HU208970B - Process for producing new thienloxyalkyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing new thienloxyalkyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU208970B HU208970B HU895522A HU552289A HU208970B HU 208970 B HU208970 B HU 208970B HU 895522 A HU895522 A HU 895522A HU 552289 A HU552289 A HU 552289A HU 208970 B HU208970 B HU 208970B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- preparation
- furanyl
- salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Description
A találmány tárgya eljárás gyógyhatású új tienil-oxi-alkil-amin-származékok és ezek farmakológiailag megfelelő savaddíciós sói előállítására. Az említett vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol az -O-CH2-N(R2R3) általános képletű csoport a tioféngyűrű 4- vagy 5-helyzetében lehet;
R3 jelentése hidrogénatom;
R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő és egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilcsoportot képvisel, vagy R2 és R3 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-7 tagú polimetilénimino-gyűrűt képez, amely további heteroatomként egy oxigén vagy nitrogénatomot tartalmazhat és n értéke 1,2,3,4 vagy 5.
Az új tienil-oxi-alkil-aminoknak aritmia elleni hatásuk van és elsősorban a szív- és érrendszer bizonyos betegségeinél alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői mindazok, melyekben Rt hidrogénatomot jelent és n értéke 3.
A találmány szerint az (I) általános képletű új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet, ahol a hidroxilcsoport a tioféngyűrű 4- vagy 5-helyzetében állhat, míg R, és n jelentése a fentiekben megadott, egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel, ahol R2 és R3 a fentiekben megadott jelentésű és X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, valamilyen inért szerves oldószerben reagáltatunk legalább 1 ekvivalens erős bázis jelenlétében, majd a kapott (I) általános képletű bázisokat kívánt esetben savaddíciós sókká alakítjuk át.
A találmány szerinti reakciót legelőnyösebben úgy valósítjuk meg, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet egy inért szerves oldószerben, így például dimetil-foimamidban (DMF), dimetil-szulfoxidban (DMSO) vagy dietil-karbonátban oldunk, majd ehhez legalább egy ekvivalens mennyiségben valamilyen erős bázist, így egy alkálifém-alkoholátot vagy -hidridet adunk és alkáli-alkoholát alkalmazása esetén a keletkezett vagy az alkoholát oldószereként szolgáló alkoholt ledesztilláljuk. A reakció-hőmérséklet 60 °C és 120 ’C között van. Ezt követően elvégezzük a (III) általános képletű vegyülettel történő reagáltatást, 50100 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióidő ebben az esetben 30 perc és 2 óra között van.
Minthogy az (I) általános képletű szabad bázisok többnyire csak nehezen kristályosítható és bomlás nélkül nem desztillálható olajos anyagok, ajánlatos ezek tisztítását a jól kristályosodó savaddíciós vegyilleteken, mint például a jól átkristályosítható hidrokloridokon keresztül végezni.
A fentiek megvalósításához a nyers bázist egy alkalmas oldószerben, például egy rövid szénláncú alkoholban vagy éterben oldjuk, majd legalább egy ekvivalens mennyiségben valamilyen protonos savat adunk hozzá, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot metanolból, etanolból vagy előnyösen acetonból átkristályosítjuk, adott esetben éter hozzáadása mellett.
Ezeket a savaddíciós sókat azután önmagában véve ismert módon, például alkáliákkal vagy ioncserélőkkel szabad vegyületekké alakíthatjuk át. Az utóbbiakból szervetlen vagy szerves savakkal - így különösen terápiás célokra megfelelő sók képzésére alkalmas savakkal - további sókat állíthatunk elő.
A (II) általános képletű vegyületek előállíthatók a szakirodalomból ismert (IV) általános képletű vegyületekből kiindulva, ahol a metoxicsoport (-OCH3) a tiofénygyűrfl 4-helyzetében van [S. Gronowitz, Ark. Kérni, 12,239 (1958)], vagy 5-helyzetben áll [J. Sice, Am. Chem. Soc., 75, 3697 (1953)], vagy a szakirodalomból ugyancsak ismert (VI) általános képletű vegyületekből (lásd például N. P. Buu-Hoi, N. D. Xuong és N. V. Bac, J. Chem. Soc. 1964, 173) - ahol Rt és n jelentése a korábbiakban megadott - a szakemberek előtt ismert és szokásos kémiai munkamódszerekkel lehet előállítani. Mindezeket a csatolt rajzon a (IV) -> (V) -> (VII) -> (II), illetve (VI) -> (VII) -> (II) reákciósor szemlélteti.
Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, melyeket a szakirodalom nem ismertet, illetve nincsenek kereskedelmi forgalomban, szakemberek előtt ismert módon állíthatjuk elő, pl. a szakirodalomban leírt (VIII) általános képletű vegyületekből kiindulva. A módszert a csatolt rajzon levő (VIII) -> (IX) -> (HIxHCl) reakciósor mutatja be.
A végtermékek savaddíciós sóit önmagában véve ismert módon - példának okáért valamilyen alkália hozzáadásával vagy ioncserélő alkalmazásával - szabad bázisokká lehet átalakítani. Ezekből másféle sókat lehet képezni, megfelelő szervetlen vagy szerves savakkal végzett reagáltatással. A savak közül különösen olyanokat használunk, melyek terápiás szempontból alkalmazható és gyógyszerészetileg elfogadható sók képzésére alkalmasak.
Az ilyen gyógyszerészeti szempontból megfelelő sókra például a sósavas sók mellett megemlítjük még a hidrogén-bromiddal, a kénsavval, a salétromsavval, a foszforsavval, továbbá a szulfonsavakkal, valamint az ecetsavval, a benzoesavval, a maleinsawal, a borkősavval, a citromsavval és ezekhez hasonlókkal képezett sókat, de még más savak is alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű új vegyületek és gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóik kiváló aritmiaellenes tulajdonságokat mutatnak.
A fenti farmakológiai tulajdonságok alapján az új vegyületeket egymagukban vagy egyéb hatóanyagokkal együtt és a szokásos galenikus készítmények formájában kiszerelve olyan betegségeknél alkalmazhatjuk gyógyszerként, melyeket szívritmuszavarok, mint pl. szapora szívműködés (tachikardia) okoznak.
A találmány szerinti vegyületekkel kezelhető tachikardiák jellege szerint a szupraventrikuláris tachikardiát, a ventrikuláris tachikardiát, a ventrikuláris ektópiát és az úgynevezett „reentry” tachikardiát nevezzük meg.
A találmány olyan gyógyszerkészítmények előállítási eljárására is vonatkozik, melyek a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak valamilyen enterális vagy parenterális alkalmazásra megfelelő gyógyszerészeti szerves vagy szervetlen
HU 208 970 Β hordozóanyaggal és segédanyagokkal így pl. vízzel, zselatinnal, gumiarábikummal, tejcukorral, valamilyen keményítőféleséggel, magnézium-sztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, polialkilénglikolokkal, vazelinnel vagy ezekhez hasonlókkal összekeverve.
A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd alakban, ilyenek például a tabletták, a filmtabletták, a drazsék, a szuppozitóriumok, a kapszulák és a mikrokapszulák, vagy pedig folyékony formában, mint például oldatok, injekciós oldatok, szuszpenziók vagy emulziók formájában, illetve a készítmények még a hatóanyagot elnyújtottan leadó kombinációk alakjában is létezhetnek.
A készítményeket adott esetben sterilizálhatjuk és/vagy azok segédanyagokat, így konzerválószereket, stabilizálószereket vagy emulgeálószereket, továbbá az ozmotikus nyomás megváltoztatása céljából sókat, vagy pedig puffereket tartalmazhatnak.
A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületeket különösképpen másféle, terápiásán értékes anyagokkal kombinálva tartalmazhatják. Ezeket a találmány szerinti vegyületekkel és a fentiekben megadott segédanyagokkal és/vagy hordozóanyagokkal együtt olyan készítményekké formulázhatjuk, amelyek nem mutatnak szinergikus hatást.
Az új vegyületek a találmány szerinti gyógyszerösszetételekben körülbelül tablettánként 20-200 mg mennyiségben lehetnek, míg a többi valamilyen gyógyszerészeti szempontból elfogadható segéd- és töltőanyag.
Az új vegyületek alkalmas dózisa körülbelül 2-20 mg/testtömegkg naponta, de a kezelt beteg állapota szerint más adagolás is szóba jöhet. Az új vegyületeket több részadag formájában és orális úton alkalmazzuk.
Az új vegyületcsalád reprezentatív képviselője a [3-(2-butil-benzo[b]furanil)]-[5-(2-dietil-amino-etoxi2-tienil)]-metanon-hidroklorid, amely ugyancsak új vegyület és ezt aritmiaellenes tulajdonságai tekintetében mind in vivő, mind in vitro megvizsgáltuk. Langendorf szerint izolált és perfundált tengerimalacszíven a nevezett anyag aritmiaellenes hatást mutat, kifejezett nátriumantagonista hatás mellett. A vegyület lényegesen alacsonyabb koncentrációban hatásosabbnak bizonyult, mint az amiodaron, melyet összehasonlító aritmiaellenes szerként alkalmaztunk.
A jelenlegi 1. osztályú aritmia elleni szerekhez képest az az előny mutatkozik, hogy a szív vezetési idői és refrakciós idői egyformán hosszabbodnak meg, ezért aritmogén hatás egyáltalán nem lép fel. A reperfúziós aritmia modellként (narkotizált kutyán) a fenti vegyület 2 mg/testtömegkg adagolás mellett a ventrikuláris aritmiákra hatásos és ezt az állapotot sinusritmusossá változtatja. A szokásos IC. osztályú aritmiaellenes szerekkel ellentétben az új vegyület a hemodinamikát egyáltalán nem befolyásolja.
A következő példák a találmányt közelebbről megmagyarázzák, anélkül azonban, hogy a találmány csupán ezekre a példákra szorítkozna.
1. példa [3-(2-Butil-benzo[b]furanil)]-[5-(2-dietil-aminoetoxi)-2-tienil]-metanon-hidroklorid
140 ml dietil-karbonátban feloldunk 7,1 g (23,7 mmól) (2-butil-3-benzo[b]furanil)-(5-hidroxi-2-tienil)metanont, ehhez az oldathoz 29,5 ml 1 mólos metanolos nátrium-metilát-oldatot adunk hozzá és ezt követően a reakcióedényt belemerítjük egy 132 °C-ra hevített olajfürdőbe. Ezután metanolt desztillálunk le mindaddig, amíg a reakcióelegy belső hőmérséklete a 1 ΙΟΙ 12 °C-ot eléri. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 35-40 °C hőmérsékleten hozzáadunk 57 ml dietil-karbonátban oldott 4,1 g (30,2 mmól) 2-dietil-amino-etilklorid-oldatot. Ez utóbbit úgy állítjuk elő, hogy 5,8 g 2-dietil-amino-etil-kloridihidrokloridot (FLUKA, cikkszám: 31810) megoszlatunk 100 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldat és 40 ml éter között, majd a vizes fázist három ízben, alkalmanként 30-30 ml éterrel extraháljuk, ezután az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. Ezen beadagolást követően az elegyet 90-93 °C-ra melegítjük. A szuszpenzióból sárga színű finom csapadék válik ki. 50 perc múlva bepárlást végzünk és a kenőcsös, kristályos maradékot 350 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 200 ml éter között keverés közben megoszlatjuk, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist még három alkalommal éterrel kirázzuk és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát és aktív szén felett szárítjuk, majd bepároljuk. Ilyen módon 9,0 g narancsszínű olajos anyagot kapunk (az elméleti kitermelés 95%-a).
A nyers terméket 120 ml abszolút éterben oldjuk, majd ebbe külső hűtés közben száraz sósavgázt vezetünk. A kezdetben kenőcsösen kiváló hidroklorid kristályosodik és a világossárga színű kristályokat leszívatjuk. Az így kapott kb. 10 g-nyi nyers terméket 180 ml abszolút acetonban oldjuk, majd az oldatot szűrjük és 100 ml térfogatra betöményítjük. Az oldatot ezután lehűtjük és a kristályosodási folyamatot egy éjjelen át mélyhűtöszekrényben történő tárolással teljessé tesszük.
A kivált kristályokat leszívatjuk és hideg acetonnal mossuk.
Kitermelés: 7,5 g színtelen kristályos anyag (az elméleti kitermelés 73%-a)
Olvadáspont: 130-132 °C
Mikroelementár-analízis a C23H29NO3S képlet (436,02) alapján:
C Η N
Számított: 63,36, 6,94, 3,21
Talált: 63,22, 6,93, 3,15 'H-NMR: (CDC13): δ (ppm): 13-11 (nagyon széles;
IH; HCI); 7,61-7,19 (m; 5H; 4 Bz-H és Th-H3);
6,37 (d; IH; Th-H4); 4,79 (t; 2H; -OCH2); 3,52 (t;
2H; -NCH2); 3,28 [q; 4H; -N(CH2-CH3)2]; 2,96 (t;
2H; Ar-CH2); 1,90-1,25 (m; 4H; -CH2-CH2-);
1,46 [t; 6H; -N(CH2-CH3)2]; 0,91 (t; 3H; -CH3).
A kiindulási vegyületet az alábbiak szerint állíthatjuk elő:
-Metoxi -2-tiofénkarbonsav-klorid
100 ml kén-diklorid-oxid (tionilklorid) és 1 ml abszolút DMF (dimetil-formamid) elegyében 15,0 g (94,8 mmól) 5-metoxi-2-tiofénkarbonsavat 30 percen át visszafolyatás közben forralunk. Ezt követően a
HU 208 970 Β tionilklorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk és a kapott nyers terméket (kb. 18 g barnás színű olaj) rövidutas desztillációnak vetjük alá.
Kitermelés: 14,6 g sárgás színű olaj (az elméleti kitermelés 87%-a)
Forráspont: 70-75 °C/0,04 mbar (2-Butil-3-benzo[b]furanil)-(5-metoxi-2-tienil)-metanon
3,0 g (17,2 mmól) 2-butil-benzo[b]furánt feloldunk 30 ml abszolút kloroformban, majd az oldatot 0 ’C-ra lehűtjük és 5 ml abszolút kloroformban oldott 3,6 g (20,4 mmól) 5-metoxi-2-tiofénkarbonsav-kloridot adunk hozzá. Ezt követően az elegyhez 0-3 ’C hőmérsékleten 2,8 ml ón-tetrakloridot (SnCl4) csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet további 2 órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd jeges hűtés közben 50 ml 2 n sósavra öntjük. Ezután a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist éterrel kimerítően extraháljuk. A kloroformos és az éteres fázist külön-külön 50-50 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, ezután egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket rövidutas desztillációnak vetjük alá.
Kitermelés: 4,4 g világossárga olaj (az elméleti kitermelés 81%-a)
Forráspont: 145-148 °C/0,03 mbar (2-Butil-3-benzo[b]furanil)-(5-hidroxi-2-tienil)metanon
10,0 g (31,8 mmól) (2-butil-3-benzo[b]furanil)-(5metoxi-2-tienil)-metanon 100 ml abszolút kloroformmal készített oldatát 15 ’C-ra lehűtjük, majd ehhez 15-20 ’C közötti hőmérsékleten 10 ml (106 mmól) bór-tribromidot adunk. Ezután a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk.
1,5 óra eltelte után az elegyet 300 ml 2 n sósavra öntjük és 10 percig erőteljesen keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist még két ízben metiléndikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat ezután 5 ízben, alkalmanként 120-120 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A vizes fázisokat egyesítjük és tömény sósavval megsavanyítjuk, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát és aktív szén felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyers terméket közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépésben.
Kitermelés: 7,6 g viszkózus olaj (az elméleti kitermelés 80%-a)
Mikroelementár-analízis: a C17H16O3S képlet (300,21) alapján:
C H
Számított: 67,98, 5,37
Talált: 68,04, 5,42 ‘H-NMR: [CDCl3-ban a vegyület 3 tautomer alakban van, ezeket a csatolt rajz (a), (b) és (c) képlete ábrázolja] (a): δ (ppm): 7,60-7,15 (m; 4H; Bz-H); 7,42 (d; 1H;
Th-H3); 6,18 (d; 1H; Th-H4); 2,85 (t; 2H); (t; 2H;
Ar-CH2); 1,98-1,10 (m; 4H; -CH2-CH2); 0,90 (t;
3H;-CH3).
(b) : δ (ppm): 7,60-7,15 (m; 4H; Bz-H); 6,66 (dd; 1H; Th-H3); 3,76 (d; 2H; Th-H4); 2,85 (t; 2H; ArCH2); 1,98-1,10 (m; 4H; -CH2-CH2); 0,90 (t; 3H; -CH3).
(c) : δ (ppm): 7,70 (dd; 1H; Th-H4); 7,60-7,15 (m; 4H; Bz-H); 6,45 (dd; 1H; Th-H3); 5,88 (dd; 1H; ThH2); 2,85 (t; 2H; Ar-CH2); 1,98-1,10 (m; 4H; -CH2-CH2); 0,90 (t; 3H; -CH3).
2. példa [3-(2-Butil-benzo[b]furanil)]-5-(2-( 1-pirrolidinil)etoxi )-2-tienil]-metanon-hidroklorid
6,00 g (20,0 mmól) [3-(2-butoxi-benzo[b]furanil)]-(5-hidroxi-2-tienil)-metanont feloldunk 120 ml dietil-karbonátban és ehhez 4,60 ml 5,6 mólos nátrium-metilát-oldatot adunk. Ezután a reakcióedényt 135 ’C-ra hevített olajfürdőbe merítjük és nitrogénáram alatt metanolt desztillálunk le addig, amíg a reakcióelegy forrpontja eléri a 115 °C-ot. Ezután az elegyet lehűtjük, majd 35-40 ’C hőmérsékleten
3,50 g (26,3 mmól) l-(2-klór-etil)-pirrolidin (felszabadítva 4,50 g hidrokloridból, FLUKA, cikkszám 23 065) 60 ml dietil-karbonáttal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A beadagolás után az elegyet 9095 ’C hőmérsékletre melegítjük és 1 óra eltelte után bepároljuk. A kenőcsös-kristályos maradékot 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 200 ml éter között keverés közben megoszlatjuk és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist még három ízben, összesen 300 ml éterrel kirázzuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ilyen módon 6,73 g barna színű olajat kapunk.
A fenti terméket 50 ml 4 n sósavban szuszpendáljuk és 10 percen át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 4 n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük és összesen 500 ml éterrel 5 ízben extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
A nyers terméket 100 ml abszolút éterbe felvesszük és hűtés közben száraz sósavgázt vezetünk bele. A kristályosán kivált anyagot leszívatjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 7,00 g színtelen kristályos anyag (az elméleti kitermelés 80,7%-a)
Olvadáspont: 137-139 ’C (etil-acetát)
Mikroelementár-analízis a C23H28NC1O3S képlet (434,00) alapján:
C Η N
Számított: 63,65 , 6,50, 3,23
Talált: 63,42, 6,54 3,17 ‘H-NMR: (CDC13):
δ (ppm): 7,56-7,19 (m, 5H, Bz-H és Th-H3); 6,37 (d, 1H, Th-H4); 4,75 (t, 2H, -O-Ctf2-); 3,80-3,50 [m, 6H, -CH2-N(-CH2)2]; 2,96 (t, 2H, Ar-CH2);
2,10 (m, 4H, Pyr: -CH2-CH2-); 1,90-1,30 (m, 4H,
-CH2-CH2-CH3); 0,91 (t, 3H,-CH3).
HU 208 970 Β
3. példa [3-(2-Butil-benzo[b]furanil)]-[4-(2-dimetil-aminoetoxi)-2-tienil]-metanon-hidroklorid
3(50 g (11,7 mmól) [3-(2-butil-benzo[b]furanil)]-(4hidroxi-2-tienil)-metanont feloldunk 70 ml dietil-karbonátban és ehhez 2,70 ml 30%-os nátrium-metilát-oldatot adunk. Ezt követően a reakcióedényt 135 °C-ra felhevített olajfürdőbe merítjük és nitrogénáramban metanolt desztillálunk le mindaddig, amíg 3 óra múlva a reakcióelegy forráspontja a 120 °C-ot eléri. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 35-40 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,74 g (12,8 mmól) 2-dietil-amino-etil-kloridot (2,20 g hidrokloridból felszabadítva; FLUKA, cikkszám: 31810) 20 ml dietil-karbonátban oldva. Az adagolás befejezése után az elegyet egy éjjelen át keverjük 90-95 °C hőmérsékleten. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 100 ml éter között megoszlatjuk, keverjük és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist még három ízben, összesen 200 ml éterrel extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
A kapott maradékot (3,20 g barna színű olaj) oszlopkromatográfiás módszerrel (100 g szilikagél, eluálószer: etil-acetát) tisztítjuk. Ilyen módon 1,95 g sárga olajat kapunk.
A fenti olajos anyagot felvesszük 50 ml abszolút éterbe és telítésig sósavgázt vezetünk bele. A kezdetben kenőcsösen kiváló hidrokloridot dörzsöléssel kristályosodásra késztetjük és a világossárga kristályokat leszívatjuk. Az így kapott nyers terméket 20 ml etilacetátból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 1,52 g világossárga színű, higroszkópos kristályok (az elméleti kitermelés 29,9%-a)
Olvadáspont: 70-71 ’C (etil-acetát)
Mikroelementár-analízis a C23H30NClO3Sxl,l H2O (455,83) képlet alapján:
C Η N
Számított: 60,60, 7,12 3,07
Talált: 60,45, 6,80, 3,14 'H-NMR: (CDC13):
δ (ppm): 7,47-6,92 (m, 5H, Bz-H és Th-H3); 6,96 (d,lH, Th-H5); 4,95 (t, 2H, -O-CH2); 3,52-3,00 [m,
6H, -CH2N(-CH2)2]; 3,00-2,52 (m, 5H, Ar-CH2 +
HCl + H2O); 1,94-1,42 (m, 4H, -CH2-CH2); 1,42 (t,
6H, -N-CH2-C//3); 0,91 (t, 3H, -CH3).
A kiindulási vegyületet az alábbiak szerint állíthatjuk elő:
4-Metoxi-2-tiofénkarbonsav-klorid
24,0 g (152 mmól) 4-metoxi-2-tiofénkarbonsavat felszuszpendálunk 250 ml kén-diklorid-oxidban (tionilklorid) és ezt az elegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően a tionilklorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A nyers terméket rövidutas desztillációnak vetjük alá és a termék a felfogóedényben kikristályosodik.
Kitermelés: 20,0 g világossárga színű kristályos anyag (az elméleti kitermelés 74,6%-a)
Olvadáspont: 40 ’C
Forráspont: 122-124 °C/15 mbar [3-(2-Butil-benzo[b]furanil)]-(4-metoxi-2-tienil)metanon
15,0 g (87,1 mmól) 2-butil-benzo[b]furánt feloldunk 75 ml abszolút kloroformban és ehhez szobahőmérsékleten 18,6 g (0,11 mól) 4-metoxi-2-tiofénkarbonsav-kloridot adunk 20 ml abszolút kloroformban oldva. Ehhez a reakcióelegyhez továbbra is szobahőmérsékleten 10 perc leforgása alatt 31,8 g (0,12 mól) ón(IV)-kloridot csepegtetünk hozzá, majd a reakcióelegyet 25 ’C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, ezután 150 ml jég, 15,0 ml tömény sósav és 50,0 ml víz keverékére öntjük.
A vizes fázist három ízben, összesen 300 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. így 29,4 g barna színű olajat kapunk, melyet oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítunk (400 g szilikagél, eluálószer: petroléter: benzol=3:1). A tiszta frakciókat összegyűjtjük és rövidutas desztillációnak vetjük alá.
Kitermelés: 9,12 g aranysárga színű viszkózus olaj (az elméleti kitermelés 33,3%-a)
| Forráspont: 140-150 °C/0,007 mbar | |
| Mikroelementár-analízis | a C18HI8O3S (314,41) |
| képlet alapján: | |
| C | H |
| Számított: 68,76, | 5,77 |
| Talált: 68,81, ’H-NMR: (CDC13): | 5,74 |
δ (ppm): 7,53-7,18 (m, 5H, Bz-H és Th-H3); 6,77 (d, IH, Th-H5); 3,80 (s, 3H, -OC//3); 2,79 (t, 2H,
Ar-Ctf2-); 1,97-1,15 (m, 4H, -Ctf2-Ctf2-); 0,90 (t, 3H,-C//3).
[3-(2 -Butil-benzo[b]furanil)]-(4-hidroxi-2-tienil)metánon
8,54 g (27,0 mmól) [3-(2-butil-benzo[b]furanil)]-(4metoxi-2-tieniI)-metanont feloldunk 100 ml abszolút kloroformban és az oldatot -10 °C-ra lehűtjük. Ezután -10 és -5 °C közötti hőmérsékleten 10 perc leforgása alatt 22,5 g bór-tribromidot csepegtetünk hozzá és ezt követően a reakcióelegyet 0 ’C-on 30 percig keverjük.
A reakcióelegyet ezután 100 ml metilén-diklorid, 50 g jég és 25 ml tömény sósav keverékére öntjük, majd keverjük, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist három ízben, összesen 200 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egy alkalommal 50 ml 2 n sósavval mossuk, ezután nátrium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénnel együtt keverjük, szűrjük és bepároljuk.
Kitermelés: 6,32 g fekete színű viszkózus olaj (az elméleti kitermelés 77,9%-a)
Mikroelementár-analízis: a C17H16O3S képlet (300,38) alapján:
C H
Számított: 67,98, 5,37
Talált: 67,73, 5,41 ’H-NMR: (CDC13):
δ (ppm): 7,61-7,15 (m, 5H, Bz-H és Th-H3);
7,50-7,30 (s széles, IH, -OH); 6,77 (d, IH, ThHs); 2,93 (t, 2H, C/í2-); 1,95-1,11 (m, 4H,
-C//2-C//2-); 0,88 (t, 3H, -CH3).
Claims (11)
1. Eljárás az (I) általános képletű tienil-oxi-alkilamin-származékok és savaddíciós sóik előállítására, ebben a képletben az
-O-CH2-CH2-N(R2R3) általános képletű csoport a tioféngyűrű 4- vagy 5-helyzetében lehet;
R3 jelentése hidrogénatom;
és R3 jelentése azonos vagy eltérő és egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilcsoportot képvisel, vagy R2 és R3 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-7 tagú polimetilénimino-gyűrűt képez, amely további heteroatomként egy oxigén vagy nitrogénatomot tartalmazhat és n értéke 1,2,3,4vagy 5, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol a hidroxilcsoport a tioféngyűrű 4vagy 5- helyzetében állhat, R! és n jelentése pedig a fentiekben megadott, egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol R2 és R3 a fentiekben megadott jelentésű és X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, valamely inért szerves oldószerben reagáltatunk legalább 1 ekvivalens erős bázis jelenlétében, majd a kapott (I) általános képletű bázisokat kívánt esetben gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk át.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, abol Rj hidrogénatom és n értéke 3, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás [3-(2-butil-beirzo[b]furanil)]-[5-(2-dietil-amino-etoxi)-2-tienil]-metanon előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás [3-(2-butil-benzo[b]furanil)]-[5-(2-(l-pirrolidinil)-etoxi)-2-tienil]-metanol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás [3-(2-butil-benzo[b]furanil)]-[4-(2-dietil-amino-etoxi)-2-tienil]-metanon előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás [3-(2-butil-benzo [b] furanil)] - [5-(2-dietil-amiu-etoxi)-2-tienil] -metanonhidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (Π) és (III) általános képletű vegyületet reagáltatjuk, majd a kapott vegyületeket hidroklorid sóvá alakítjuk át.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás [3-(2-butil-benzo[b]furanil)]-[5-(2-(l-pirrolidinil)-etoxi)-2-tienil-metanon-hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (Π) és (III) általános képletű vegyületet reagáltatjuk, majd a kapott vegyületeket hidroklorid sóvá alakítjuk át.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás [3-(2-butil-benzo[b]furanil)]-[4-(2-dietil-amino-etoxi)-2-tienil]-metanon-hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) és (III) általános képletű vegyületeket reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet hidroklorid sóvá alakítjuk át.
9. Eljárás az 1. igénypont szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a fenti vegyületeket vagy sóikat a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott a galénuszi készítmények szokásos segédanyagaival és/vagy hordozóanyagaival összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás az 1. igénypont szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületeket vagy sókat, továbbá más gyógyszerészetileg hatásos hatóanyagokat tartalmazó, de szinergetikus hatást nem mutató gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az említett vegyületeket vagy sóikat a galenuszi készítmények szokásos segédanyagaival és/vagy hordozóanyagaival összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
11. A 9. igénypont szerinti eljárás az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó, a szív és a keringési rendszer betegségeinek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a fenti vegyületeket vagy sóikat a galénuszi készítmények szokásos segédanyagaival és/vagy hordozóanyagaival összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0226688A AT391316B (de) | 1988-09-15 | 1988-09-15 | Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU895522D0 HU895522D0 (en) | 1990-09-28 |
| HUT58086A HUT58086A (en) | 1992-01-28 |
| HU208970B true HU208970B (en) | 1994-02-28 |
Family
ID=3531160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU895522A HU208970B (en) | 1988-09-15 | 1989-09-12 | Process for producing new thienloxyalkyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5100911A (hu) |
| EP (1) | EP0360784B1 (hu) |
| JP (1) | JP2834506B2 (hu) |
| AT (2) | AT391316B (hu) |
| AU (1) | AU620646B2 (hu) |
| CA (1) | CA1338716C (hu) |
| DE (1) | DE58902884D1 (hu) |
| ES (1) | ES2054095T3 (hu) |
| GR (1) | GR3007087T3 (hu) |
| HU (1) | HU208970B (hu) |
| WO (1) | WO1990002743A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA896991B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2665444B1 (fr) * | 1990-08-06 | 1992-11-27 | Sanofi Sa | Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant. |
| FR2764800B1 (fr) * | 1997-06-23 | 1999-09-10 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne |
| FR2813308B1 (fr) * | 2000-08-23 | 2005-07-01 | Sanofi Synthelabo | Aminoalkoxybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant |
| FR2813307B1 (fr) * | 2000-08-23 | 2002-11-08 | Sanofi Synthelabo | Aminoalkenylbenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant |
| FR2813306B1 (fr) * | 2000-08-23 | 2005-10-21 | Sanofi Synthelabo | Aminoalkybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant |
| FR2967067A1 (fr) | 2010-11-10 | 2012-05-11 | Sanofi Aventis | Composition pharmaceutique et forme galenique a base de dronedarone et son procede de preparation |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1297109C (en) * | 1986-01-17 | 1992-03-10 | Dieter Binder | 2-pyridinyl or 2-quinolinyl-methoxy-thiophene derivatives |
| FR2600065B1 (fr) * | 1986-06-13 | 1988-09-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 5-((2-benzofuranyl) carbonyl) thiophene acetique, leurs sels, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| DE3770117D1 (de) * | 1986-10-29 | 1991-06-20 | Binder Dieter | Neue 1-/ 3-(2-dialkylaminoaethoxy)-2-thienyl/-3-phenyl-1-propanone und ihre saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
-
1988
- 1988-09-15 AT AT0226688A patent/AT391316B/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-09-12 HU HU895522A patent/HU208970B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-09-12 WO PCT/AT1989/000084 patent/WO1990002743A1/de unknown
- 1989-09-12 JP JP1509911A patent/JP2834506B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-12 ES ES89890235T patent/ES2054095T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-12 DE DE8989890235T patent/DE58902884D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-12 AT AT89890235T patent/ATE82972T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-12 US US07/490,566 patent/US5100911A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-12 EP EP89890235A patent/EP0360784B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-12 AU AU43011/89A patent/AU620646B2/en not_active Ceased
- 1989-09-13 ZA ZA896991A patent/ZA896991B/xx unknown
- 1989-09-14 CA CA000611338A patent/CA1338716C/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-02-17 GR GR930400320T patent/GR3007087T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03501389A (ja) | 1991-03-28 |
| AU4301189A (en) | 1990-04-02 |
| ATA226688A (de) | 1990-03-15 |
| AT391316B (de) | 1990-09-25 |
| WO1990002743A1 (de) | 1990-03-22 |
| EP0360784B1 (de) | 1992-12-02 |
| DE58902884D1 (de) | 1993-01-14 |
| GR3007087T3 (hu) | 1993-07-30 |
| HUT58086A (en) | 1992-01-28 |
| AU620646B2 (en) | 1992-02-20 |
| EP0360784A1 (de) | 1990-03-28 |
| JP2834506B2 (ja) | 1998-12-09 |
| ES2054095T3 (es) | 1994-08-01 |
| HU895522D0 (en) | 1990-09-28 |
| US5100911A (en) | 1992-03-31 |
| CA1338716C (en) | 1996-11-12 |
| ATE82972T1 (de) | 1992-12-15 |
| ZA896991B (en) | 1990-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4808599A (en) | Benzo[b]thiophene- and benzo[b]furancarboxamide derivatives, pharmaceutical compositions and use | |
| US4301163A (en) | Amino-ether oxides and use thereof in therapy | |
| KR20030023767A (ko) | 아미노알킬벤조일-벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체, 그의제조방법 및 그를 포함하는 조성물 | |
| US3761481A (en) | 11-(4-heterocyclic alkyl substituted-1-piperazinyl) dibenzooxazepines | |
| HU208970B (en) | Process for producing new thienloxyalkyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4029808A (en) | Thienyl phenyl O-(aminoalkyl)-ketone oxime and furyl phenyl O-(aminoalkyl)-ketone oxime coronary vasodilators | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| US3464983A (en) | 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophenes | |
| US3487085A (en) | Dihydrothieno benzothiepene | |
| US4814330A (en) | 3-phenyl-1-propanones, process of preparing thereof and method of treating arrhythmias | |
| HU197003B (en) | Process for producing new isoxazole derivatives and pharmaceuticals comprising same | |
| KR880001715B1 (ko) | 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법 | |
| JPS6011711B2 (ja) | テトラヒドロチオピラノピラゾ−ル類 | |
| US3963740A (en) | Benzo and benzothiopyranoindazole N-oxides | |
| JPH07116187B2 (ja) | 二環式化合物、それらを薬剤として使用すること、それらの製法、およびそれらの製造に有用な中間体 | |
| SE446181B (sv) | Substituerad kinazolin samt forfarande for dess framstellning | |
| US4015002A (en) | 1-Aryl-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydro-indoles, salts, pharmaceutical compositions and methods of use | |
| HU180492B (en) | Process for preparing indolizine derivatives and pharmaceutical composition containing such compounds as active materials | |
| EP0119541A1 (en) | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4026899A (en) | Benzo and benzothiopyranoindazole N-oxides | |
| RU2027716C1 (ru) | Производные тиенилоксиалкиламина или их фармацевтически совместимые кислые аддитивные соли | |
| US3209007A (en) | (dibenzo (a, d) 1, 4-cycloheptene-5-yloxy) amines | |
| JPS62169780A (ja) | 新規窒素アリ−ルメトキシ−チオフエン誘導体及びその酸付加塩、その製造方法及びこれを含有する薬学的調製物 | |
| JP2790335B2 (ja) | 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |