,本发明提供了由其前体即8位具有羰基的酮化合物,通过不对称还原,制备8位具有羟基取代基的旋光的吡咯并[3,2-c]氮杂环庚三烯化合物的简单经济的方法。
本发明人进行了深入的研究以开发制备旋光的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物的工业方法,并发现可以通过用金属氢化物化合物和醇化合物在旋光的钴复合物催化剂的存在下不对称还原酮化合物的方法,结合所得吡咯并氮杂环庚三烯化合物的纯化方法,以良好的化学和光学收率容易地合成所需旋光的吡咯并氮杂环庚三烯化合物。本发明基于上述发现业已完成。
发明公开
因此,本发明的一方面,提供了制备下式(I)代表的旋光的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物的方法:
其中Z表示被取代或未被取代的苯基,
该方法包含:
下式(II)表示的酮化合物的不对称还原方法:
其中Z定义如上,该还原方法在旋光的钴复合物催化剂的存在下使用金属氢化物化合物和醇化合物,以及,
纯化所得化合物的方法。
本发明的另一方面,提供了制备下式(I)表示的旋光的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物的方法:
其中Z定义如上,
该方法包含:
下式(III)表示的酮化合物的不对称还原方法:
其中Y代表卤原子,该还原方法在旋光的钴复合物催化剂的存在下使用金属氢化物化合物和醇化合物得到下式(IV)表示的旋光的醇化合物:
其中Y定义如上,
所得式(IV)的醇化合物与下式(V)表示的哌嗪化合物或其盐反应的方法:
其中Z定义如上,
以及,
纯化所得化合物的方法。
本发明的另一方面,提供了制备式(I)的旋光的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物的方法,其中旋光的钴复合物催化剂的配体是下式(VI)的对映异构体:
其中此式表示旋光的化合物,其中两个基彼此为反式,
其中所述对映异构体衍生自下式(VII)表示的左旋质子化化合物(其旋光性为负):
本发明的另一个方面,提供了制备式(I)的旋光的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物的方法,其中旋光的钴复合物催化剂的钴原子是二价钴[CO(II)]或三价钴[Co(III)]。
本发明的另一方面,提供了制备式(I)的旋光的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物的方法,其中用于此反应的醇化合物是四氢糠醇。
本发明的另一方面,提供了制备式(I)的旋光的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物的方法,其中不对称还原在含四氢呋喃的溶剂中进行。
实施本发明的最佳方式
本发明的式(I)表示的旋光的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物可以按照如下反应方案制备。
在此反应方案中,基团Y和Z定义如上。
即本发明提供了制备式(I)的旋光的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物的下列两种方法。
方法1:
按照此方法1,提供了制备式(I)的旋光的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物的方法,该方法包含(a)在旋光的钴复合物催化剂存在下用金属氢化物化合物和醇化合物不对称还原式(II)的酮化合物的方法,及(b)纯化方法(a)中所得化合物的方法。
用于此方法1的式(II)的酮化合物可以通过式(III)的酮化合物与式(V)的哌嗪化合物或其盐反应获得。
方法2:
按照此方法2,提供了制备式(I)的旋光的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物的方法,该方法包含(a)在旋光的钴复合物催化剂的存在下,用金属氢化物化合物和醇化合物不对称还原式(III)的酮化合物获得式(IV)的醇化合物的方法,(b)所得式(IV)的醇化合物与式(V)表示的哌嗪化合物或其盐反应的方法,及(c)纯化方法(b)中所得化合物的方法。
本发明还涉及制备式(IV)的旋光的化合物的方法,该方法包含式(III)的酮化合物用金属氢化物化合物和醇化合物在旋光的钴复合物催化剂存在下进行不对称还原。
用于本发明的不对称还原反应中的旋光的钴复合物催化剂、金属氢化物化合物和醇化合物是日本公开专利申请平9-151143中描述的那些。
本发明通过对每种方法的举例说明详细地描述。
本发明的方法1是通过(a)在旋光的钴复合物催化剂存在下用金属氢化物化合物和醇化合物不对称还原式(II)的酮化合物的方法,及(b)纯化方法(a)中所得化合物以获得式(I)化合物的方法,由以下反应方案表示。
其中Z表示取代或未被取代的苯基。
取代或未被取代的苯基的实例包括未被取代的苯基;被卤原子如氟、氯等取代的苯基;被烷氧基如甲氧基取代的苯基;被羟基及其酰基衍生物取代的苯基;被直链或或支链烷基取代的苯基;被硝基取代的苯基,等等。
本发明的方法2通过如下步骤进行:(a)在旋光的钴复合物催化剂的存在下用金属氢化物化合物和醇化合物不对称还原式(III)的酮化合物得到中间体式(IV)的醇化合物的方法,(b)所得式(IV)的醇化合物与式(V)表示的哌嗪化合物或其盐反应的方法,及(c)纯化方法(b)中所得化合物以获得式(I)的化合物的方法。
其中Y表示卤原子而Z定义如上。
在式(III)的酮化合物中“Y”表示的适宜的卤原子可以包括氯、溴和碘原子,而最优选氯原子。
虽然本发明的式(I)的旋光的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物的制备可以通过上述两种方法进行,而两种方法都适于制备式(I)的旋光的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物,但是就操作系统的简单性而言更优选方法2。
用于本发明的旋光的钴复合物催化剂的实例可以包括日本公开专利申请平9-151143中描述的旋光的钴复合物催化剂。旋光的钴复合物催化剂的配体可以是上述专利出版物中描述的旋光的配体。其中,可以优选使用下式(VI)表示的如下一对对映异构体((S,S)-形式或(R,R)-形式)中衍生得到的一个对映异构体作为配体:
其中此式表示旋光的化合物,其中两个基位于彼此的反位。
此配体,即式(VI)的一个对映异构体可以得自下式(VII)表示的质子化的化合物:
其中此式表示旋光的 化合物,其中两个基位于彼此的反位,该化合物是左旋的[例如,化合物(VII)的光学纯度是99%e.e;而特异旋光性为-186°;[α]D 28-186°(c=1.0在氯仿中)]。
旋光的钴复合物催化剂中的钴原子是二价钴[Co(II)]或三价钴[Co(III)]。此旋光的钴(II)复合物催化剂,其中钴原子是二价钴[Co(II)],由下式(VIII)表示。
其中此式表示的化合物或左旋(旋光性为负值)的一种质子化对映异构体用作此旋光的配体。
此旋光的钴(III)复合物催化剂,其中钴原子是三价钴[Co(III)],由下式(IX)表示。
其中X表示卤原子或乙酰氧基,此式表示的化合物或左旋(旋光性为负值)的一种质子化对映异构体用作此旋光的配体。
用于本发明的旋光的钴复合物催化剂的量可以根据所用作为底物的酮化合物、金属氢化物化合物、醇化合物和溶剂变化。理想的是,以每摩尔酮化合物使用0.05至10.0摩尔%,并更优选0.1至2.0摩尔%比例的旋光的钴复合物。
用于本发明的金属氢化物化合物的实例包括日本公开专利出版物平9-151143中描述的那些。其中,就操作系统而言优选使用硼氢化钠。硼氢化钠的量为每摩尔酮化合物1.0至2.5摩尔该硼氢化物的比例。
用于本发明的醇化合物的实例可以包括描述于日本公开专利出版物平9-151143的那些。其中,四氢糠醇是优选使用的。该四氢糠醇的量是每摩尔酮化合物4至6摩尔该醇的比例。
在本发明的实施中,优选此反应在液相中进行。如果需要可以使用溶剂。可利用的溶剂实例描述于日本公开专利出版物平9-151143,例如,可以包括卤化物溶剂,如氯仿;芳族溶剂如甲苯;醚溶剂如四氢呋喃;等等。优选的溶剂是四氢呋喃。高度脱水的溶剂或商购溶剂可以用于此反应中。溶剂的量一般为每摩尔酮化合物用1至100L的溶剂。当以上述比例范围使用溶剂时,可以以高化学和光学收率得到旋光的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物。
此不对称还原方法的反应温度一般为-100℃至50℃,优选-80℃至30℃,更优选-60至10℃。此反应的优点是反应也可以在简单的条件下如冰冷却下进行并仍能获得较高的不对称收率。此反应可以在常压下进行并优选在氮气氛下或氩气氛下以维持催化剂和所要制备产品的稳定性。不对称还原反应时间一般为10分钟至5天。反应的进度可以通过从该反应混合物中间隔取样并通过薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)等对样品进行分析来监控,且在起始物即酮化合物的信号消失时停止此反应。
在本发明的方法2中,由酮化合物(III)的不对称还原反应获得的式(IV)的醇化合物与式(V)表示的哌嗪化合物或其盐反应获得旋光的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物的反应,可以在溶剂如甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙腈、丙酮、2-丁酮、四氢呋喃、二噁烷、甲苯等中进行。如果需要,此反应可以在有机碱如三乙胺、吡啶、三甲吡啶、叔丁醇钾等,或者在无机碱如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢化钠等的存在下进行。此外,如果需要,该反应也可以在碱金属碘化物如碘化钾、碘化钠等的存在下进行。
从反应混合物中对所需旋光吡咯并氮杂环庚三烯衍生物的收集并纯化,可以通过本领域熟知方式进行,如吸附、萃取、重结晶、柱色谱等。
实施例
本发明通过下列实施例详细举例说明,但是要注意本发明绝不限制于这些实施例。
在下列实施例中,硅胶柱色谱通过Merck Co.,Ltd.硅胶No.9385进行。
光学纯度通过高效液相色谱(光学活性柱:Daicel ChemicalIndustries,Ltd.生产的CHIRALPAK ADΦ4.6mm×250mm)在下列条件下分析:
柱温度;40℃
流动相:己烷/乙醇/甲醇/二乙胺=70/10/20/0.1
流速:1.0mL/分钟
检测波长:254nm
NMR光谱通过ALPHA-500(500MHz)(JEOL Ltd.)在CDCl3中检测,用TMS作为内标物,且数值以δppm给出。
旋光度用DIP-360(Nihon Bunkoh kogyo,Ltd.)在甲醇溶液中测定。
实施例1(通过方法1合成)
由5-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-1-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]氮杂环庚三烯-4,8-二酮用旋光的钴(II)复合物通过不对称还原反应合成(S)-5-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-8-羟基-1-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]氮杂环庚三烯-4-酮
(a)还原剂的制备
将170mg(4.5mmol)硼氢化钠加入到第一个反应器中,然后充入氮气进行气氛置换,并加入6mL氯仿。搅拌和冰浴冷却下,向此混合物中滴加0.87ml(9.0mmol)的四氢糠醇,并在相同的温度下将此混合物搅拌2小时。
(b)不对称还原反应
将1.4mg(0.0025mmol;1mol%)的式(VIII)的旋光钴(II)复合物和99.6mg(0.25mmol)的5-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-1-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]氮杂环庚三烯-4,8-二酮加入到第二个反应器中。然后充入氮气置换气氛,并将此混合物溶解于15mL四氢呋喃(THF)中。向此混合物滴加方法(a)中制备的还原剂0.6mL,并在冰浴冷却下将此混合物搅拌20分钟。然后,向此反应混合物中加入0.6mL方法(a)中制备的还原剂并将此混合物在冰浴冷却下搅拌40分钟。向此反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤此萃取物并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂并将此残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂,二氯甲烷∶甲醇=9∶1)得到92mg(收率:92%:光学纯度:85%e.e)的标题化合物。
外观:淡黄色结晶粉末
熔点:167.5-168.5℃
NMR:
1.84(2H,q,J=7.3Hz),1.85(1H,br),2.22(2H,m),2.46(1H,d,J=7.3Hz),2.61(4H,m),3.12(4H,m),3.35(1H,dd,J=7.3Hz &15.3Hz),3.56-3.71(3H,m),3.73(3H,s),4.92(1H,m),6.62(1H,d,J=3.1Hz),6.71(1H,d,J=3.1Hz),6.87(1H,m),6.95(1H,m).
实施例2(通过方法2合成)
由5-(3-氯丙基)-1-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]氮杂环庚三烯-4,8-二酮通过用旋光钴(II)复合物进行不对称还原反应,并接着通过所得醇化合物与哌嗪化合物的反应合成(S)-5-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-8-羟基-1-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]氮杂环庚三烯-4-酮
(a)还原剂的制备
将688mg(18.2mmol)硼氢化钠加入到第一个反应器中,然后充入氮气置换气氛,并加入21.8mL氯仿。搅拌和冰浴冷却下,向此混合物中滴加5.13ml(53.0mmol)的四氢糠醇,并在相同的温度下将此混合物搅拌3小时。
(b)不对称还原反应
将17.2mg(0.03mmol;0.3mol%)的式(VIII)的旋光钴(II)复合物和2.54g(10.0mmol)的5-(3-氯丙基)-1-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]氮杂环庚三烯-4,8-二酮加入到第二个反应器中,然后充入氮气置换气氛,并将此混合物溶解于100mL THF中。在-8℃反应浴温下向此混合物滴加方法(a)中制备的还原剂,并-8℃下将此反应混合物搅拌3小时。将此反应混合物用40mL饱和盐水和8mL水的混合溶液洗涤,并再用40mL饱和盐水洗涤,用硫酸镁干燥。减压除去溶剂得到6.16g(光学纯度;83.5%e.e)的(S)-5-(3-氯丙基)-8-羟基-1-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]氮杂环庚三烯-4-酮,为淡棕色结晶。
(c)与哌嗪化合物反应
将上述(b)中获得的6.16g结晶、1.98g(11mol)的1-(4-氟苯基)哌嗪、2.76g(20mmol)碳酸钾和3.0g(20mmol)碘化钾在20mL乙腈中的悬浮液回流9小时。此反应混合物冷却至室温后,加入20mL水。将分离的有机层减压浓缩,并用20mL氯仿萃取水层。将从有机层中得到的残余物溶解于氯仿萃取物中,并用10mL的半饱和盐水洗涤此氯仿层两次,用10mL水洗涤,然后用硫酸钠干燥。减压除去溶剂,并将此残余物用2-丙醇重结晶两次得到2.59g[收率:64.6%(两步);光学纯度:99.1%e.e]标题化合物。
特异旋光度:[α]D 20:-7.4°(c=3.0,甲醇)
实施例3(通过方法1合成)
用旋光的钴(III)复合物通过不对称还原反应合成(S)-5-(3-氯丙基)-8-羟基-1-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]氮杂环庚三烯-4-酮
(a)还原剂的制备
将170mg(4.5mmol)硼氢化钠加入到第一个反应器中,然后充入氮气置换气氛,并加入6mL氯仿。搅拌和冰浴冷却下,向此混合物中滴加1.31ml(13.5mmol)的四氢糠醇,并在相同的温度下将此混合物搅拌3小时。
(b)不对称还原反应
将127mg(0.5mmol)的5-(3-氯丙基)-1-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]氮杂环庚三烯-4,8-二酮加入到第二个反应器中,然后充入氮气置换气氛,并将此混合物溶解于2.5mLTHF中。向此混合物中加入1.6mg(0.0025mmol;0.5mol%)的式(IX)[在此式中,X是溴原子]的旋光钴(III)复合物的2.5mL THF溶液,并将此反应混合物在冰浴冷却下搅拌30分钟。然后,向此混合物中滴加1.3mL方法(a)中制备的还原剂,并在冰浴冷却下将此混合物搅拌45分钟。向此反应混合物中加入磷酸盐缓冲液(pH6.0)并用二氯甲烷萃取.将此萃取物用盐水溶液洗涤并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂并将此残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂,己烷∶乙酸乙酯=1∶9)得到123mg(收率:96%:光学纯度:83.5%e.e)的标题化合物。
NMR:
2.08(2H,q,J=6.7Hz),2.18-2.29(2H,m),2.59(1H,d,J=7.3Hz),3.34(1H,dd,J=7.9Hz & 15.2Hz),3.59(2H,t,J=6.7Hz),3.63-3.72(3H,m),3.72(3H,s),4.92(1H,m),6.59(1H,d,J=2.4Hz),6.64(1H,d,J=2.4Hz).
实施例4:
用1.8mg(0.0025mmol,0.5mol%)的式(IX)[在此式中,X是碘原子]的旋光钴(III)复合物代替实施例3中的式(IX)[在此式中,X是溴原子]的旋光钴(III)复合物,以相同于实施例3描述的方法,得到126mg(收率:98%;光学纯度:84.4%e.e)的标题化合物。
工业实用性
如上所述,本发明通过以高化学和光学收率进行简单的不对称还原反应,提供了8位具有羟基的旋光吡咯并[3,2-c]氮杂环庚三烯衍生物,该衍生物用作心血管药物或者由其前体即8位具有羰基的酮化合物合成这些药物的原料和中间体。
因此,本发明的制备旋光吡咯并[3,2-c]氮杂环庚三烯衍生物的方法非常有利于用作工业应用方法。
Claims (5)
3.权利要求1或2的制备旋光的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物的方法,其中旋光的钴复合物催化剂的钴是二价钴或三价钴。
4.权利要求1或2的制备旋光的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物的方法,其中醇化合物是四氢糠醇。
5.权利要求1或2的制备旋光的吡咯并氮杂环庚三烯衍生物的方法,其中不对称还原在含四氢呋喃的溶剂中进行。
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