PT91703B - Processo para a preparacao de 4-{4-(3-benzisotiazolil-1-piperazinil}butilimidas biciclicas em ponte antipsicoticas - Google Patents
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Description
PFIZER INC.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 4-C4-(3-BENZISOTIAZOLIL)-l-PIPERAZINIL3BUTIL-IMIDAS BICÍCLICAS EN PONTE ΑΝΤΙPSICÓTICAS
MENÓRIA DESCRIΤIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de uma série de imidas bicíclicas em ponte tendo um grupo 4-C4-<3-benzisotiazoli1)-1-piperazini13buti1 o ligado ao azoto da imida, as quais são agentes antipsicóticos úteis.
Estes compostos apresentam a fórmula (I):
(I) em que cada um de entre R^ e FE, que podem ser iguais ou diferentes, é hidrogénio, metilo ou etilo: X é -CH,-,-, -CH^CH^.- ou qu e Y é CR'R em que cada um de entre R'‘ e R , podem ser iguais ou diferentes, é hidrogénio ou metilo.
referido processo consiste em se fazer reagir N- (3-benzisotiazol i 1 ) piperazina com um composto com a fórmul ( II > :
em que 2 é halo, mesiloxi ou tosiloxi, num reacção a uma temperatura variando entre 50*C ça de um aceitador de ácido.
solvente inerte e 200°C na presen
Este invento relaciona-se com imidas oicíclicas com pontes substituídas no seu azoto com o gru.po 4-C4-(3-benzisotiazoli1/-1-piperazini13buti1 e suas utilizações como antipsicóticos.
é conhecida até à data uma série de agentes antipsicóticos. Estes incluem compostos triciclicos tais como c 1 orpromazina (2-c1oro-N,N-dimeti1-lOH-fenotiazina-lO-propenamina); compostos butirofenona tais como haloperidol (4--E4~(4-clorofenil)~4~hidroxi-I-piperidini13-1-(4-f1uorofeni1/- 1-butanona); e certos compostos espiroimida tais como bu.sprione (8-E4-(2-pirimid.inil)-1-piperazini1buti13-S-azaspiroE4,Sldecane- 7,9-dione) e tispirona (S~E 4-(3-ben zisotiazoli1)-1-piperaz in i1 buti13-Q-azaspiroE 4,53 decane-7,9-dione5. Mais recentemente, foram referidos antipsicóticos em que o grupo azaspiro é substituído por um grupo imida bicíclicD fundido o qual alegadamente apresenta menos efeitos secundários piramidais do que os antipsicóticos anteriormente descritos (ver mais abaixo). Contudo, mantém-se a necessidade de agentes antipsicóticos que apresentem selectividade de acção.
Certos compostos glutarimida e succinimida, substituídos no azoto por um grupo (4-ari 1-1-piperaz.ini 1 ) al qui lo ou (4-heteroaril-l-piperazinil/alquilo, e apresentando propriedades tranquilizantes, ant.iansiedade e/ou antieméticas são conhecidos a partir das Patentes doe; Estados Unidos Nos. 3.717.634 e 3.907.801; 4.411.901 e 4,452.799; 4.182.763; 4.423.049; 4.507.303 e 4.543.355; 4.562.255; e Patente Europeia No. 196.096. Korgaonka et al . , J . Indian Chem. Soc . , 60 874 ( 1983) , apresenta um certo número de N-(3-C4~ari 1-1-piperazin.i 1 3 propi 1) canf orimidas, que apresentam alegadamente propriedades sedativas nos ratinhes.
Os compostos mais pertinentes das referências anteriormente indicadas têm a fórmula geral:
Γ~\
Α-Ν Ν
W (CH2)4-B em que os valores de A e B são:
U.S. 3,717,634
U.S. 3,907,901
U.S. 4,182,673 cr
II
O
Alkyl ii o
U.S. 4,507,303 e A = 2-pirimidinil;
U.S. 4,562,255:
Os compostos deste invento têm s. fórmula (I)
e os seus sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis, em que
X é -CH,?-, -CHoCtU- ou -CH^CH^CH^-; e
5-4 u. z. z 4
Y é CR R em que cada um de entre R e R , que podem ser iguais ou diferentes, é hidroqénio ou metilo; e í o cada um de entre R e R , que podem ser iguais ou diferentes, é hidrogénio, metilo ou etilo.
presente invento também se relaciona com composiçSes farmacêuticas compreendendo um composto com a fórmula (I) ou um seu sal de adição de ácidD farmacêuticamente aceitável e um veículo ou diluente farmacêuticamente aceitável e a. utilização de compostos com a fórmula (I) ou de uma sua composição farmacêutica para o tratamento de uma perturbação psicótica num ser humano por ela atingido.
Os compostos com a fórmula (I) são' convenientemente preparados por reacção de N—<3—benzisotiazo1i1)piperazina com um composto com a fórmula (II)
2-(CH2,4Ο
(II) em que Z é halo (especia1mente cloro, bromo ou iodo) ou outro grupo (separável) rápidamente deslocado tal como tosiloxi ou mesiloxi. A reacção é realizada num solvente de reacção inerte (isto é, um em que pelo menos um dos reagentes seja parcialmente solúvel e que não interactue prejudicialmente com reagentes ou produto), geralmente a ou próximo da temperatura de refluxo do referido solvente até ficar substancialmente completa. A temperatura da reacção pode variar entre 50':'C e cerca de 20O':’C. Em geral, contudo, são adequadas temperaturas variando entre cerca de 50-’C e 15O':'C. 0 tempo requerido para uma reacção substancialmente completa, depende, evidentemente, da temperatura da reacção e do valor de Z no reagente- com a fórmula (II). Um solvente preferido, especialmente quando Z na fórmula (II) é tosiloxi, é cetona metil isobutί1ica. Outros solventes apropriados, e típicos, inertes em relação aos solventes são hidrocarbonetos tais como o benzeno, tolu.eno, xileno e decaiina; os ésteres metílico e etílico do etilene glicol, propilene glicol e dietilene glicol; e éteres cíclicos tais com tetrahidrofurano; acetonitri1 o.
A reacção é realizada na presença de um aceitador de ácido inorgânico ou orgânico, sendo dele representativos carbonatos, bicarbonatos ou hidretos de alcalinos ou de terrosos alcalinos; ou uma amina terciária. Os aceitadores de ácido preferidos são carbonato de sódio ou potássio. Rendimentos satisfatórios do
produto são realizados com períodos dt reacção variando entre cerca de 2-100 horas, 0 produto é recuperado por métodos conhecidos tais como extracção. A purificação é realizada por métodos convencionais tais como cromatografia sobre gel de sílica usando clorofórmio/metanol ou etanol como eluente; ou. por técnicas de cristalização do composto com a fórmula (I) ou de um seu sal de adição de ácido.
Outros métodos para a preparação de compostos com a fórmu.la (I) tornar-se-ão aparentes para os especialistas nesta técnica.
Os reagentes com a fórmula (II) são preparados fazendo reagir o anidrido apropriado, por exempla, anidrido d-canfórico, com 4-hidroxihutilamina. Esta reacção é realizada aquecendo em condições substancialmente anidras, quantidades substancialmente equimolares dos dois compostos a uma temperatura variando entre e 160 ':'C até a reacção ficar substancialmente completa. 0 dois reagentes são habitua1mente aquecidos num solvente de reacção inerte; contudo, nestes casas em que um ou ambos as reagentes fundem á temperatura da reacção, os dois reagentes podem ser aquecidos na ausência do solvente. Um solvente de reacção inerte é aquele em que pelo menos um dos reagentes é solúvel, e que não interactua prejudicia1mente com qualquer um dos reagentes de partida ou com o produto com a fórmula (I). Solventes de reacção inerte típicos que podem ser usados incluem hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno e oecalina; os éteres metilico e etílico de etilene glicol, propileno glicol e dietilene qlicol; e acetonitri1 o.
produto é recuperada por processos normalizado; como concentrarão da mistura da reacção.
tais
1Θ A imida. cíclica substituída com 4~hidroxibutilo assim obtida é então convertida num composto com a fórmula (II). Compostos com a fórmula (II) preferidos são aqueles em que 2 é tosiloxi. Os referidos compostos são obtidos por reacção da imida cíclica substituída com 4-hidroxibutilo com um excesso, por exemplo, 10%, de cloreto de tosilo na presença de um aceitador de ácido, de preferencia carbonato de sódio ou de potássio, em piridina. A reacção é geralmente começada inicialmente a uma temperatura de cerca de 0*~10‘:'C. durante uma a duas horas, após o que se permite que a temperatura suba até à temperatura ambiente. Seguindo um período de reacção total de 4-6 horas, o derivado tosiloxi é recuperado por extracção.
Os sais de adição de ácido de um composto com a fórmula (I) são preparados por métodos convencionais. Num processo típico, um composto com a fórmula (I) é combinado com uma quantidade estoiquiométrica de um ácido apropriado num solvente inerte, o qual pode ser aquoso, parcialmente aquoso ou não aquoso. O sal é então recuperado por evaporação do solvente, por filtração se o sal se precipitar expontâneamente, ou por precipitação usando um não-solvente seguida por filtração. Os sais típicos que podem ser preparados incluem sais sulfato, c1orohidreto, bromohidreto, nitrato, fosfato, citrato, tartrato, pamoato, sulfossalicilato, metanessu 1 f ona.to , benzenessu 1 f onato e 4—toluenessu 1 f onato.
A actividade antipsicótica de compostos com a fórmula (I) é demonstrada por meio de vários métodos de ensaio conhecidos pelos especialistas desta técnica. Um dos ensaios mais significativos é o ensaio de ligação à dopa.mina CBurt et al . , holec Pharmacol. 12, 800 (1976); Creese et al., Science 192, 481 (1976)1. Um outro processo valioso na demonstração da sua actividade antipsicótica é o teste da estereotipia da apomorfina CJanssen et al . , Ar; n e .i m i 11 e 1 Forsch. 1 7 . 841 ( 1966 ) 1 . Tendo como
base estes processos, verifica—se que os compostos (I) apresentam uma potente capacidade inibidora da ligação da dopamina no cérebro do rato e para inverter a estereotipia induzida pela apomorfina nos ratos.
Um composto com a fórmula (I), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, pode ser administrado a um ser humano isoladamente, ou, de preferência, em combinação com veículos ou di.luentes farmacêuticamente aceitáveis, em composição f armaceuti — ca de acordo com a. técnica farmacêutica normalizada. Um composto pode ser administrado oralmente ou parentéricamente, o que inclui administração intravenosa. ou intramuscular. Contudo, a via de administração preferida é a oral. Adicionalmente, numa composição farmacêutica compreendendo um composto com a fórmula. (I), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, a relação dos pesos entre o veículo e o ingrediente activo variarão normalmente entre 20:1 e 1:1. e de preferência entre 10:1 e 1:1. Contudo, em qualquer dos casos, a relação escolhida dependerá de factores. tais como a solubilidade do composto activo, da dosagem contemplada, e do regímen de dosagem preciso.
Para utilização oral de um composto deste invento, o composto pode ser administrado, por exemplo, sob a forma de comprimidos ou de cápsulas, ou sob a forma de uma solução ou suspensão aquosa. No caso de comprimidos para utilização oral, os veículos que podem ser usados incluem lactose ou amido de milho, e podem ser adicionados agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio. Para administração oral sob a forma de cápsulas, os diluentes úteis são lactose e amido de milho seco. Quando são requeridas suspensões aquosas para utilização oral, o ingrediente activo pode ser combinado com agentes de emulsificação e de suspensão. Se desejado, podem ser adicionadas certos edulcorantes e/ou agentes de aromatização. Para utilização
intramuscular e intravenosa, podem ser preparadas soluçSes estéreis do ingrediente activo, e o pH das soluçSes deve ser ajustado e tamponado apropriadamente. Para utilização intravenosa, a concentração total de solutos deve ser controlada para tornar a preparação isotónica.
Quando um composto do presente invento se utiliza num ser humano, a dosagem diária será determinada pelo médico assistente. hm qeral, dosagem dependerá da idade, peso e resposta desse doente em particular, assim como da gravidade dos sintomas do doente. Contudo, na maior parte dos eficaz de um composto com a fórmula (I), ou um seu sal de adição de ácido farmacãuticamente aceitável, variará entre 1 e 300 mg casos uma quantidade por dia, e de preferência entre 5 e únicas ou divididas. Matura inien te , os invento serão usados em doses mais
100 mg por dia, em doses compostos mais activos do baixas, enquanto que os compostos menos activos serão usados em doses mais elevadas.
Os exemplos e preparações que se sequem são proporcionados apenas para uma posterior ilustração. Para os espectros de ressonância magnética nuclear (espectro RMN), as; absorçSes são indicadas em partes por milhão (ppm) a partir de tetrameti1 si 1ano
EXEMRLQ 1
5-(4-l 4 — (5-BgnzisotiazoIi1)-1-pi perazin i1 3 buti I )1,8,8-trimeti1-3-azabic icloC3.2.13Pcatno-2,4-d iona
A - 5- < 4-Hidroxibutil )-l ,8,3-triínetil-5-azabicic Ιοί 3 . 2 . 1Ipc tane-2,4-diona
A um frasco de fundo redondo de 125 ml equipado com um o sifão de Dean-Stark, condensador, e entrada de N foram adicionados 5,35 q (29 mmol) de anidrido d-canfórico, 2,49 g (28 mmol) de
4-hidroxibutilamina, e 60 ml de tolueno. A reacção foi submetida a refluxo com separação de água durante arrefecida, concentrada até horas. Foi então óleo, sendo o óleo obter um dissolvido em acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi lavada com HC1 a 57., NaOH a 57., e solução salina, seca sobre sulfato de sódio, e evaporada até se obter um óleo, 6,0 q (857.).
RMM (delta, CDC1-.): 0,87 (dois s, 6H) , 1,11 (s, 3H)„
1.,3-1,5 (m, 2H), 1,05-1,95 (m, 2H) , 2,54 (s, IH), 3,3-3,7 (m,
4H) .
| en t) , 23ó 209 (13), | (23) , 208 | ( 14) , | 1 Z-? 1 206 |
| 181 (22), | lóó | (24) , | 138 |
| (18), 112 | (35) , | 11 1 | (15), |
| , 98 (27) | , 77 | (12) | , 96 |
(29), 185 (33), 194 (100), 182 (76), 181 (22) (31), 137 (31), 136 (15), 124 (17), 123 110 (28), 109 (Só.), 106 (10), 105 (12) (34), 95 (55), 93 (11), 91 (14).
3-( 4-Tpsí loxibu.ti 1 )-1 , 8, 8-trimeti 1 -3-azabicic 1<
[3.2.1loctane-2,4-diona
A um frasco de fundo redondo de 250 ml equipado com uma entrada de N adicionaram-se 5,35 q (21,1 mmol) de 3-(4-hidroxibuti1-1,8,3-trimeti1-3-azabicicloC3.2.1loctane-2,4-diona, 4,43 g (23,3 mmol) de cloreto de tosilo, 5,84 g (42,2 mmol) de carbonata de potássio, e 70 ml de piridina. A reacção foi inicialmente agitada a 0-‘C, sendo então aqitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Foi então vertida para água e extraída para cloreto de metileno. A camada orgânica foi subsequentemente lavada com água, solução de sulfata de cobre, solução de carbonato de sódio, água, e solução salina, seca sobre sulfato de sódio, e evaporada até se obter um óleo, 5,3 g (ó2’Á) .
RMN (delta, CDCl^.): 0,87 (dois
ÓH), 1,11 (s, 3H),
1,3-1,5 (m, 2Ή), 3,9-4,1 (m, 2H), 7,2-7,8 (m, 4H).
'37 (24),
MS (7)·. 409 (10), 408 (31), 407 (11, parent), 252 (21), 23Ó (100), 235 (88), 22Ó (10), 220 (20), 207 (44), 20Ó (81), 194 (40), 182 (12), 173 (10), lóó (14), 155 (20), 133 (11), 137 (14), 13Ó (11), 112 (11), 110 (13), 109 (49), 108 (12), 107 (11) >6 (14), 95 (37), 93 (12), 91 (81)
C. 3—(4— C 4—(3-Ben z isotiazoli1) — 1—pi peraz in i13 buti1)
1,8,8-trimeti1-3-azabicic1oC5.2.1loctane-2,4dione, clorohidreto
A um frasco de fundo redondo de 125 ml equipado com um •*n condensador e uma entrada de N adicionaram-se 0,5 q (1,95 mmol) de N~ < 3~ben z .isotiazol i 1 )-piperaz ina (preparada de acordo com a Patente dos E.U.A. No. 4.452.799), 0,8 g (1,95 mmol) de 3-(4-tosi 1oxibuti1)-1,8,8-trimeti1-3-azabicic1oC3.2.1loctane-2,4-diona,
0,42 q (3,91 mmol) meti 1isobuti1ica. A dias, arrefecida, e e (ff i Ut' LCLUIItJ a
de carbonato de sodio, reacção foi submetida a refluxo durante vaporada, 0 óleo foi misturado com acetato de etilo, lavado com água e solução salina, seco sobre sulfato de sódio, e evaporado até se obter um óleo. □ óleo foi dissolvido em éter, tratado com éter saturado com HC1, e o precipitado foi recolhido sob No e seco até se obter um sólido escuro, higroscópio o , 210 mg ( 227Ú) ·
| RMN (d | elta | , DM | SQ-d , ): 0,83 í s, O | 3H) , | 0,92 | 3H) , | 1,11 | |||
| <5, | 3H) , | 1,4-1 , | 5 (m | Η), Ι,ό-Ι,Β (m, | 2H) , | 1 ,8- | 2,0 | (m, | 2H) , | |
| 2,1- | ··? 3Γ / 5 ·-’ v | m , 1H ) , | 7 | (ffi, | IH), 3,1-3,7 (m, | 10H) | , 4,0 | -4, 1 | (m, | 2H) , |
| 7,4- | *Ύ 7 ( | m, 2H), | 3,1 | -8,2 | (m, 2H). IV (cm | -1 !» | DMSO) | : 17 | 24 e | 16 ó 4 |
| (C=0). | ||||||||||
| MS (7.) | : 45 | 4 ( | 20), 439 (10), 3 | 19 ( 1 | 3) , | 318 | (46) , | 305 | ||
| (11) | , 304 | (20) , | ?ο·~) | ( ló) | , 291 (62), 280 ( | 13) , | 279 ( | 64) , | 277 | (12), |
| 23ó | ( ló) , | 232 (5 | 5) , | 203 | (1ó), 194 (11), | 190 ( | 12) , | 189 | (16), | 179 |
| (11) | , 177 | (65) , | 176 | ( 44) | , 175 (13), 1óó ( | 12) , | 164 ( | 13) , | 163 | (74) , |
| 162 | ( 15) , | 151 (2 | 150 | (15), 149 (17), | 137 ( | 30) , | 13Ó | (22) , | 135 | |
| (69) | , 134 | (24) , | 125 | (20) | , 124 (19), 123 ( | 9Ó) , | 120 ( | 15) , | 112 | ( 19) , |
| 1 11 | (64) , | 110 (3 | 6) , | 109 | (100), 108 < 20), | 107 ( | 11), | 105 | (11). |
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES:1-. - Processo para a preparação de um composto com a fórmula (I):em que12 . . cada um de entre R e R , que podem ser íquais ou diferentes, é hidroqénio, metilo ou etilo;X é -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-; e3 4 3 4Y e CR R em que cada um de entre R e R , que podem ser iquais ou diferentes, é hidroqénio ou metilo, caracterizado por compreender a reacção de N-(3-benzisotiazolil)piperazina com um composto com a fórmula (II) (II)X ί 2 em que Z é halo, mesiloxi ou tosiloxi; cada um de entre R , R , X e Y são tal como foram anteriormente definidos num solvente inerte á reacção a uma temperatura variando entre 5C,:'C. e 20O’:,C na presença de um aceitador de ácido.
- 2â. -· Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Z ser tosiloxi; o solvente ser metil-isobuti1-cetona e a temperatura ser de 50*C a 15O‘:'C e o aceitador de ácido ser um carbonato de metal alcalino.
- 3ê. -· Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que cada um de entre R* e ''ΛR- é hidroqénio; Y é Cri- e X é —C-H^—.
- 4â,. terizado por se hidroqénio; Y éProcesso de acordo com preparar um compostoCHO; e X έ CH^CHO-.terizado por se prepara hidrogénio; Y é C(CH_,)._, teri --1 i-r éA aado por se hidrogénio a reivindica o1 em que R e ão 1, carac—O metilo; R*- éF‘roc essoProcesso preparar ; Y é CFU
de acordo com a rei vind i c aç ão 1 , carac- u m c o m ρ o s t o -1 em que R e me tilo; R2 é X. é -CHOCHO-, de acordo com a reivindicação 2, ca.rac- um composto em que cada um de ’ , r·1 entre R e e X é -CHO-. - 7s„ - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto em que R é metilo; é hidroqénio; Y é CH.-,; e X é CHOCH.-,-.Sé. - Processo de acordo com terizado por se preparar um composto hidroqénio; Y é C(CH^.)O e X. é -CH^CH^a reivindicação em que R é metilo carac-
- 9â.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por misturar um composto tal como foi definido na reivindicação 1, com um veículo farmacêuticamente acei táve1.Lisboa, 13 de Setembro de 19S9
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