CZ92199A3 - Pyrrolidinyl- a pyrrolinylethylaminové sloučeniny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob - Google Patents

Abstract

Pyrrolidinyl- a pyrrolinylethyaminové sloučeniny obecného vzorce I, kde Apředstavuje halogen, hydroxyskupinu nebo podobný zbytek, přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu, přičemž však, když přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu, potomAchybí; Ar1 představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu apod.; Ar2 představuje arylskupinu nebo heteroarylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z fenylskupiny, naflylskupiny, pyridylskupiny apod., přičemž arylskupina a heteroarylskupinajsou popřípadě substituovány; R1 představuje vodík, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku apod., aR2 aR3 představuje každý nezávisle popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku apod. nebo R2 aR3 dohromady s atomemdusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří popřípadě substituovaný pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový kruh, ajejich soli. Tyto sloučeninyjsou kappa agonisty. Způsob a meziprodukty pro výrobu těchto sloučenin, farmaceutické kompozice najejich bázi a způsob léčení chorob.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká pyrrolidinyl- a pyrrolinylethylaminových sloučenin, způsobu a meziproduktů pro jejich výrobu, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsobu léčení chorob.

Dosavadní stav techniky

Opiátová analgetika, jako je morfin, jsou terapeuticky užitečná, ale jejich použití je vzhledem k jejich vedlejším účinkům, jako je drogová závislost a zneužívání, přísně omezené. Existuje tedy potřeba analgetik s vysokou užitečností a sníženým sklonem vyvolávat drogovou závislost. Byly provedeny rozsáhlé farmakologické a biochemické studie, jejichž cílem bylo objevit opiátové peptidy a opiátové receptory. Objev podtypů opiátových receptorů, jako je μ, Saku různých živočišných druhů, včetně člověka, se stal východiskem pro vývoj nových analgetik. Jelikož existuje domněnka, že opiátová analgetika, jako je morfin, účinkují jako agonisté μ-receptoru, účinnost založená na agonismu k-receptoru byla zkoumána odděleně od účinnosti založené na agonismu μ-receptoru. Z výše uvedeného hlediska jsou k-selektivní agonisty (kappa-agonisty) uvedeny například v EMD-61753; A. Barber et al., sv. 113, str. 1317 až 1327, 1994. Některé z nich byly opravdu podrobeny klinickým zkouškám (Med. Res. Rev., sv. 12, str. 525 (1992)).

··· · · · · · • · ·· 4 · 4 4 · 4

4 · · 4 4 4

44 444 444 44 ►

v >

Ί

Různé ethylendiaminové sloučeniny jsou popsány v evropském patentu č. EP 0 254 545 Bl. V EP 0 483 580 A2 jsou popsány různé pyrrolidinové sloučeniny, jako analgetika. Předmětem mezinárodní patentové přihlášky WO 96/30339 jsou různé deriváty pyrrolidinylhydroxamové kyseliny, jako selektivní agonisty agonisty receptoru kappa.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou pyrrolidinyl- a pyrrolinylethylaminové sloučeniny obecného vzorce I

(I) kde

Λ

V €

*

A představuje vodík, halogen, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 (přednostně 1 až 4) atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 (přednostně 1 až 4) atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 (přednostně 1 až 4 atomy uhlíku), halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 (přednostně 1 až 4) atomy uhlíku, oxoskupinu nebo skupinu OY, kde Y představuje chránící skupinu hydroxyskupiny, nebo A chybí;

přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu, přičemž když přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu, potom A chybí;

η _x

Ar představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více (přednostně jedním nebo dvěma) substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4

atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, trifluormethylskupiny, karboxyalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkoxykarbonylalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí;

Ar² představuje arylskupinu nebo heteroarylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z fenyl-, naftyl-, pyridyl-, thienyl-, furyl-, pyrrolyl- a pyrimidinylskupiny, přičemž arylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více (přednostně jedním až dvěma) substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, karboxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a sulfonylmethylskupiny;

R¹ představuje vodík, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu OY, kde Y představuje chránící skupinu hydroxyskupiny; a

R² a R³ představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo více (přednostně jednou až pěti) hydroxyskupinami nebo atomy halogenu, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 (přednostně 1 v

až 5) atomy uhlíku, popřípadě halogensubstituovanou (přednostně substituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenu) fenylskupinu, fenylalkylskupinu s 1 až 7 ** (přednostně 1 až 5) atomy uhlíku v alkylové části, halogensubstituovanou fenylalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu (CH₂)_nX-R⁴, kde n představuje číslo 1 nebo 2, X představuje kyslík, NH nebo síru a R⁴ představuje o

alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo, když Ar^

Q 9 představuje fenylskupinu, skupina -Ar^-C(=O)-N(R^z;)představuje ftalimidovou skupinu a R³ představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo

R² a R³, dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový kruh, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo halogenem.

Když Ar² představuje fenylskupinu, skupina

R²R³N-C(=O)- je k fenylovému kruhu přednostně vázána v poloze meta nebo para vzhledem ke skupině 2-(A-pyrrolidinyl)-l-Ar¹-ethyl-N(R¹)-. Když je zvolenou skupinou ve významu A oxoskupina, je zřejmé, že atom kyslíku bude k pyrrolidinylové skupině vázán dvojnou vazbou.

Pyrrolidinyl- a pyrrolinylethylaminové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vykazují dobrou agonisti'< ckou účinnost vůči kappa receptoru, a jsou tedy užitečné jako * analgetická, anestetická, protizánětlivá nebo neuroprotek-j tivní činidla a také jako činidla pro léčbu arthritis, mrtvice nebo funkční choroby střev, jako je bolest břicha, u savců, zejména člověka. Zvláště jsou tyto sloučeniny užitečné jako analgetika při akutní a chronické bolesti. Zejména vykazují analgetický účinek na centrální nervový systém savců. Dále jsou také užitečné jako analgetika

u bolesti spojené se zánětem zprostředkovaným periferními nervy, vyvolané například popáleninami (způsobenými kontaktem s teplem, kyselinou nebo jinými činidly), opařeninami (způsobenými kontaktem s horkou kapalinou nebo párou), rheumatismem apod. u daného subjektu.

Předmětem vynálezu je tedy také farmaceutická kompozice, užitečná jako analgetické, anestetické, protizánět livé nebo neuroprotektivní činidlo nebo jako činidlo pro léčbu výše uvedených chorob, která obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky inertní nosič.

Předmětem vynálezu je dále způsob léčby zdravotních stavů, při nichž je potřebná agonistická účinnost vůči opioidnímu receptoru kappa, u savců, při němž se takovému savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

V tomto popisu se pod pojmem chránící skupina hydroxyskupiny rozumí funkční skupina, která během syntézy chrání hydroxyskupinu proti nežádoucím reakcím. Jako příklady takových skupin lze uvést benzylskupinu, benzoylskupinu, methoxymethylskupinu, tetrahydropyranylskupinu a trialkylsilylskupinu.

Pod pojmem alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumí alkylskupina s řetězcem přímým nebo rozvětveným. Jako příklady takových alkylskupin je možno uvést methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, η-butyl-, sek.butyl-, terc.butylskupinu apod.

Pod pojmem alkoxyskupina se rozumí skupina vzorce '_f -OR (kde R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku) s řetězcem přímým nebo rozvětveným. Jako příklady takových

- alkoxyskupin je možno uvést methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, η-butoxy-, isobutoxy-, terč.butoxyskupinu apod.

Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod, přednostně fluor nebo chlor.

Pod pojem halogenalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumí alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným substituovaná halogenem. Jako příklady takových skupin lze uvést methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, η-butyl-, sek.butyl- a terc.butylskupinu, z nichž každá je substituována 1 až 13 (přednostně 1 až 5) atomy halogenu.

Pod pojmem halogenalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumí alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným substituovaná 1 až 13 (přednostně 1 až 5) atomy halogenu.

Pod pojmem halogensubstituovaná fenylalkylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části se rozumí alkylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, k jejímuž terminálnímu atomu uhíku je připojena s fenylskupinou, přičemž tato « fenylskupina je substituována 1 až 5 (přednostně 1 nebo 2) » atomy halogenu.

*

Přednostní skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde

A představuje vodík, halogen, hydroxyskupinu, oxoskupinu nebo skupinu OY; nebo když přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu, potom A chybí;

4·

4 4 4

4 4

44 *

*·’ ♦

η

Ar představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkoxykarbonylalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí;

Ar² představuje fenylskupinu, pyridylskupinu nebo thienylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 nebo 2 atomy halogenu nebo alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku;

R¹ představuje vodík, hydroxyskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a

R² a R³ představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo více hydroxyskupinami nebo atomy halogenu, cykloalkylskupinu se 3 až 6 (přednostně 3 až 4) atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 (přednostně 2 až 3) atomy uhlíku, alkoxyfenylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a halogensubstituovanou fenylalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, když Ar² představuje fenylskupinu, -Ar -C(=O)-N(R^)- představuje ftalimidovou skupinu a R³ představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo

R² a R³, dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pyrrolidinový nebo morfolinový kruh.

Výhodnější skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde

A představuje vodík, fluor, chlor, hydroxyskupinu ’_r nebo skupinu OY, kde Y představuje methoxymethylskupinu nebo tetrahydropyranylkupinu; nebo když » přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu, potom A chybí;

Ar¹ představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou chlorem, hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo karboxymethoxyskupinou;

O

Ar* představuje fenylskupinu, pyridylskupinu nebo thienylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována chlorem, fluorem nebo methoxyskupinou;

R¹ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R² představuje alkylskupinu s 1 až 7 (přednostně 1 až

5) atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo fluorem, alkenylskupinu se 2 až 6 (přednostně 2 až 3) atomy uhlíku, halogensubstituovanou fenylmethylskupinu nebo fenylskupinu; a

R³ představuje vodík nebo methylskupinu; nebo o o '

R a R , dohromady s atomem dusíku, k nemuz jsou připojeny, tvoří pyrrolidinový nebo morfolinový kruh.

r > Výhodnější skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří * sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje hydroxyskupinu, fluor nebo chlor; nebo když přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu, potom A chybí; Ar¹ představuje fenylo skupinu popřípadě substituovanou karboxymethoxyskupinou; Ar* představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou methoxyskupinou nebo pyridylskupinu; R¹ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; R² představuje alkylskupinu s 1 až 7 ·· · · ·· , atomy uhíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou a R³ _r představuje vodík.

f·

Jako konkrétní přednostní sloučeniny podle vynálezu lze uvést:

4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;

4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-2-methoxy-N'-propylbenzamid;

6-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylnikotinamid;

4-{N-[l-(S)-(3-karboxymethoxyfenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl )ethyl]-N-methylamino)-N'-propylbenzamid;

4-{N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;

4- {N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamid;

5- {N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylpikolinamid;

ř r 4-{N-methylamino-N-[2-(3-pyrrolin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]}* -Ν'-propylbenzamid; a

4-{N-[2-(3-(S)-chlorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamid.

Jako další přednostní sloučeniny podle vynálezu je možno uvést:

···· ·· > · ♦ A

999 999

9 999

4-{Ν-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N_t -methylamino}-N'-isopropylbenzamid;

*

- 3 —{N— £ 2 —(3 —(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;

2- chlor-4-(N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl ]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;

4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-3-methoxy-N'-propylbenzamid;

3- chlor-4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl ]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;

4- {N-[1-(S)-(3-hydroxyfenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl) ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;

4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)—1—(S)—(3-methoxyfenyl)ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;

4-{N-[1-(S)-fenyl-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}N'-propylbenzamid;

4-{N-[1-(S)-(3-chlorfenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;

* 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(R)-fenylethyl]* -N-methylamino}-N'-propylbenzamid;

►

4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}pyrrolidinbenzamid;

4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}morfolinbenzamid;

«·· · ·· * • · · · · · • · · · • · · 9 · · · · · ·· ·· ··· ·

99

9 9 9

9 9 9

999 999

9

99

4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]P _ř -N-methylamino}-N'-(2-(R)-hydroxypropyl)benzamid;

» ~ 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-Ν'-isobutylbenzamid;

4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-allylbenzamid;

—{N—[2 —(3 —(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(3,3,3-trifluorpropyl)benzamid;

3- fluor-4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-přopylbenzamid;

4- (N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)benzamid;

4- {N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-terč.amylbenzamid;

5- {N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylpikolinamid;

4-{N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamid;

r

2-chlor-4-{N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenyl1 ethyl]-N-methylamino}-Ν'-přopylbenzamid a

4-{N-[2-(3-(S)-chlorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-přopylbenzamid.

Jinými přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou ···· ·· * • * · ·· • · · · • · · · · • · · · · 9· ·· ··· • ·· ·· • · 4 · · * • · · · · • · «·· ·· · • · · ··· · · ·*

4-{Ν-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-Ν'-methylbenzamid;

4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-ethylbenzamid;

4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-butylbenzamid;

4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-pentylbenzamid;

4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-fenylbenzamid;

4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-chlorbenzyl)benzamid;

4- {N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-Ν',N'-dimethylbenzamid;

— {N— [ 2— ( 3 — (S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-methyl-N'-propylbenzamid;

5- {N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propyl-2-thiofenkarboxamid;

4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]amino}-N'-propylbenzamid;

4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylftalimid;

4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-ethoxybenzamid;

·« ·· • · · • · · ··· ·· ·· ·· ·· · · —{N—[2—(3 — (S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(3-hydroxypropyl)benzamid;

4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-cyklopropylbenzamid;

—{N—[2—(3 —(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(S)-sek.butylbenzamid;

4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(R)-sek.butylbenzamid;

4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propargylbenzamid;

4-{N-[l-(R)-(3-karboxymethoxyfenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrro lidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;

4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-terč.butylbenzamid;

4-{N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]amino}-N¹-propylbenzamid;

4-{N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-hydroxyamino}-N'-propylbenzamid;

4-{N-[2-(3-(R)-fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;

4-{N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(R)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;

4-{N-[2-(3-(S)-chlorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(R)-hydroxypropyl)benzamid a ·*·· 99

9 · *

* 99 99

99 9 9 9 9

9 9 9 9 ·

9 9 «99999

9 9 9

999 999 99 99

4-{Ν-[2-(3-oxopyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid.

Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce Vid

O

X

N—R

R^J (Vid)

R'-N

H kde

Ar^2a představuje fenylskupinu, pyridylskupinu nebo thienylskupinu;

X představuje vodík, halogen nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku;

R¹ představuje vodík, popřípadě chráněnou hydroxyskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a

R² a R³ představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo halogenem.

Konkrétními sloučeninami obecného vzorce Vid, jimž se dává přednost, jsou

4- methylamino-N'-propylbenzamid;

5- N-methylamino-N'-propylpikolinamid;

2-chlor-4-methylamino-N'-propylbenzamid;

4-methylamino-N'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamid; 4-methylamino-N'-(2-(R)-hydroxypropyl)benzamid; 4-methylamino-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)benzamid a 4-methylamino-N'-terč.amylbenzamid.

9 9

999 999 • ·

Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího z

2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethanolu;

2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu;

2-(R)-fenyl-2-(3-pyrrolin-l-yl)ethanolu;

2-(3-(R)-fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethanolu;

2-(3-(R)-fluorpyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu;

2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(R)-fenylethanolu;

2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-2-(S)-fenylethanolu;

2-(3-(S)-chlorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethanolu; a 2-(3-(S)-chlorpyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu.

Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci amidové sloučeniny obecného vzorce Vid

O

I

H (Vid) s ethanolickou sloučeninou zvolenou ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce Va, Vb, Vc a směsi sloučenin obecného vzorce Va a Vb

HO

(Va) (Vb) (Vc) za nepřítomnosti nebo za přítomnosti báze v rozpouštědle inertním vůči reakci.

• · »· ♦· • · <

• · <

*· ·· • · · · • · * · ·· · ·· · • · ·· ·<

Následuje popis syntézy.

Kappa-agonisty (agonisty receptorú kappa) obecného vzorce I podle vynálezu je možno vyrábět postupy znázorněnými v následujících schématech. Pokud není uvedeno jinak, mají obecné symboly A, Ar¹, Ar², R¹, R² a R³ význam uvedený výše.

Schemala

Ar¹

O (Π) or

Ar¹

Ar¹

OH OTs (jg-) (IV) HO Ν'

+ (Va)

COoMe

l)MsCl, NEt3 2) Irhn'

Ar“ (báze)

N

NaOH

WSC

Ar

(Vb)

Ar¹

N'

R¹ .Ar² alkyl amin

OH

COoMe (VH)

Při postupu podle schématu la se popřípadě substituovaný styrenoxid obecného vzorce II nebo popřípadě substituovaný fenyl-1, 2-ethandiol-2-toluensulfonát obecného φφφ

ΦΦΦ

Φ

ΦΦ φφφφ φφ · · φφφ ·· ··

Φ 9 · · · • Φ Φ · * ·

ΦΦΦ· · * • Φ ΦΦ Φ·Φ ··· vzorce III může nechat reagovat s pyrrolidinovou sloučeninou obecného vzorce IV za nepřítomnosti nebo za přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného, za vzniku směsi substituovaných pyrrolidinylethanolů obecného vzorce Va a Vb. Tuto reakci je možno provádět za nepřítomnosti nebo za přítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakci (například methanolu (MeOH), ethanolu (EtOH), isopropylalkoholu, tetrahydrofuranu (THF), dioxanu, Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF), dimethylsulfoxidu (DMSO), methylenchoridu (CH₂C1₂), vody, benzenu, toluenu, n-hexanu nebo cyklohexanu). Tuto reakci lze uskutečňovat při teplotě od -78°C do teploty zpětného toku rozpouštědla, přednostně od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, po dobu 5 minut až 48 hodin, přednostně po dobu 0,5 až 12 hodin. Sloučeninu obecného vzorce Va nebo směs sloučenin obecného vzorce Va a Vb je možno nechat reagovat s methansulfonylchloridem za přítomnosti báze, jkao triethylaminu, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlorethanu, a poté provést kopulaci s methylesterem obecného vzorce Via za vzniku meziproduktu obecného vzorce VII. Tuto kopulační reakci lze provádět za nepřítomnosti nebo za přítomnosti báze, jako hydridu sodného, ve vhodném polárním rozpouštědle, jako vodě, ethanolu nebo dimethylformamidu, při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, po dobu 15 minut až 6 hodin.

Poté se meziprodukt obecného vzorce VII může nechat reagovat s bází, jako hydroxidem sodným, v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako methanolu, při teplotě od 0 do 100°C po dobu 5 minut až 12 hodin za vzniku karboxylové kyseliny obecného vzorce VIII.

Karboxylovou kyselinu obecného vzorce VIII lze nechat reagovat s alkylaminem za přítomnosti karbodiimidové sloučeniny na pyrrolydinylethylaminovou sloučeninu obecného • 4 ·· • · 4 ·

4 4 4

444 444

4

44

- 18 • 4*4 «4 • 4 • « vzorce I. Výhodnou karbodiimidovou sloučeninou je 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (vodorozpoustný karbodiimid, WSC). Tuto reakci je možno provádět tak, že se uvede do styku v podstatě ekvivalentní množství karboxylové kyseliny a alkylaminu s malým přebytkem karbodiimidu ve vhodném rozpouštědle. Vhodnými rozpouštědly jsou inertní aromatické uhlovodíky, ethery, halogenované uhlovodíky, zejména dichlormethan. Reakci lze provádět při teplotě v rozmezí od -30 do 100°C, obvykle od 0 do 30°C, po dobu 30 minut až 24 hodin, obvykle 12 až 16 hodin, při teplotě místnosti. Výsledný produkt lze izolovat a purifikovat standardními postupy.

V případě, že je to žádoucí, je chránící skupinu hydroxyskupiny ve zbytku A získané sloučeniny obecného vzorce I (tj. zbytek Y skupiny -OY) možno odstraňovat za použití postupů vhodných pro konkrétně zvolenou chránící skupinu. Tak například obvyklou chránící skupinu, methoxymethylskupinu, je možno odstraňovat kyselou hydrolýzou za přítomnosti kyselého katalyzátoru, například kyseliny chlorovodíkové. Další účelnou chránící skupinou ve zbytku A je tetrahydropyranylskupina (THP), kterou lze rovněž odstraňovat kyselou hydrolýzou. Vhodnými kyselými katalyzátory jsou organické kyseliny, anorganické kyseliny nebo Lewisovy kyseliny, jako kyselina octová (AcOH), kyselina p-toluensulfonová (p-TsOH), kyselina chlorovodíková (HC1) a dimethylaluminiumchlorid (Me₂AlCl). Přednostním kyselým katalyzátorem je kyselina chlorovodíková.

Opticky inaktivní sloučeninu obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu, je možno připravovat tak, že se odpovídající opticky inaktivní 1-fenyl-l,2-ethandiol-2-toluensulfonát obecného vzorce III nebo l-fenyl-2-pyrrolidinylethanol obecného vzorce Vb podrobí reakcím znázorněným v reakčním schématu la. Opticky «

4494 44 • · · • 4 4 • 1 · • 4 4 · • 4 ·· • 4 4

4 4

44

4 4

9 ·

944 449

4

49 inaktivní sloučeniny obecného vzorce III, kde Ar¹ představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu, lze připravovat způsoby popsanými například v Tetrahedron, sv. 47, str. 9861 až 9866, 1991, Chem. Rev., sv. 80, str. 187 až 213, 1980 nebo J. Org. Chem., sv. 47, str. 1229 až 1232, 1982 a následnou toluensulfonylací, jako reakcí s p-toluensulfonylchloridem v pyridinu při 0°C. Opticky inaktivní sloučeniny obecného vzorce Vb je možno vyrábět způsoby popsanými například v Tetrahedron Lett., sv. 35, str. 1511 až 1514, 1994 a následnou redukcí za obvyklých podmínek.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje hydroxyskupinu, R² představuje alkoxyskupinu a R³ představuje vodík, lze získat z methylbenzoátu obecného vzorce VII, kde A představuje hydroxyskupinu. Hydroxyskupinu methylbenzoátové sloučeniny je možno nejprve chránit vhodnou chránící skupinou, jako terč.butyldimethylsilylskupinou.

Poté je methylester s chráněnou hydroxyskupinou možno podrobit hydrolýze za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny. Karboxylovou kyselinu poté lze podrobit amidaci za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Zavedení chránící skupiny hydroxyskupiny je možno dosáhnout tak, že se sloučenina obecného vzorce VII v dimethylformamidu podrobí reakci s roztokem terc.butyldimethylsilylchloridu a imidazolu při asi 0’C po dobu 1 až 6 hodin. Hydrolýzu lze provádět za přítomnosti báze, jako hydroxidu sodného, v polárním rozpouštědle, jako methanolu, při teplotě zpětného toku rozpouštědla po dobu 1 až 10 hodin. Amidaci je možno provádět za použití odpovídajícího O-alkylhydroxylaminu za přítomnosti karbodiimidu, jako WSC, při teplotě místnosti po dobu 1 až 24 hodin. Pokud je žádoucí provést deprotekci, používá se při ní obvyklých postupů. Tak například, když je hydroxyskupina chráněna terc.butyldimethylsilylskupinou, lze amidovou sloučeninu nechat reagovat s tetrabutylamoniumfluo-

• · • · · · ··· ··· · · · · ridem ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, při teplotě místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde A chybí a přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu, je také možno připravovat tak, že se 2-fenyl-2-(3-pyrrolin-l-yl)ethanol obecného vzorce Vc

Ar¹

HO

Ν'

(Vc) a benzamidová sloučenina podrobí kopulační reakci znázorněné ve schématu la.

Ethanol obecného vzorce Vc je možno připravit reakcí odpovídajícího fenylglycinolu a 1,4-dichlorbutenu za přítomnosti báze, jako triethylaminu, v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako ethanolu, při teplotě zpětného toku rozpouštědla, během 1 až 24 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje oxoskupinu (=0), je možno připravovat oxidací odpovídajících pyrrolidinolových sloučenin. Vhodným oxidačním postupem je Swernova oxidace.

Dále je sloučeniny obecného vzorce I, kde -Ar²-C(=0)-N(R²)- představuje ftalimidovou skupinu, možno připravovat tak, že se při postupu znázorněném výše ve schématu la použije sloučeniny obecného vzorce VIb

namísto sloučeniny obecného vzorce (Via).

• · · · • · · · · · — 21 — ·· ·· ··· ···

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar² představuje thienylskupinu, je možno připravovat tak, že se při postupu znázorněném výše ve schématu la použije methylaminothiofenkarboxamidu obecného vzorce Víc

NH.

Me nr²r³ (Víc) namísto sloučeniny obecného vzorce Via. Sloučeniny obecného vzorce Víc lze vyrobit tak, že se nejprve nechá reagovat nitrothiofenkarboxaldehyd s Jonesovým činidlem za vzniku nitrothiofenkarboxylové kyseliny. Takto získaná karboxylová kyselina se poté podrobí kondenzaci se sloučeninou obecného vzorce NHR²R³, poté se za použití práškového železa a chloridu amonného redukuje nitroskupina a aminoskupina se následně methyluje.

Sloučeniny obecného vzorce II, III a IV jsou buď známé, a je možno je připravovat známými postupy, nebo jsou analogy známých sloučenin, které je možno připravovat postupy podobnými známým postupům.

V souladu se známými postupy nebo postupy popsanými dále se může R, S konfigurace sloučenin obecného vzorce Va a Vb selektivně zvolit za použití 3-pyrrolidinolu s odpovídající R, S konfigurací.

Sloučeniny obecného vzorce Va a Vb, kde A představuje fluor a Ar¹ představuje fenylskupinu, lze vyrábět z obchodně dostupného l-benzyl-3-pyrrolidinolu. Nejprve se hydroxyskupina pyrrolidinolu může převést na vhodnou odstupující skupinu, jako p-toluensulfonátovou skupinu. Této konverze je možno dosáhnout tak, že se pyrrolidinol podrobí reakci s p-toluensulfonylchloridem v pyridinu. Poté se • · • · · ·

odstupující skupina může vytěsnit fluorem reakcí s vhodným fluoračním činidlem, jako tetrabutylamoniumfluoridem v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako tetrahydrofuranu. Poté je možno podrobit 3-fluorpyrrolidin hydrogenaci, po níž následuje kopulace s styrenoxidem obecného vzorce II. Hydro genaci lze provádět za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako hydroxidu palladnatého na uhlíku, pod atmosférou vodíku v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako ethanolu, při teplotě od 0°C do teploty místnosti po dobu 5 minut až 48 hodin, přednostně 12 až 36 hodin. Kopulační reakce může probíhat za nepřítomnosti nebo za přítomnosti rozpouštědla inertního vůči reakci, jako ethanolu.

Sloučeniny obecného vzorce Va a Vb, kde A představuje chlor a Ar¹ představuje fenylskupinu, lze rovněž připravovat z l-benzyl-3-pyrrolidinolu. Tak je například možno l-benzyl-3-pyrrolidinol podrobit chloraci za vzniku 1-benzyl-3-chlorpyrrolidinu. Benzylovou skupinu l-benzyl-3-chlorpyrrolidinu je možno odstranit tak, že se 1-benzyl-3-chlorpyrrolidin nechá reagovat s 1-chlorethylchlorformiá tem a potom se provede kopulace se styrenoxidem obecného vzorce II. Chloraci l-benzyl-3-pyrrolidinolu je možno provádět za obvyklých podmínek, například za přítomnosti vhodného činidla, jako trifenylfosfinu, ve vhodném rozpouštědle, jako tetrachlormethanu, při teplotě místnosti. Debenzylaci lze provádět postupy dobře známými v tomto oboru. Debenzylace se obvykle provádí v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako dichlorethanu, při teplotě zpětného toku rozpouštědla po dobu 5 minut až 3 hodin. Poté je možno rozpouštědlo odpařit a zbytek podrobit kopulační reakci se styrenoxidem ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, při teplotě zpětného toku rozpouštědla po dobu 5 minut až 4 hodin.

• ·

Sloučeniny obecného vzorce Va a Vb, kde A představuje halogen a Ar¹ představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu, je možno připravovat z odpovídajících Nchráněných 3-pyrrolidinolových sloučenin přes odpovídající N-chráněný 3-halogenpyrrolidin. Nejprve se na l-benzyl-3-pyrrolidinol může působit vhodným halogenačním činidlem v rozpouštědle inertním vůči reakci, například trifenylfosfinem v tetrachlormethanu, při teplotě zpětného toku rozpouštědla po dobu 3 až 36 hodin. Poté je l-benzyl-3-chlorpyrrolidin možno přečistit a podrobit deprotekci za podmínek známých odborníkům v tomto oboru (například působením 1-chlorethylchlorformiátu v dichlorethanu při 0°C po dobu 30 minut až 6 hodin). Následně se 3-chlorpyrrolidin může nechat reagovat se styrenoxidovou sloučeninou za vzniku ethanolů obecného vzorce Va a Vb, jak je to znázorněno ve schématu la.

Methylesterové sloučeniny obecného vzorce Via, kde Ar² představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu, jsou známé sloučeniny nebo sloučeniny, které lze připravit reakcí substituovaného derivátu 4-aminobenzoové kyseliny s alkylhalogenidem za přítomnosti báze, jako hydridu sodného nebo uhličitanu sodného v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako například dimethylformamidu.

Konkrétně lze sloučeniny obecného vzorce Via lze připravovat následujícími postupy:

A) Methyl-3-methylaminobenzoát obecného vzorce Via je možno připravit tak, že se nejprve 3-acetamidbenzoová kyselina methyluje za přítomnosti báze, jako hydridu sodného, v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako dimethylformamidu a methylovaný produkt se deacetyluje za přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako koncentrované kyseliny sírové (H₂SO₄).

• · · ·

- 24 B) Sloučeninu obecného vzorce Via, kde Ar² je substituován fluorem a R¹ představuje vodík, lze připravit z nitrobenzoové kyseliny tak, že se nitrobenzoová kyselina esterifikuje a vzniklý produkt se redukuje. Esterifikace lze dosáhnout za přítomnosti katalyzátoru, jako kyseliny sírové v methanolu při teplotě zpětného toku rozpouštědla během 1 až 12 hodin. Redukce se provádí za přítomnosti redukčního činidla, jako práškového železa, ve vhodném rozpouštědle, jako kyselině octové, při teplotě od teploty místnosti do

60°C po dobu 0,5 až 6 hodin. Pokud je to žádoucí, je aminoskupinu možno alkylovat za použití o sobě známých způsobů. Tak se například methylester nejprve nechá reagovat s anhydridem trifluoroctové kyseliny za přítomnosti báze, jako uhličitanu sodného, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, načež lze provést alkylaci za použití vhodného alkylačního činidla, jako jodmethanu. Sloučeniny obecného vzorce Via, kde Ar² je substituován chlorem a R¹ představuje alkylskupinu, je možno připravovat z chlorbenzoové kyseliny alkylaci. Alkylaci je možno provádět za přítomnosti báze, jako hydridu sodného, vhodným alkylhalogenidem v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako dimethylformamidu, při asi 0°C po dobu 1 až 24 hodin.

C) Sloučeniny obecného vzorce Via, kde Ar² představuje pyridylskupinu; skupina methylesteru je v poloze 3 a skupina R¹HN- v poloze 6 pyridinového kruhu, je možno připravovat esterifikací 6-aminonikotinové kyseliny. Surový zbytek získaného methylesteru je možno podrobit methylaci na aminoskupině. Jako vhodné esterifikační činidlo lze například uvést trimethylsilyldiazomethan. Methylaci aminoskupiny je možno provádět podobnými postupy, jaké jsou popsány výše v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce Via.

• ·

Alternativně je možno amidovou sloučeninu obecného vzorce Vid

Λ_ν_ _r2

Ary \ (Vid) / \ p3 ,r^1_N ^x

H kde Ar^2a, X, R¹, R² a R³ mají výše uvedený význam, podrobit kopulační reakci se sloučeninami obecného vzorce Va a Vb, přímo za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Tato kopulační reakce se může provádět za nepřítomnosti nebo za přítomnosti báze, jako hydridu sodného, v rozpouštědle inertním vůči reakci. Přednostními rozpouštědly jsou ethanol a dimethylformamid. Reakci lze uskutečňovat při teplotě od -78°C do teploty zpětného toku rozpouštědla, přednostně od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, po dobu 5 minut až 48 hodin, přednostně po dobu 0,5 až 24 hodin.

Amidové sloučeniny obecného vzorce Vid lze připravovat dále popsanými způsoby:

A) Sloučeninu obecného vzorce Vid, kde Ar^2a před*1 stavuje fenylskupinu, R představuje hydroxyskupinu a X představuje vodík, je možno získat tak, že se redukuje známá nitro-N-alkylbenzamidová sloučenina. Jako vhodná redukční činidla je například možno uvést zinkový prach. Tuto redukci lze provádět tak, že se redukční činidlo přidá do směsi nitro-N-alkylbenzamidové sloučeniny a chloridu amonného při asi teplotě místnosti (například při 20 až 25°C), během 1 až 3 hodin.

B) Sloučeniny obecného vzorce Vid, kde Ar² představuje fenylskupinu, R¹ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R² představuje alkylskupinu s 1 až 7

444444 · · ·· 44

4 44 44 4 · · 4

444 4 4 4444

44 4 4 4 4 4 4 · 4 4

4444 44 44 • 4 44 444 444 44 44

O atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, R představuje vodík a X představuje vodík nebo halogen, je možno vyrábět ze známé sloučeniny aminobenzoové kyseliny, v níž je fenylový kruh popřípadě substituován halogenem. Benzoovou kyselinu lze podrobit amidaci za podobných podmínek, jaké jsou znázorněny ve schématu la. Pokud je to žádoucí, je aminoskupinu získané benzamidové sloučeniny možno alkylovat. Tak například, přednostním alkylačním činidlem je alkylhalogenid a alkylaci lze provádět za přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného při přibližně teplotě místnosti po dobu 12 až 24 hodin.

x 9a

C) Amidové sloučeniny obecného vzorce Vid, kde Ar η představuje pyridylskupinu a skupina -NHR je v poloze 5 a amidoskupina je v poloze 2 pyridinového kruhu, je možno připravovat tak, že se na pikolinovou kyselinu s chráněnou aminoskupinou působí oxalylchloridem a následně se provede amidace odpovídajícím alkylaminem. Reakci pikolinové kyseliny s chráněnou aminokyselinou v poloze 5 a oxalylchloridu je možno provádět v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako dichlormethanu nebo směsi dimethylformamidu a dichlormethanu, za přítomnosti báze, jako triethylaminu, při teplotě místnosti. Amidaci lze provádět za přítomnosti báze v rozpouštědle inertním vůči reakci. Bází je přednostně triethylamin a reakce může probíhat ve vhodném rozpouštědle, například dichlorethanu, při asi 15“C. Pokud je to žádoucí, je chránící skupinu aminoskupiny možno odstranit za použití postupů známých odborníkům v tomto oboru.

Ve schématu lb je znázorněn alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I.

Schéma lb

CN (Va) + (Vb)

2) ^2 l)MsCl, NEt₃ MeNH^ (Vle) (báze)

3) alkoxid

4) alkylhalogenid (I)

Směs sloučenin obecného vzorce Va a Vb je možno nechat reagovat s methansulfonylchloridem podobným způsobem, jaký je znázorněn ve schématu la, načež následuje kopulace s kyanosloučeninou obecného vzorce Vle za vzniku sloučeniny obecného vzorce Vllb. Tuto kopulační reakci lze provádět v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako dimethylformamidu nebo ethanolu, za nepřítomnosti nebo přítomnosti báze, jako hydridu sodného, amidu sodného nebo 2,6-lutidinu. Tato reakce může probíhat při teplotě místnosti až teplotě zpětného toku rozpouštědla po dobu 30 minut až 12 hodin.

Sloučeninu obecného vzorce Vllb je poté možno nechat reagovat s vhodným alkoxidem, jako terč.butoxidem draselným, za přítomnosti vody, v polárním rozpouštědle, jako terč.butanolu. Tato reakce se může provádět při teplotě zpětného toku rozpouštědla po dobu 5 minut až 6 hodin. Poté je k výsledné reakční směsi možno přidat alkylhalogenid. Takto vzniklá směs se 5 minut až 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Cílovou sloučeninu obecného vzorce I je z reakční směsi možno izolovat a čistit za použití obvyklých postupů.

* Kyanosloučeniny obecného vzorce Vle, kde Ar² před* stavuje substituovanou fenylskupinu, je možno připravit * reakcí známé substituované 4-aminobenzonitrilové sloučeniny s hydridem sodným nebo uhličitanem draselným a následnou alkylací za použití alkylhalogenidu v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako dimethylformamidu.

Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mají bazickou povahu a jsou schopny tvořit adiční soli s kyselinami. Všechny tyto soli spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Pro podávání savcům je však nezbytné použít adičních solí s kyselinami, které jsou farmaceuticky vhodné. Tyto adiční soli s kyselinami je možno vyrábět standardními postupy, například tak, že se v podstatě v ekvivalentním poměru uvede do styku bázická a kyselá sloučenina ve vodě nebo organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, nebo v jejich vzájemné směsi, a lze je izolovat odpařením rozpouštědla. Jako příklady solí, které mohou sloučeniny podle vynálezu tvořit, lze uvést hydrochloridy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, acetáty, laktáty, citráty, tartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, oxaláty a pamoáty (tj.1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde Ar¹ představuje fenylskupinu substituvanou karboxyalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, mají kyselou povahu a mohou tvořit soli s bázemi. Všechny tyto *

soli spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Pro podávání savcům je však nezbytné použít solí s bázemi, které jsou farmaceuticky vhodné. Tyto soli s bázemi je možno vyrábět standardními postupy, například tak, že se v podstatě v ekvivalentním poměru uvede do styku bázická a kyselá sloučenina ve vodě nebo organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, nebo v jejich vzájemné směsi, a je možno je izo29

0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0 ·0

0 0 · ·

0 0 · 0 0

0 0 0 0 0 00 00 000 000 lovat odpařením rozpouštědla. Jako příklady solí s bázemi, které mohou sloučeniny podle vynálezu tvořit, lze uvést soli se sodíkem, draslíkem, vápníkem a hořčíkem, jakož soli s amoniakem a aminy, jako je ethylamin, diethylamin, cyklohexylamin, piperidin a morfolin.

Do rozsahu vynálezu rovněž spadají bioprekursory (zvané též proléčiva) sloučenin obecného vzorce I. Bioprekursory kappa-agonistů obecného vzorce I jsou jejich chemické deriváty, které lze v biologickém systému snadno převést zpět na rodičovskou sloučeninu obecného vzorce I. Konkrétně tedy bioprekursor sloučeniny obecného vzorce I po podání a absorpci v savčím, například lidském, organismu přejde zpět na rodičovskou sloučeninu obecného vzorce I. Bioprekursory kappa-agonisty podle vynálezu obecného vzorce I, kde jeden nebo oba ze zbytků A a R¹ představují hydroxyskupinu, je například možno připravovat esterifikací hydroxyskupiny. Pokud ve sloučenině obecného vzorce I představuje hydroxyskupinu pouze jeden ze zbytků A a R¹, přicházejí v úvahu pouze monoestery. Pokud jak A, tak R¹ představují hydroxyskupinu, je možno připravovat mono- a diestery (kde esterové skupiny mohou být stejné nebo různé). Jako typické estery je možno uvést jednoduché alkanoátové estery, jako je acetát, propionát, butyrát apod. V případě, že A nebo R¹ představuje hydroxyskupinu, je kromě toho možno získat bioprekursory tak, že se hydroxyskupina převede na acyloxymethylový derivát (například pivaloyloxymethylový derivát) reakcí s acyloxymethylhalogenidem (například pivaloyloxymethylchloridem).

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vykazují významnou agonistickou účinost vůči opiátovému ^-receptoru, a jsou tedy užitečné jako analgetická, anestetická, protizánětlivá nebo neuroprotektivní činidla nebo jako činidla pro léčbu arthritis, mrtvice nebo funkční poruchy střev, jako je bolest břicha, u savců, zvláště člověka.

Účinnost k-agonistických sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu je možno zkoušet zkouškou vazebné aktivity k opiátovému receptoru. Tato aktivita se stanovuje v homogenátech z úplného mozku morčete, jak to popsali Regina A. et al., v J. Receptor Res. 12: 171 až 180, 1992. V krátkosti lze tuto zkoušku popsat takto: tkáňový homogenát se inkubuje 30 minut při 25°C za přítomnosti značeného ligandu a zkoušené sloučeniny. Místa μ se označí lnM (3H)-[D-Ala2,MePhe4,Gly-ol5]enkefalinem (DAMGO), δ-místa se označí lnM (3H)-[D-Pen2,5]enkefalinem (DPDPE) a k-místa 0,5nM (3H)CI-977. Nespecifická vazba se stanoví za použití ΙμΜ CI-977 (k), ΙμΜ (DAMGO) (μ) a ΙμΜ (DPDPE) (δ). Údaje se vyjádří jako hodnoty IC₅₀ získané za použití programu pro nelineární funkce za použití Chengovy a Prusoffovy rovnice. Některé sloučeniny vyrobené podle dále uvedených příkladů vykazují aktivitu vyjádřenou hodnotou IC₅₀ proti kappa-receptoru v rozmezí od 0,01 do lOOnM.

Analgetickou účinnost sloučenin podle vynálezu jako k-agonistů na centrální nervový systém je rovněž možno demonstrovat zkouškou s formalínem, jak ji popsali Wheeler-Aceto, H. et al., v Psychopharmacology 104: 35 až 44, 1991. Při této zkoušce se samcům potkana SD (80 až 100 g) subkutánně podá zkoušená sloučenina rozpuštěná v 0,1% solném roztoku methylcelulosy nebo vehikulum. Po 30 minutách se potkanům injekcí do zadní pracky podá 50 μΐ 2% formalinu.

V průběhu 15 až 30 minut po injekci formalinu se krysy pozorují a zaznamená se počet olíznutí ošetřené pracky. Naměřené hodnoty se vyjádří jako % inhibice ve srovnání s odpovídající skupinou, které bylo podáno vehikulum.

Některé sloučeniny připravené podle dále uvedených příkladů vykazují hodnotu ED₅₀ řádově méně než 25 mg/kg p.o.

···· ·· • · · • · · • · φ · • φ φ φ • ΦΦ φφφ

Účinnost k-agonistů na periferní akutní bolest je možno demonstrovat zkouškou Randall-Selitto (Μ. E. Planas, Pain, sv. 60, str. 67 až 71, 1995). Zkouška se provádí na samcích potkana SD (100 až 120 g) a práh nocicepce se měří na pravé pracce metodou Randall-Selitto (Ugo Basile).

Zkouška se provádí po 3 dnech aklimatizace na podmínky zkoušky. Hyperalgesie se vyvolá intraplantární injekcí 0,1 ml/pravá pracka 1% roztoku karageninu. Pomocí klínovitého pístu se vyvolává bolestivý tlak na pravé chodidlo a 3,5 a 4,5 hodiny po injekci karageninu se měří odpověď. Některé sloučeniny připravené podle příkladů provedení uvedených dále byly zkoušeny výše popsanými postupy a vykazují dobrou účinnost na akutní bolest (tj. hodnota ED₅₀ méně než 10 mg/kg p.o.).

Účinnost k-agonistů na chronickou periferní bolest je možno demonstrovat pomocí adjuvantní indukované hyperalgesie postupem popsaným v Judith S. Waker et al.,

Life Sciences, sv. 57, str. 371 až 378, 1995. Pro tuto zkoušku se použije samců potkana SD o hmotnosti 180 až 230 g v době očkování. Za účelem vyvolání adjuvantní arthritis se potkani anestetizují etherem a chodidlo jejich pravé zadní pracky se naočkuje 0,05 ml suspenze Mycobacterium butyricum v parafinovém oleji (2 mg/ml). Nocicepční práh se stanoví pomocí stejné zkoušky tlaku na pracku Randall-Selitto (která je popsána výše). Edém se měří jako šířka pracky. Zkoušení se provádí po celé období.

Sedativní účinnost k-agonistů je také možno demonstrovat zkouškou Rotarod s otáčející se tyčí, jak ji popsali Hayes, A. G. et al., v Br. J. Pharmacol. 79: 731 až 736, 1983. Při této zkoušce se vybere skupina 6 až 10 samců potkana SD (100 až 120 g) podle své schopnosti balancovat na otáčející se tyči (průměr 9 cm, rychlost otáčení 5 min“¹). Vybraným potkanům se subkutánní injekcí podá zkoušená ·· ·· • · · 9

9 9 9 • 99 ·· 9

9 9 9 9 · φ ·· ··· 999 ·9 ·9

- 32 sloučenina rozpuštěná v 0,1% solném roztoku methylcelulosy. Zvířata se znovu zkoušejí po 30 minutách po ošetření.

Potkan, který během 150 sekund z tyče spadne více než dvakrát se považuje za zvíře, které vykazuje motorickou poruchu a zaznamenává se výkon zvířete (tj. doba setrvání na otáčející se tyči). Hodnota ED₅₀ je definována jako dávka léčiva, která vyvolá snížení doby setrvání na otáčející se tyči na polovinu hodnoty zjištěné u kontrolní skupiny.

Výše uvedeným testům byly podrobeny některé sloučeniny uvedené v příkladech provedení.

Diuretickou účinnost .k-agonistů je možno stanovit způsobem popsaným v A. Barber et al. (Br. J. Pharmacol, sv. 111, str. 843 až 851, 1994). Tímto postupem byly zkoušeny některé sloučeniny připravené podle příkladů provedení uvedených dále.

Kappa agonistické sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je savcům možno podávat orální, parenterální nebo topickou cestou. Lidem se obvykle tyto sloučeniny nejvhodněji podávají v dávkách v rozmezí od asi 0,01 mg do asi 10 mg za den, přestože se samozřejmě budou vyskytovat kolísání těchto dávek v závislosti na hmotnosti a stavu léčeného pacienta, druhu léčené choroby a konkrétně zvolené cestě podávání. Při léčení postoperačních bolestí a bolestivé hyperalgesie vyvolané chronickými chorobami u člověka je však nejvhodnější použít úroveň denní dávky v rozmezí od 0,01 mg do 1 mg/kg tělesné hmotnosti, at už v podobě jediné dávky nebo několika dílčích dávek.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některou z výše uvedených cest, přičemž se může podávat jedna nebo více dávek. Terapeuticky užitečné sloučeniny • φ ♦ φ φ φ • · · • · · • φ · · • · φ φ φφ φφ φφ φφ φ φ φ φ • · · · φφφ φφφ φ φ • Φ φφ podle vynálezu se mohou podávat ve formě nejrůznějších dávkovačích forem, tj. farmaceutických prostředků, v nichž jsou smíseny s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracovány do podoby tablet, kapslí, pastilek, pilulek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické prostředky pro orální podávání mohou kromě toho přídavně obsahovat sladidla a/nebo aromatizační přísady. Terapeuticky užitečné sloučeniny podle vynálezu jsou v takových dávkovačích formách zpravidla přítomny v koncentraci v rozmezí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních, přednostně od 10 do 50 % hmotnostních.

Pro orální podávání se může použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin, spolu s různými bubřidly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty a granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také přítomny jako plniva v želatinových kapslích. V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání, se může účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.

•AAA AA « · 99 AA * · · ·· ·· · · A A • · · · · A · A · ♦ · · · A A A AAA A A A

AAAA AA AA ·· AA AAA AAA AA AA

Pro parenterální podávání se může použít roztoků terapeuticky užitečných sloučenin podle vynálezu buď v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být, pokud je to nutné, účelně pufrovány (přednostně na pH > 8) a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenosní injekční podávání. Olejovíté roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru. Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat topicky při léčbě zánětlivých chorob kůže, a to se může přednostně provádět za použití krémů, želé, gelů, past, mastí apod., které se vyrábějí podle standardních farmaceutických technologií.

Vynález je blíže objasněn v následující příkladech a preparativních postupech. Tyto příklady a preparativní postupy mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

V dále uvedených příkladech a preparativních postupech byly teploty tání stanoveny pomocí přesného bodotávku Buchi a jsou nekorigovány. Infračervená absorpční spektra (IR) byla stanovena pomocí infračerveného spektrometru Shimadzu (IR-470). ¹H a ¹³C spektra nukleární magnetické resonance (NMR) byla stanovena v CDC1₃ pomocí spektrometru JEOL NMR (JNM-GX270, 270MHz), pokud není uvedeno jinak, a polohy píků jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) směrem dolů od tetramethylsilanu. Pro vyjádření tvarů píků se používá následujících zkratek: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet a br = široký.

» 9 9 ► 9 9

9 9

9 9 9 · · • 9 1 • · <

• · 1

9 · 4

9 99 postup

Příklady provedení vynálezu

Preparativní

2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanol

K míchanému roztoku (S)-(-)-1,2,4-butantriolu (10,61 g, 0,1 mol) v pyridinu (50 ml) se po částech při 0°C (ledová lázeň) přidá p-toluensulfonylchlorid (38,13 g, 0,2 mol). Reakční směs se 14 hodin míchá a poté nalije do vodného roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové, který obsahuje led a okyselí na pH 2. Okyselená směs se extrahuje etherem (3 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Získá se 18,58 g bezbarvého oleje. K míchanému roztoku tohoto surového ditoluensufonátu (18,58 g, 45,7 mmol) a dimethoxymethanu (50 ml) v dichlormethanu (50 ml) se po částech při teplotě místnosti přidá oxid fosforečný. Vzniklá směs se 26 hodin míchá. Dichlormethanová vrstva se oddělí a pevný oxid fosforečný (50 g) se promyje díchlormethanem (50 ml x 4). Dichlormethanové vrstvy se spojí, promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří se rozpouštědlo. Získá se 18,01 g hnědého visosního oleje. Směs tohoto oleje (18,00 g, 40 mmol), R-(-)-2-fenylglycinolu (4,80 g, 35 mmol) a triethylaminu (11,3 ml, 80 mmol) v ethanolu (20 ml) se za míchání 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (200 ml). Dichlormethanový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje na 16,69 g hnědého viskosního oleje. Tento zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (200 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 20 : 1, jako

4 44 • 4 4 4

4 4 4

444 444

4

4 44 ·♦«· 4» »

4

4 • 4 4

4« elučního činidla. Získá se 5,13 g (celkový výtěžek 20,4 %) čirého hnědého viskosního oleje.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 7,40 - 7,25 (5H, m), 4,62 (1H, dk J = 7,0 Hz), 4,58 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,25 - 4,15 (1H, m) , 3,88 (1H, dd, J= 5,9, 10,6 Hz), 3,80 (1H, dd, J = 5,9, 10,6 Hz), 3,5O(1H, t, J = 5,9 Hz), 3,33 (3H, s), 2,76 (1H, dt, J = 6,2, 8,4 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 5,9, 10,3 Hz), 2,63 (1H, dd, J = 3,3, 10,3 Hz), 2,45 (1H, dt, J = 6,2, 8,1 Hz),

2,18 (1H, brs), 2,16 - 2,02 (1H, m), 1,87 - 1,75 (1H, m)

IR (in substancia): 3450 cm^-1

Preparativní postup 2

2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethanol a 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanol

Směs 3-(S)-methoxymethoxypyrrolidinu (4,37 g, 33,3 mmol) a (S)-(-)-styrenoxidu (4,00 g, 33,3 mmol) v ethanolu (40 ml) se 2 hodiny za míchání zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (120 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 40 : 1 až 20 : 1, jako elučního činidla. Získá se 4,91 g (58,7 %) směsi titulních sloučenin v poměru 65 : 35 ve formě světle žlutého oleje.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,40 - 7,25 (5H, m), 4,68 - 4,63 (2,65H, m), 4,35 - 4,15 (1H, m), 3,90 - 3,75 (0,7H, m), 3,49 (0,35H, t, J = 5,9 Hz), 3,38 (1,95H, s), 3,32 (l,05H, s), 3,10 - 2,90 (1,3H, m), 2,80 - 2,40 (4H, m), 2,20 - 2,00 (1H, m), 1,95 - 1,75 (2H, m)

Preparativní postup 3

2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethanol a 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanol ···· ·· • · · · ·· ·· ·· ·· · 4 * * • · · ♦ 4 <

• · 4 444 4« 4 • « 4 4

9*4 »·< 44 44

Směs 3-(S)-methoxymethoxypyrrolidinu (6,10 g, 46,5 mmol), (S)-(+)-l-fenyl-l,2-ethandiol-2-toluensulfonátu (13,6 g, 46,5 mmol) a uhličitanu draselného (7,06 g, 51,1 mmol) v ethanolu (80 ml) se 4,5 hodiny za míchání zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní opaří rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá dichlormethan. Vzniklá směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 14,94 g surového produktu, který se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (150 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 50 : 1 až 20 : 1, jako elučního činidla. Získá se 7,75 g (66,4 %) směsi titulních sloučenin v poměru 65 : 35 ve formě hnědého oleje.

^XH NMR (270' MHz, CDC1₃): δ 7,40 - 7,25 (5H, m) , 4,68 - 4,63 (2,65H, m), 4,35 - 4,15 (IH, m), 3,90 - 3,75 (0,7H, m), 3,49 (0,35H, t, J = 5,9 Hz), 3,38 (1,95H, s), 3,32 (l,05H, s),

3,10 - 2,90 (1,3H, m), 2,80 - 2,40 (4H, m), 2,20 - 2,00 (IH, m), 1,95 - 1,75 (2H, m)

Preparativní postup 4

2-(R)-Fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-l-yl)ethanol a l-(S)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-l-yl)ethanol

Podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 2 se z 3-(S)-tetrahydropyranyloxypyrrolidinu (3,00 g, 17,5 mmol) a (S)-(-)-styrenoxidu (2,10 g, 17,5 mmol) vyrobí směs titulních sloučenin v poměru 35 : 65 (výtěžek 50 %) ¹H NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,50 - 7,20 (5H, m), 4,71 (0,65H, dd, J = 3,3, 10,6 Hz), 4,65 - 4,50 (IH, m), 4,45 - 4,25 (IH, m), 3,95 - 3,75 (1,7 H, m), 3,60 - 3,42 (1,35 H, m), 3,20 2,40 (5,3H, m), 2,25 - 1,45 (9H, m) • · · ·

- 38 Preparativní postup 5

2-(R)-Fenyl-2-pyrrolidin-l-ylethanol a l-(S)-fenyl-2-pyrrolidin-l-ylethanol

Podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 2 se z pyrrolidinu (592 mg, 8,32 mmol) a (S)—(—)— -styrennoxidu (1,00 g, 8,32 mmol) vyrobí směs titulních sloučenin v poměru 3 : 7 (výtěžek 96 %).

·*·Η NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,45 - 7,27 (5H, m) , 4,70 (0,7 H,

dd, J = 3,3, 10,6 Hz), 3,87 (0,3H, dd, J = 5,9, 10,6 Hz),
3,81	(0,3H, dd, J = 5,9, 10	,6 HZ),	3,47 (0,3H, t, J = 5,9
HZ) ,	2,90 - 2,70 (1,4H, m),	2,65 -	2,40 (4H, m), 1,90 -
1,60	(5H, m)

Preparativní postup 6

Methyl-3-methoxy-4-methylaminobenzoát

K suspenzi hydridu sodného (2,43 g, 60,7 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se při 0°C přidá roztok 4-amino-3-hydroxybenzoové kyseliny (3,00 g, 19,6 mmol) v dimethylformamidu (20 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a při 0°C se k ní přidá jodmethan (3,78 ml, 60,7 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a nalije do ledové vody. Vodná směs se extrahuje směsí n-hexanu, ethylacetátu a diethyletheru v poměru 1 : 1 : 1 (300 ml). Extrakt se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje.

Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (190 g) za použití směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 10 : 1, jako elučního činidla, a poté na silikagelu (35 g) za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 481 mg (13 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. ^TH NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,66 (IH, dd, J = 1,8, 8,4 Hz),

7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,72 (1H, brs), 3,89 (3H, s), 3,86 (3H, s), 2,91 (3H, d, J = 5,1 Hz)

Preparativní postup 7

Methyl-2-methoxy-4-methylaminobenzoát

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 6 se z 4-amino-2-hydroxybenzoové kyseliny (3,00 g,

19.6 mmol) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 22 %. 'H NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,16 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,08 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,19 (1H, brs), 3,88 (3H, s), 3,82 (3H, s), 2,89 (3H, d, J = 5,1 Hz)

Preparativní postup 8

Methyl-2-chlor-4-methylaminobenzoát

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 6 se ze 4-amino-2-chlorbenzoové kyseliny (2,00 g,

11.7 mmol) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 13 %. ^ΧΗ NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,80 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,59 (lH,d , J = 2,6 Hz), 6,44 (1H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 4,21 (1H, brs), 3,86 (3H, s), 2,87 (3H, d, J = 5,1 Hz)

Preparativní postup 9

3-chlor-4-methylaminobenzonitril

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 6 se ze 4-amino-3-chlorbenzonitrilu (2,00 g, 13,1 mmol) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 42 %.

^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,43 • · · • · · ·

- 40 - ·* *· (IH, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 6,61 (IH, d, J = 8,4 Hz), 4,92 (IH, brs), 2,96 (3H, d, J = 5,1 Hz)

Preparativní postup 10

Methyl-6-methylaminonikotinát

K suspenzi 6-aminonikotinové kyseliny (1,00 g, 7,24 mmol) v methanolu (20 ml) a acetonitrilu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá 10% roztok trimethylsilyldiazomethanu v dichlormethanu (25 ml). Reakční směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté se z ní odpaří rozpouštědlo. Získá se surový methyl-6-aminonikotinát ve formě žluté pevné látky. Z tohoto surového methyl-6-aminonikotinátu se podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 6 připraví sloučenina uvedená v nadpisu v 17% výtěžku.

¹H NMR (270 MHz, CDClg): δ 8,75 (IH, d, J = 2,2 Hz), 8,01 (IH, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,36 (IH, d, J = 9,2 Hz), 5,11 (IH, brs), 3,87 (3H, s), 2,99 (3H, d, J = 5,5 Hz)

Preparativní postup 11

Methyl-3-methylaminobenzoát

K suspenzi hydridu sodného (1,54 g, 38,5 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se přidá při 0°C roztok 3-acetamidbenzoové kyseliny (3,00 g, 16,7 mmol) v dimethylformamidu (20 ml). Vzniklá směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a při 0°C se k ní přidá jodmethan (2,40 ml, 38,5 mmol). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a nalije do ledového 6M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se extrahuje směsí ethylacetátu a toluenu v poměru 2 : 1 (200 ml x 3). Extrakt se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje, čímž se získá 3,08 g hnědého oleje. Směs tohoto hnědého oleje a koncentrované kyseliny sírové (5 ml) v methanolu (30 ml) se 7 hodin za míchání zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje.

Získá se 2,31 g (84 %) hnědého oleje.

¹H NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,37 (IH, dt, J = 1,4, 7,5 Hz), 7,28 - 7,20 (2H, m), 6,78 (IH, ddd, J = 0,73, 2,6, 8,1 Hz), 3,89 (3H, s), 2,87 (3H, s)

Preparát i vní postup 12

4-Amino-N'-propylftalimid

K suspenzi hydridu sodného (493 mg, 12,3 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se při 0°C přidá roztok 4-aminoftalimidu (2,00 g, 12,3 mmol) v dimethylformamidu (10 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a při 0’C se k ní přidá jodpropan (1,20 ml, 12,3 mmol). Vzniklá směs se 28 hodin míchá při teplotě místnosti a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje směsí ethylacetátu a toluenu v poměru 2 : 1 (150 ml x 3). Extrakt se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Žlutý pevný zbytek se přečistí sloupcovou chromatograf ií na silikagelu (130 g) za použití gradientu dichlormethan až dichlormethan/methanol v poměru 75 : 1, jako elučního činidla. Získá se 1,14 g (45 %) žluté pevné látky. ^H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,59 (IH, d, J = 8,1 Hz), 7,03 (IH, d, J = 2,2 Hz), 6,81 (IH, dd, J = 2,2, 8,1 Hz), 4,32 (2H, brs), 3,65 - 3,55 (2H, m), 1,80 - 1,60 (2H, m), 0,93 (3H,t, J = 7,3 Hz)

Preparativní postup 13

4-Methylamino-N'-propylftalimid

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 12 se ze 4-amino-N'-propylftalimidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 11 %.

-’-Η NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 7,59 (IH, d, J = 8,4 Hz), 6,96 (IH, d, J = 2,2 Hz), 6,71 (IH, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 4,50 (IH, brs), 3,65 - 3,55 (2H, m), 2,95 (3H, d, J = 5,1 Hz), 1,80 - 1,60 (2H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Preparativní postup 14

5-Nitro-2-thiofenkarboxylová kyselina

K roztoku 5-nitro-2-thiofenkarboxaldehydu (1,00 g, 6,24 mmol) v acetonu (50 ml) se při -20°C přidá Jonesovo činidlo (8N v acetonu, 8,12 ml, 65 mmol). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá a přidá se k ní 30 ml isopropylalkoholu. K reakční směsi se přidá voda a vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 967 mg (90 %) žluté amorfní látky.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,88 (IH, d, J = 4,4 Hz), 7,66 (IH, d, J = 4,0 Hz), 5,14 (IH, brs)

Preparativní postup 15

5-Nitro-N-propyl-2-thiofenkarboxamid

K roztoku 5-nitro-2-thiofenkarboxylové kyseliny (967 mg, 5,59 mmol) v dimethylformamidu (0,745 ml) a dichlormethanu (4 ml) se při 0C přidá oxalylchlorid. Reakční směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z • · • ·

- 43 ní při teplotě nižší než 30°C odpaří rozpouštědlo, čímž se získá žlutý olej a pevná látka. K roztoku n-propylaminu (0,551 ml, 6,71 mmol) v triethylaminu (1,87 ml, 13,4 mmol) a dichlormethanu (25 ml) se při teplotě nižší než 20°C přidá roztok surového chloridu kyseliny v dichlormethanu (10 ml). Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Hnědý pevný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (50 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 100 : 1 až 30 : 1, jako elučního činidla. Získá se 815 mg (68 %) bílé pevné látky.

¹H NMR (270 MHz, CDCI3): δ 7,85 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,35 (lH,d , J = 4,4 Hz), 6,12 (1H, brs), 3,50 - 3,35 (2H, m), 1,75 - 1,55 (2H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Preparativní postup 16

5-Amino-N'-propyl-2-thiofenkarboxamid

Směs 5-nitro-N-propyl-2-thiofenkarboxamidu (815 mg, 3,81 mmol), práškového železa (1,06 g, 19,0 mmol) a chloridu amonného (102 mg, 1,90 mmol) v ethanolu (12 ml) a vodě (6 ml) se za míchání 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, přefiltruje a promyje ethanolem. Spojené filtráty se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Hnědý amorfní zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (40 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 40 : 1, jako elučního činidla. Získá se 411 mg (59 %) hnědé amorfní látky.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 7,09 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,07 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,80 - 5,60 (1H, m), 4,14 (2H, brs), ·· · ···

3,40 - 3,25 (2H, m) , 1,70 - 1,50 (2H, m) , 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Preparativní postup 17

5-Methylamino-N'-propyl-2-thiofenkarboxamid

K roztoku 5-amino-N'-propyl-2-thiofenkarboxamidu (411 mg, 2,23 mmol) v dichlormethanu (12 ml) se při teplotě místnosti přidá uhličitan sodný (710 mg, 6,70 mmol) a anhydrid trifluoroctové kyseliny (0,631 ml, 4,47 mmol).

Vzniklá směs se 5 hodin míchá a odfiltruje se z ní pevná látka. Filtrát se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje na 396 mg žlutého oleje. K roztoku tohoto oleje v dimethylformamidu (6,5 ml) se při teplotě místnosti přidá uhličitan sodný (2,35 g, 22,2 mmol) a jodmethan (2,90 ml, 46,6 mmol). Výsledná směs se 22 hodin míchá a nalije do ledové ÍM kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs se extrahuje směsí ethylacetátu a toluenu v poměru 2:1. Extrakt se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje na 298 mg oranžové pevné látky. K roztoku této látky v methanolu (3,5 ml) se při teplotě místnosti přidá 7% vodný roztok uhličitanu draselného (1,8 ml). Vzniklá směs se 18 hodin míchá, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a vodě. Organická vrstva se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (15 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 60 : 1 až 40 : 1, jako elučního činidla. Získá se 122,5 mg (44 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

^ΧΗ NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,16 (IH, d, J = 4,0 Hz), 5,89 (IH, d, J = 4,4 Hz), 5,68 (IH, brs), 4,32 (IH, brs), 3,40 45

3,30 (2H, m), 2,91 (3H, d, J = 5,1 Hz), 1,70 - 1,50 (2H, m) , 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Preparativní postup 18 (S)-1-(3-Methoxymethoxyfenyl)-1,2-ethandiol

Směs 3-methoxymethoxystyrenu (připraveného methoxymethylací 3-hydroxystyrenu za obvyklých podmínek) (1,54 g, 9,39 mmol) a AD-mix-a (13,18 g, 9,41 mmol) ve vodě (48 ml) a terč.butanolu (48 ml) se 6,5 hodiny míchá při 0°C. K této reakční směsi se přidá siřičitan sodný (14,13 g). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Světle hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (90 g) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 2 až 3 : 1, jako elučního činidla. Získá se 1,69 g (91 %) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje.

^•H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,25 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,03 (lH,d , J = 1,8 Hz), 6,98 - 6,92 (2H, m), 5,15 (2H,s ), 4,74 (1H, dd, J = 3,3, 8,1 Hz), 3,71 (1H, brd, J = 9,9 Hz), 3,65 - 3,55 (2H, m, včetně 1H, dd, J = 8,1, 11,0 Hz při 3,61 ppm, CHCH₂OH), 3,44 (3H, s), 3,14 (1H, brs, OH)

Preparativní postup 19 (S)-1-(3-Methoxymethoxyfenyl)-1,2-ethandiol-2-toluensulfonát

K míchanému roztoku (S)-1-(3-methoxymethoxyfenyl)-1,2-ethandiolu (1,69 g, 8,54 mmol) v pyridinu (20 ml) se při 0°C přidá p-toluensulfonylchlorid (1,63 g, 8,54 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (1,04 g, 8,54 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá při 0°C až teplotě místnosti a 1 hodinu při 60°C a okyselí 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodí• · · ·

kové. Okyselená směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (150 g) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 2 až 2 : 1, jako elučního činidla. Získá se 2,01 g (67 %) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje, jehož optická čistota je podle HPLC 98%ee.

^XH NMR (270 MHZ, CDC1₃): δ 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34

(2H,	d, J	= 8,1 Hz), 7,25 (IH, dd	, J = 7,7, 8,4	Hz), 7,00 -
6,92	(3H,	m), 5,15 (2H, s), 4,95	(IH, ddd, J = :	ϊ,3, 3,3, 8,4
HZ) ,	4,15	(IH, dd, J = 3,3, 10,3	Hz), 4,03 (IH,	dd, J = 8,4,
10,3	Hz) ,	3,46 (3H, s), 2,65 (2H,	d, J = 3,3 Hz:	), 2,45 (3H,
s)
	P	reparativní	postup	2 0

2-(R)-(3-Methoxymethoxyfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)ethanol a l-(S)-(3-methoxymethoxyfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)ethanol

Podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 3 se z (S)-1-(3-methoxymethoxyfenyl)-l,2-ethandiol-2-toluensulfonátu vyrobí směs titulních sloučenin v poměru 25 : 75 ve výtěžku 79 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,29 - 7,21 (IH, m), 7,09 - 6,91 (3H, s), 5,22 - 5,13 (2H, m), 4,80 - 4,55 (2,75H, m), 4,33 4,15 (IH, m), 3,90 - 3,72 (0,5H, m), 3,51 - 3,45 (0,25 H, m), 3,48 (3H, s), 3,38 (2,25H, s), 3,33 (0,75 H, s), 3,05 2,90 (1,5H, m), 2,80 - 2,43 (4H, m), 2,23 - 2,02 (IH, m),

1,95 - 1,70 (2H, m)

Preparativní postup 21 (S)-1-(3-Chlorfenyl)-1,2-ethandiol * · « ·· ·

Podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 18, se z 3-chlorstyrenu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 100 %.

^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,40 - 7,20 (4H, m), 4,90 - 4,75 (IH, m), 3,85 - 3,75 (IH, m), 3,75 - 3,60 (IH, m), 2,66 (IH, d, J= 2,9 Hz), 2,20 - 2,05 (IH, m)

Preparativní postup 22 (S)-1-(3-Chlorfenyl)-1,2-ethandiol-2-toluensulfonát

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 19, se z (S)-l-(3-chlorfenyl)-l,2-ethandiolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 74 %. Optická čistota produktu je podle HPCL 98%ee.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,76 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 - 7,17 (4H, m), 5,00 - 4,92 (IH, m), 4,14 (IH, dd, J = 3,3, 10,6 Hz), 4,02 (IH, dd, J = 8,4, 10,6 Hz), 2,63 (IH, d, J = 3,7 Hz), 2,46 (3H, s)

Preparativní postup 23

2- (R) - (3-Chlorf enyl) -2- (3- (S) -methoxymethoxypyrrolidin-l-yl) ethanol a l-(S)-(3-chlorfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)ethanol

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 3 se z (S)-1-(3-chlorfenyl)-l,2-ethandiol-2-toluensulfonátu vyrobí směs titulních sloučenin v poměru 15 : 85 ve výtěžku 62 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,40 - 7,20 (4H, m) , 4,80 - 4,57 (2,85H, m), 4,32 - 4,15 (IH, m), 3,85 -3,80 (0,3H, m), 3,48

- 3,40 (0,15H, m), 3,38 (2,55H, s), 3,34 (0,45H, s), 3,05 2,92 (1,7H, ra), 2,80 - 2,62 (2H, m), 2,58 - 2,40 (2H, m) ,

2,23 - 2,05 (IH, m), 1,95 - 1,80 (IH, m) ···♦ · · • · · • · * • · · 0 • · · ·

Preparativní postup 24 (R)-l-Benzyl-3-pyrrolidinoltoluensulfonát

K míchanému roztoku (R)-l-benzyl-3-pyrrolidinolu (1,77 g, 10 mmol) v pyridinu (30 ml) se při 0°C po částech přidá p-toluensulfonylchlorid (9,53 g, 50 mmol). Vzniklá směs se 90 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní voda. Vodná směs se extrahuje etherem (150 ml). Extrakt se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 3,06 g (92 %) hnědého oleje.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 - 7,20 (5H, m), 5,05 - 4,90 (IH, m), 3,61 (IH, d, J = 12,8 Hz), 3,54 (IH, d, J= 12,8 Hz),

2,76 (IH, dd, J = 6,0, 11,2 Hz), 2,75 - 2,60 (IH, m), 2,55 - 2,35 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,12 - 2,05 (IH, m), 2,03 1,90 (IH, m)

Preparativní postup 25 (S)-l-Benzyl-3-fluorpyrrolidin

K roztoku (R)-l-benzyl-3-pyrrolidinoltoluensulfonátu (3,06 g, 9,24 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se při teplotě místnosti přidá l,0M roztok tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (37,0 ml, 37,0 mmol). Vzniklá směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní voda (150 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml x 2). Spojené extrakty se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruji.

Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromátografií na silikagelu (80 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 50 : 1, jako elučního činidla. Získá se 1,18 g (71 %) hnědého oleje.

• φ · φ φ * φ φφφφ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φφφ φ φ φφ ¹Η NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 7,45 - 7,20 (5Η, m) , 5,29 - 5,00 (IH, m) , 3,68 (IH, d, J = 13,2 Hz), 3,63 (IH, d, J = 12,8 Ηζ), 2,95 - 2,60 (3Η, m) , 2,55 - 2,38 (1Η, κι), 2,30 - 1,90 (2Η, κι)

Preparativní postup 26

2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethanol a 2-(3(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanol

Suspenze (S)-l-benzyl-3-fluorpyrrolidinu (1,18 g, 6,58 mmol) a 20% hydroxidu palladnatého na uhlíku (354 mg) v ethanolu (20 ml) se 21,5 hodiny míchá pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a k filtrátu se přidá roztok (S)-(-)-styrenoxidu (791 mg, 6,58 mmol) v ethanolu (5 ml). Reakční směs se za míchání 3,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (80 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 40 : 1 až 30 : 1, jako elučního činidla. Získá se 713 mg (51,8 %) směsi titulních sloučenin v poměru 7 : 3 ve formě žlutého oleje.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 7,45 - 7,20 (5H, m), 5,35 - 5,05 (0,7H, m), 5,25 - 4,95 (0,3H, m), 4,71 (0,7H, dd, J = 3,3, 10,6 Hz), 3?95 - 3,75 (0,6H, m), 3,52 (0,3H, t, J = 5,9 Hz), 3,15 - 2,40 (5,4H, m), 2,30 - 1,80 (3H, m)

Preparativní postup 27

2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(R)-fenylethanol a 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-2-(S)-fenylethanol

Podobným způsobem, jaký je posán v preparativním postupu 2, se z 3-(S)-methoxymethoxypyrrolidinu a (R)-(-)50

9 99 99 9 · ·· ·· • 9 9 99 99 9 99 9 • 99 ♦ · 9999

9 9 9 9 9 9 999 999

9999 99 99 • 9 99 999 999 99 99 sterynoxidu vyrobí směs titulních sloučenin v poměru 7 : 3 (výtěžek 53 %).

^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,40 -7,20 (5H, m) , 4,72 (0,7H, dd, J = 3,3, 10,6 Hz) 4,66 (0,7H, d, J = 7,0 Hz), 4,36 (0,7H, d, J = 7,0 Hz), 4,63 - 4,56 (0,6H, m), 4,35 - 4,17 (1H, m), 3,92 - 3,77 (0,6H, m), 3,50 (0,3H, t, J = 5,5 Hz), 3,37 (2,1H, s), 3,33 (0,9H, s), 3,10 - 2,50 (5,4H, m), 2,25 - 2,00 (1H, m), 1,95 - 1,70 (2H, m)

Preparativní postup 28 (R)-l-(3-Methoxymethoxyfenyl)-l,2-ethandiol

Podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 18 se z 3-methoxymethoxystyrenu a AD-mix-β vyrobí sloučenina uvedené v nadpisu ve výtěžku 100 %.

l-H NMR (270 MHz, CDC13): δ	7,3 -	7,25 (1H, m),	, 7,06 - 6,96
(3H,	m), 5,18 (2H, s), 4,80	(1H,	dd, J = 3,7,	8,1 Hz), 3,78
(1H,	dd, J = 3,7, 11,4 Hz),	3,66	(1H, dd, J =	8,1, 11,4 Hz),
3,48	(3H, S)
	Preparativ	n i	postup	2 9

(R)-l-(3-Methoxymethoxyfenyl)-l,2-ethandiol-2-toluensulfonát

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 19 se z (R)-l-(3-methoxymethoxyfenyl)-l,2-ethandiolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 77 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,28 - 7,18 (1H, m), 7,00 - 6,92 (3H, m), 5,15 (2H, s), 5,00 - 4,90 (1H, m), 4,20 - 4,00 (2H, m), 3,46 (3H, s), 2,80 - 2,60 (1H, m), 2,45 (3H, s)

97%ee podle HPLC ·* ··

I · * · » · · · ··· 999 • · · • · ·

9 · • · · · ·· t »

Preparativní postup

2-(R)-Fenyl-2-(3-pyrrolin-l-yl)ethanol

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 1, se z R-(-)-2-fenylglycinolu a cis-1,4-dichlor-2butenu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 58 %. ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,36 - 7,29 (5H, m), 5,77 (2H, s), 3,83 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,66 (IH, m), 3,50 (4H, s)

Preparativní postup 31 (S)-l-Benzyl-3-pyrrolidinoltoluensulfonát

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 24, se z (S)-l-benzyl-3-pyrrolidinolu a p-toluensulfonylchloridu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 98 %.

³H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 7,26 (7H, m), 4,97 (IH, t, J = 2,9 Hz), 3,69 - 3,58 (2H, m) , 2,89 - 2,83 (IH, m), 2,73 - 2,68 (2H, m) , 2,58 - 2,55 (IH, m), 2,44 (3H, S), 2,20 - 2,12 (IH, m), 1,99 - 1,93 (IH, m)

Preparativní postup 32 (R)-l-Benzyl-3-fluorpyrrolidin

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 25, se z (S)-l-benzyl-3-pyrrolidinoltoluensulfonátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 61 %. l-H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,33 - 7,23 (5H, m) , 5,28 - 5,04 (IH, m), 3,71 - 3,61 (2H, m), 2,91 - 2,67 (3H, m), 2,50 2,42 (IH, m), 2,24 - 2,00 (2H, m) • · ·«·· »· • · • · • · • · · 4 • · * » • 99 99

9 9 9 9 · • 9 9 9 9

9 999 999

9 9

999 99 99

Preparativní postup 33

2-(3-(R)-Fluorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethanol a 2-(3-(R)-fluorpyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanol

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 26, se z (R)-l-benzyl-3-fluorpyrrolidinu vyrobí směs titulních sloučenin v poměru 6 : 4 v celkovém výtěžku 76 %.

XH NMR	(270 MHz, CDC13)	: δ 7	,40 -	7,24 (5H, m)	z	5,32	-	5,
(0,3H,	m), 5,25 - 5,21	(0,2H	:, m),	5,11 - 5,07	(0	,3H,	m)	Z
5,07 -	5,01 (0,2H, m),	4,71	(0,6H,	dd, J = 3,3	z	10,3	Hz	),
3,90 -	3,78 (0,6H, m),	3,55	- 3,51	(0,4H, m),	3,	13 -	2,	44
(4,5H,	m), 2,23 - 1,94	(2H,	Hl)
	Preparát	i v	n í	postup		3 4

2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-l-yl)-l-(R)-fenylethanol a 2—(3— (S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-2-(S)-fenylethanol

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 26, se z 3-(S)-fluorpyrrolidinu a (R)-(+)-styrenoxidu vyrobí směs titulních sloučenin v poměru 7 : 3 ve výtěžku 72 %.

*Ή NMR (270 MHz, CDCl₃): 8 7,39 - 7,24 (5H, m) , 5,31 - 5,28 (0,35H, m), 5,28 - 5,22 (0,15 H, m), 5,12 - 5,07 (0,35H, m), 5,06 - 5,01 (0,15H, m), 4,73 - 4,68 (0,7H, m), 3,88 - 3,79 (0,7H, m), 3,54 - 3,50 (0,3H, m), 3,13 - 2,44 (5,3H, m),

2,20 - 1,93 (2H, m)

Preparativní postup 35 (S)-l-Benzyl-3-chlorpyrrolidin

K míchanému roztoku (R)-l-benzyl-3-pyrrolidinolu (886 mg, 5,0 mmol) v tetrachlormethanu (20 ml) se při teplotě místnosti přidá trifenylfosfin (1,574 g, 6,0 mmol). Vzniklá směs se 20 minut za míchání zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanů sodného a voda. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (100 g) za použití směsi dichormethanu a methanolu v poměru 50 : 1 až 45 : 1, jako elučního činidla. Získá se 706 mg (72 %) světle žlutého oleje.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,33 - 7,23 (5H, m), 4,42 - 4,33

(1H,	m) , 3,73 - 3,61	(2H,	m) , 3,09	(1H, dd, J= 6,6, 10,6
Hz) ,	2,81 - 2,61 (3H,	m) ,	2,48 - 2,	35 (1H, m), 2,13 - 2,03
(1H,	m)

Preparativní postup 36

2-(3-(S)-Chlorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethanol a 2-(3-(S)-chlorpyrrolidin-l-yl)-2-(R)-ethanol

K míchanému roztoku (S)-l-benzyl-3-chlorpyrrolidinu (695 mg, 3,55 mmol) v dichlorethanu (10 ml) se při 0°C přidá 1-chlorethylchlorformiát (0,38 ml, 3,55 mmol). Reakční směs se 10 minut míchá při 0°C, 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a odpaří se z ní rozpouštěedlo. Zbytek se rozpustí v methanolu (5 ml) a methanolický roztok se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a odpaří se z něj rozpouštědlo. Získá se 787 mg hnědé pevné látky.

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 2, se z pevné látky připravené v předchozím stupni a ·· · · · ·· · © · · · · · • · · ··· ··· • · · · ··· ··· ·· ·· (S)-(-)-styrenoxidu vyrobí směs sloučenin uvedených v nadpisu v poměru 67 : 33 v celkovém výtěžku 39 %.

^ΧΗ NMR (270 MHz, CDC1₃): 8 7,39 - 7,27 (5H, m), 4,70 (0,67H, dd, J = 3,3, 10,3 Hz), 4,45 - 4,40 (0,67H, m), 4,38 - 4,32 (0,33H, m), 3,91 - 3,02 (2,33H, m), 2,88 - 2,56 (4H, m),

2,50 - 2,31 (IH, m), 2,17 - 2,03 (IH, m)

Preparativní postup 37

Methyl-3-fluor-4-nitrobenzoát

Směs 3-fluor-4-nitrobenzoové kyseliny (2,07 g, 11,2 mmol) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,5 ml) v methanolu (10 ml) se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 2,14 g (96 %) krémově bílé pevné látky.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 8,15 - 8,07 (IH, m), 7,99 - 7,96 (IH, m), 7,95 - 7,92 (IH, m), 3,99 (3H, s)

Preparativní postup 38

Methyl-4-amino-3-fluorbenzoát

Směs methyl-3-fluor-4-nitrobenzoátu (2,14 g, 10,8 mmol) a práškového železa (2,63 g) v kyselině octové (22 ml) se 2,5 hodiny míchá při 50°C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní dichlormethan (100 ml) a voda (300 ml). Výsledná směs se přefiltruje, čímž se z ní odstraní práškové železo. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (70 ml x 2). Dichlormethanové roztoky se spojí, promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Získá se 1,77 g (97

- 55 %) světle hnědé pevné látky.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,70 - 7,62 (2H, m), 6,79 - 6,70 (IH, m), 4,13 (2H, brs), 3,86 (3H, s)

Preparativní postup 39

Methyl-3-fluor-4-methylaminobenzoát

K roztoku methyl-4-amino-3-fluorbenzoátu (1,77 g,

10.5 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se při teplotě místnosti přidá uhličitan sodný (3,33 g, 31,4 mmol) a anhydrid trifluoroctové kyseliny (2,96 ml, 20,9 mmol). Vzniklá směs se

2.5 hodiny míchá a odfiltruje se z ní pevná látka. Filtrát se promyje vodu a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 2,70 g (97 %) bílé pevné látky. K roztoku této látky (2,70 g, 10,2 mmol) v dimethylformamidu (48 ml) se při 0°C přidá uhličitan sodný (16,9 g, 160 mmol) a jodmethan (20,8 ml, 334 mmol). Výsledná směs se míchá 2 hodiny při 0’C a 1 hodinu při teplotě místnosti a nalije do 2M kyseliny chlorovodíkové obsahující led. Výsledná směs se extrahuje směsí ethylacetátu a toluenu v poměru 2 : 1 (200 ml x 2). Extrakt se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 3,06 g (kvantitativní výtěžek) hnědého oleje. Tento olej se rozpustí v methanolu (25 ml) a k methanolickému roztoku se při 0°C přidá 7% roztok uhličitanu draselného (12,5 ml). Vzniklá směs se míchá 2 hodiny při 0°C a 4 hodiny při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 7% roztok uhličitanu draselného (12,5 ml). Výsledná směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, okyselí 5M kyselinou chlorovodíkovou a odpaří se z ní methanol. Zbytek se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 1,83 g (98 %) světle hnědé pevné látky.

^H NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,80 - 7,72 (IH, m), 7,62 (IH, • · · ·

dd, J = 1,8, 12,5 Hz), 6,63 (IH, t, J = 8,6 Hz), 4,40 (lH,brs), 3,86 (3H, s), 2,94 (3H, d, J = 5,1 Hz)

Preparativní postup 40

5- [ N- (terč. Butoxykarbonyl) -N-nethylamino ] -N' -propylpikolinamid

K roztoku 5-[N—(terč.butoxykarbonyl)-N-methylamino] pikolinové kyseliny (1,93 g, 7,66 mmol) a triethylaminu (1,60 ml, 11,5 mmol) v dimethylformamidu (0,678 ml) a dichlormethanu (14 ml) se při teplotě místnosti přikape oxalylchlorid (0,989 ml, 11,3 mmol). Vzniklá směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (14 ml). Dichlormethanový roztok se přikape k míchanému chlazenému roztoku n-propylaminu (0,756 ml, 9,19 mmol) a triethylaminu (3,20 ml, 23,0 mmol) v dichlormethanu (28 ml), přičemž se teplota udržuje pod 15°C. Reakční směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti, promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (100 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 60 :

1, jako elučního činidla. Získá se 1,82 g (81 %) světle hnědého oleje.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 8,49 (IH, d, J = 2,6 Hz), 8,16 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,95 (IH, brs), 7,71 (IH, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 3,50 - 3,40 (2H, m), 3,32 (3H, s), 1,75 - 1,55 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,00 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Preparativní postup 41

5-N-Methylamino-N'-propylpikolinamid

Roztok 5-[N-(terč.butoxykarbonyl)-N-methylamino]-Ν'-propylpikolinamidu (1,82 g, 6,21 mmol) v trifluoroctové kyselině (30 ml) se 2 hodiny míchá při 0°C a odstraní se z něj rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a 25% roztoku amoniaku. Organická vrstva se oddělí a promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 1,20 g (100 %) hnědé pevné látky.

¹H NMR (270 MHz, CDClg): δ 8,01 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,88 (1, d, J = 2,9 Nz), 7,78 (IH, brs), 6,90 (IH, dd, J = 2,9,

8,4 Hz), 4,17 (IH, brs), 3,45 - 3,35 (2H, m), 2,91 (3H, d, J = 5,1 Hz), 1,75 - 1,55 (2H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Preparativní postup 42

4-N-Hydroxyamino-N'-propylbenzamid

K roztoku 4-nitro-N-propylbenzamidu (2,75 g, 13,2 mmol) a chloridu amonného (812 mg, 15,2 mmol) v ethanolu (20 ml) a vodě (10 ml) se po částech za chlazení ve vodní lázni přidá zinkový prach (1,70 g, 26,0 mmol). Vzniklá směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní zinkový prach (0,50 g, 7,65 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a filtrací přes celit se z ní odstraní pevná látka, která se promyje methanolem. Filtrát a promývací louhy se spojí a zkoncentrují. Žlutý pevný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (130 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 25 : 1 až 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se 2,06 g (80 %) krémově bílé pevné látky.

¹H NMR (270 MHz, CDClg-DMSO-dg): δ 8,32 (IH, d, J = 2,2 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 - 7,10 (IH, m), 6,95 (2H, d,

J = 8,8 Hz), 3,45 - 3,30 (2H, m), 2,91 (IH, s), 1,70 - 1,55 (2H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz) • · · ·

- 58 Preparativní postup 43

4-Amino-2-chlor-N'-propylbenzamid

Směs 4-amino-2-chlorbenzoové kyseliny (3,00 g, 17,5 mmol), n-propylaminu (2,88 ml, 35,0 mmol) a WSC (l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid, 6,71 g, 35,0 mmol) v dichlormethanu (35 ml) se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (180 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 30 : 1 až 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se 2,32 g (62 %) krémově bílé pevné látky.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): 5 7,64 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 6,44 (1H, brs), 3,97 (2H, brs), 3,50 - 3,30 (2H, m), 1,75 - 1,55 (2H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Preparativní postup 44

2-Chlor-4-methylamino-N'-propylbenzamid

Směs 4-amino-2-chlor-N'-propylbenzamidu (2,32 g, 10,9 mmol), jodmethanu (0,68 ml, 10,9 mmol) a uhličitanu draselného (1,51 g, 10,9 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda. Vodná směs se extrahuje směsí ethylacetátu a toluenu v poměru 1:1. Extrakt se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Světle hnědý pevný zbytek se přečistí sloupcovou chromatograf ií na silikagelu (120 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 40 : 1, jako elučního činidla. Získá se 887 mg (36 %) světle hnědé pevné látky.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 7,57 (1H, d, J = 8,4 Hz),

- 59 ·· ··

Ž,8O(1H, brs), 6,53 (lH,d , J = 2,2 Hz), 6,50 (IH, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 5,00 - 4,80 (IH, m) , 3,45 - 3,30 (2H, m) , 2,82 (3H, d, J = 5,1 Hz), 1,75 - 1,55 (2H, m) , 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Preparativní postup 45

4-Methylamino-N'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamid

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 43, se z 4-(methylamino)benzoové kyseliny a (S)-(+)-l-amino-2-propanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 22 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,14 (IH, brs), 6,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,60 - 4,30 (2H, m), 3,98 - 3,94 (IH, m), 3,64 - 3,55 (IH, m), 3,28 - 3,18 (IH, m), 2,85 (3H, s), 1,20 (3H, d, J = 6,2 Hz).

Preparativní postup 46

4-Methylamino-N'-(2-(R)-hydroxypropyl)benzamid

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 43, se ze 4-(methylamino)benzoové kyseliny a (R)-(-)-l-amino-2-propanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 41 %.

¹H NMR (270 MHz, CDClg, DMSO-dg) : δ 7,68 (2H, dd, J = 1,8,

7,0	Hz), 7,12	(IH, brs), 6,55 (2H, dd, J= 1,8,	7,0 Hz), 4,50
(IH,	brs), 4,	37	(IH, brs), 3,98 - 3,93 (IH, m),	, 3,64 - 3,55
(IH,	m), 3,28	-	3,18 (IH, m), 2,85 (3H, d, J =	4,8 Hz), 1,20
(3H,	d, J = 6	,2	Hz)
	P r e	P	arativní postup	4 7

4-Methylamino-N'-propylbenzamid

• ·

44 • · · · • · 4 ·

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 43, se z 4-(methylamino)benzoové kyseliny a n-propylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 82 % ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,63 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,56 2H, d, J = 8,8 Hz), 6,05 (IH, brs), 4,11 (IH, brs), 3,45 3.30 (2H, m), 2,86 (3H, s), 1,70 - 1,50 (2H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Preparativní postup 48

4-[N-(Benzyloxykarbonyl)-N-methylamino]-N'-(2,2,3,3,3pentafluorpropylJbenzamid

K roztoku 4-[N-(benzyloxykarbonyl)-N-methylamino]benzoové kyseliny (100 mg, 0,351 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se při teplotě místnosti přidá oxaiylchiorid (0,122 ml, 1,40 mmol) v dimethylformamidu (0,026 ml). Vzniklá směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (10 ml).

K dichlormethanovému roztoku se při teplotě místnosti přidá 2,2,3,3,3-pentafluorpropylamin (523 mg, 3,51 mmol) a triethylamin (0,372 ml, 2,67 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje.

Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (30 g) za použití dichlormethanu až směsi dichlormethanu v methanolu v poměru 50 : 1, jako elučního činidla. Získá se 532 mg (72 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,75 (2, d, J = 8,8 Hz) , 7,39 7.31 (7H, m), 6,42 - 6,31 (IH, m), 5,19 (2H, s), 4,17 (2H, ddd, J = 6,2 , 14,7, 14,7 Hz), 3,36 (3H, s)

Preparativní postup 49

4-[N-(Benzyloxykarbonyl)-N-methylamino]-N'-terč.amylbenzamid

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 48 se z 4-[N-(benzyloxykarbonyl)-N-methylamino]benzoové kyseliny a terč.amylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 22 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 7,29 (8h, m), 5,86 - 5,75 (IH, m), 5,1 (2H, s), 3,33 (3H, s), 1,88 - 1,80 (2H, m), 1,40 (6H, s), 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Preparativní postup 50

4-[N-(Benzyloxykarbonyl)-N-methylamino]-N'-terč.butylbenzamid

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 49 se z 4-[N-(benzyloxykarbonyl)-N-methylamino]benzoové kyseliny a terč.butylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 93 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 7,29 (7H, m), 5,89 (IH, brs), 5,17 (2H, s), 3,33 (3H, s), 1,46 (9H, s)

Preparativní postup 51

4-Methylamino-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)benzamid

Suspenze směsi 4-[N-(benzyloxykarbonyl)-N-methylamino]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)benzamidu (532 mg,

1,28 mmol) a 10% palladia na uhlíku (41 mg) v methanolu (5 ml) se 6 hodin míchá pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti. Poté se z ní filtrací přes celit odstraní kata62 • · 9 · · · ·· 49 «44 «44 lyzátor a promyje methanolem. Filtrát a promývací louhy se spojí a zkoncentrují. Získá se 345 mg (96 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,66 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,15 - 6,12 (1H, m), 4,23 - 4,09 (3H, m), 2,89 (3H, d, J = 4,4 Hz)

Preparativní postup 52

4-Methylamino-N'-terč.amylbenzamid

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 51 se z 4-[N-(benzyloxykarbonyl)-N-methylamino]-N'-terc.amylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 88 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,70 (1H, brs), 4,00 (1H, brs), 2,87 (3H, s), 1,83 (2H, q, J = 7,7 Hz), 1,39 (6H, s), 0,89 (3H, t, J = 7,7 Hz)

Preparativní postup 53

4-Methylamino-N'-terč.butylbenzamid

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 51 se z 4-[N-(benzyloxykarbonyl)-N-methylamino]-N'-terc.butylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 100 %.

³H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,78 (1H, brs), 2,86 (3H, s), 1,45 (9H, s)

4 • 4 444 · · ·

4 4

444 ·· 44

Příklad 1

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu

i) Methyl-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoát

K míchanému roztoku směsi 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl )-l-(S)-fenylethanolu a 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu (2,01 g, 8,00 mmol) a triethylaminu (1,34 ml, 9,60 mmol) v dichlormethanu (35 ml) se při 0°C (ledová lázeň) přikape methansulfonylchlorid (0,744 ml, 9,60 mmol). Reakční směs se 5,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, poté promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje na 2,16 g hnědého viskosního oleje. K tomuto oleji se přidá methyl-4-methylaminobenzoát (1,45 g, 8,80 mmol) a ethanol (16 ml). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě zpětného toku, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a dichlormethanový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (150 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 100 : 1 až 35 : 1, jako elučního činidla. Získá se 1,99 g (62,5 %) hnědého oleje

^H NMR (270 MHZ,	CDC13): δ 7,89 (2H,d , 78 (2H, d, J = 9,2 Hz),	J = 9,2 Hz), 7,35 -
7,20	(5H, m), 6,	5,17	(1H,	dd, J -
6,6,	8,1 Hz)	, 4,	59 (1H, d, J =	7,0 Hz),	4,55	(1H,	d, J = 7,0
HZ),	4,22 -	4,12	(1H, m), 3,85	(3H, S),	3,30	(3H,	s), 3,10

(1H, dd, J = 6,2, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 8,4, 12,8 Hz), 2,86 (3H, S), 2,85 - 2,80 (1H, m), 2,77 -2,67 (1H, m), 2,65 • φ • · · φ • · · « · φφφφ φ φφ φφ φφ

- 2,53 (2Η, χη) , 2,05 (1Η, ddd, J = 7,5, 13,9, 13,9 Hz), 1,83

- 1,70 (1Η, m) ii) 4-{Ν-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)fenylethyl]-N-methylamino}benzoová kyselina

Směs methyl-4-{N- [ 2- (3- (S) -methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoátu (1,99 g, 5,00 mmol) a 4M hydroxidu sodného (12,5 ml, 50,0 mmol) v methanolu (35 ml) se 3 hodiny míchá při 75°C. Výsledná směs se při 0°C zneutralizuje 5M kyselinou chlorovodíkovou a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá dichlormethan a nerozpustná látka se odfiltruje. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 2,04 g (kvantitativní výtěžek) světle hnědé amorfní látky.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 7,10 (5H, m), 6,81 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,85 (1H, brs), 5,26 (1H, dd, J = 6,2, 8,1 Hz), 4,60 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,25 - 4,15 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,20 - 3,05 (2H, m), 2,97 (1H, dd, J = 6,2, 9,9 Hz), 2,87 (3H, s), 2,80 - 2,65 (3H, m), 2,15 - 2,00 (1H, m), 1,90 - 1,75 (1H, m) iii) 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid

K míchanému roztoku 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoové kyseliny (2,04 g, 5,00 mmol) a n-propylaminu (0,822 ml, 10,0 mmol) v dichlormethanu (35 ml) se při teplotě místnosti přidá hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (1,92 g, 10 mmol). Reakční směs se 15,5 hodiny míchá, promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 25 : 1, jako elučního činidla. Získá se 1,52 g (72 %) světle hnědé amorfní látky.

^ΧΗ NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 -

7,20	(5H,	m), 6,79 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,05 -	5,90	(IH, m),
5,14	(IH,	dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 4,59 (IH, d, J	= 7,0	Hz) ,
4,55	(IH,	d, J = 7,0 Hz), 4,24 - 4,10 (IH, m),	3,39	(2H, dd,
J = 6	,6,	13,9 Hz), 3,30 (3H, s), 3,14 - 2,96 (2H, m)	, 2,90 -
2,80	(IH,	m), 2,85 (3H, s), 2,78 - 2,52 (3H, m)	», 2,14 -
1,96	(IH,	m), 1,84 - 1,70 (IH, m), 1,68 - 1,56	(2H,	m), 0,97
(3H,	t, J	= 7,3 Hz)

Příklad 2

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu

Směs 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-Ν'-propylbenzamidu (1,52 g, 3,58 mmol) a 10% chlorovodíku v methanolu (25 ml) se 6 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se zalkalizuje 25% hydroxidem amonným a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje.

Světle hnědý amorfní zbytek se přečistí sloupcovou chromatograf ii na silikagelu (65 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 20 : 1 až 15 : 1, jako elučního činidla. Získá se 1,21 g (89 %) světle hnědé amorfní látky.

^•H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,66 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,40 - 7,20 (5H, m), 6,81 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,05 5,90 (IH, m), 5,15 (IH, dd, J = 5,9, 9,2 Hz), 4,28 - 4,16 (IH, m), 3,46 - 3,32 (2H, m), 3,13 (IH, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (IH, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,90 (IH, ddd, J =

5,0, 8,5, 8,5 Hz), 2,84 (3H, s), 2,73 (IH, d, J = 9,9 Hz), 2,56 (IH, dd, J = 4,6, 9,7 Hz), 2,32 (IH, ddd, J = 6,1, 9,0, • « ♦

« «

• · • ·· · · ··

9,0 Hz), 2,18 -2,00 (lh, M( , 1,90 - 1,50 (4H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz)

600 mg této amorfní látky se rozpustí ve 10% methanolickém chlorovodíku (10 ml). Ze vzniklého roztoku se odpaří rozpouštědlo, čímž se získá 625 mg hydrochloridové soli ve formě světle hnědé amorfní pevné látky.

IR (KBr): 3300, 1610 cm¹

MS m/z: 382 (M+H)⁺

Analýza pro ^C23^H3i^N3°2*^HC-^ll-^,1'^5H2^O: vypočteno: C 62,08, H 7,93, N 9,44 nalezeno: C 62,29, H 8,01, N 9,32

Příklad 3

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-methylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii) se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoové kyseliny a hydrochloridu methylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 26 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 7,20 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,02 (IH, brs), 5,13 (IH, dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 4,59 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (IH, d, J = 6,6 Hz), 4,20 - 4,13 (IH, m), 3,30 (3H, s), 3,15 - 3,00 (2H, m), 2,97 (3H, d, J = 5,1 Hz), 2,90 - 2,80 (IH, m), 2,83 (3H, s), 2,75 - 2,55 (3H, m), 2,05 (IH, ddd, J = 7,7, 14,3, 13,9 Hz), 1,90 - 1,70 (IH, m)

Příklad 4

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-methylbenzamidu ·· · ·

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2 se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl) -1-(S)-fenylethyl ]-N-methylamino}-N'-methylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 82 %.

¹H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,66 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,40 - 7,20 (5H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,00 5,95 (IH, m), 5,15 (IH, dd, J = 6,0, 9,0 Hz), 4,25 - 4,20 (IH, m), 3,13 (IH, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (IH, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,98 (3H, d, J = 5,1 Hz), 2,95 - 2,80 (IH, m), 2,83 (3H, s), 2,74 (IH, d, J = 9,9 Hz), 2,55 (IH, dd, J = 4,6, 9,7 hz), 2,35 - 2,25 (IH, m), 2,17 - 2,05 (IH, m),

1,80 - 1,60 (2H, m)

Hydrochloridové sůl: amorfní pevná látka

IR (KBr): 3350, 1610 cm¹

Analýza pro ^C21^H27^N3°2.HCI.1,2H₂O:

vypočteno: C 61,29, H 7,45, N 10,21 nalezeno: C 61,68, H 7,84, N 10,20

Příklad 5

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-ethylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii) se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylaminojbenzoové kyseliny a hydrochloridu ethylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 33 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 7,24 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,95 - 5,83 (IH, m), 5,13 (IH, dd, J = 7,0, 7,5 Hz), 4,59 (IH, d, J = 7,0 Hz),

4,55 (IH, d, J = 6,6 Hz), 4,25 - 4,14 (IH, m), 3,52 - 3,42 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,10 - 3,01 (2H, m), 2,89 - 2,80 (IH, m), 2,83 (3H, s), 2,75 - 7,53 (3H, m), 2,11 - 2,01 (IH, m),

1,80 - 1,74 (IH, m), 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz)

Příklad 6

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-ethylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2 se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyl ethyl]-N-methylamino}-N'-ethylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 43 %.

^-H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 - 7,23 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,01 (1H, brs), 5,14 (1H, dd, J = 6,2, 8,8 Hz), 4,22 - 4,18 (1H, m), 3,50 - 3,40 (2H, m), 3,11 (1H, dd, J = 8,8, 12,8 Hz), 3,02 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,92 - 2,85 (1H, m), 2,82 (3H, s), 2,70 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,57 (1H, dd, J = 4,8, 9,9 Hz), 2,37 - 2,29 (1H, m), 2,12 - 2,01 (2H, m), 1,68 -1,60 (1H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

IR (KBr): 3350, 1610 cm^-1

Analýza pro ^C22^H29^N3°2*^HC-’”^4H2^O: vypočteno: C 55,72, H 7,70, N 8,97 nalezeno: C 55,51, H 8,05, N 8,83

Příklad 7

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N¹-butylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii) se z 4-(N—[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoové kyseliny a n-butyl aminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 40 %. ^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,63 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,34 7,24 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,00 - 5,85 (1H, m)

5,12 (1H, dd, J = 6,6, 7,1 Hz), 4,59 (1H, d, J = 6,6 Hz),

44 4 «4 4

4 4 4 4 4

4 4 444 444

4 4 4

444 4 44 44 44

4,55 (IH, d, J = 6,6 Hz), 4,19 - 4,15 (IH, m) , 3,50 - 3,40 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,07 - 3,02 (2H, m), 2,90 - 2,80 (IH, m), 2,84 (3H, s), 2,72 - 2,57 (3H, m) , 2,08 - 2,01 (IH, m) ,

1.78 - 1,60 (IH, m), 1,58 - 1,36 (4H, m) , 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Příklad 8

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-butylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2 se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-Ν'-butylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 59 %.

-’-Η NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃) : δ 7,65 (2H, d, J = 8,8

Hz), 7,35 - 7,24 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,82 5.78 (IH, m), 5,15 (IH, dd, J = 5,9, 8,7 Hz), 4,26 - 4,24 (IH, m), 3,43 (2H, dd, J = 7,0, 12,8 Hz), 3,13 (IH, dd, J =

8,8, 12,8 Hz),3,03 (IH, dd, J = 6,2, 12,8 Hz), 2,93 - 2,85 (lh, m), 2,84 (3H, s), 2,73 (IH, d, J = 9,5 Hz), 2,56 (IH, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,37 -2,28 (IH, m), 2,10 - 2,06 (IH, m), 1,72 - 1,52 (4H, m), 1,47 - 1,25 (2H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

IR (KBr): 3350, 1610 cm¹

MS m/z: 396 (M+H)⁺

Analýza pro C₂₄H₃₃N₃O2.HCl.1,4H₂O:

vypočteno: C 63,05, H 8,11, N 9,19 nalezeno: C 63,06, H 8,04, N 8,98

Příklad 9

Příprava 4-{N-[1-(S)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-pentylbenzamidu ·♦

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i) až (iii) se z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-l-yl)ethanolu a l-(S)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-l-yl)ethanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 33 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,70 - 7,60 (2H, m), 7,40 - 7,20 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,00 - 5,90 (IH, m), 5,20 - 5,10 (IH, m), 4,60 - 4,55 (0,6H, m), 4,50 -4,40 (0,4H, m), 4,35 - 4,20 (IH, m), 3,90 - 3,72 (IH, m), 3,50 - 3,35 (3H, m), 3,15 - 2,90 (3H, m), 2,84 (1,8H, s), 2,83 (1,2H, s),

2,80 - 2,50 (3H, m), 2,20 - 1,95 (IH, m), 1,90 - 1,25 (13H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,0 Hz)

Příklad 10

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-pentylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2 se z 4-{N-[1-(S)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-pentylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 98 %.

·*Ή NMR (270 MHz, volný amin, CDClg): δ 7,65 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,40 - 7,20 (5H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,00 5,90 (IH, m), 5,16 (IH, dd, J = 6,0, 9,0 Hz), 4,26 - 4,18 (IH, m), 3,50 - 3,37 (2H, m), 3,13 (IH, dd, J = 9,2, 12,8

Hz), 3,03 (IH, dd, 6,3, 12,8 Hz), 2,93 - 2,80 (IH, m), 2,84 (3H, s), 2,73 (IH, d, J = 9,2 Hz), 2,56 (IH, dd, J = 4,8,

9,5 Hz), 2,37 - 2,28 (IH, m), 2,17 - 2,00 (IH, m), 1,90 1,55 (4H, m), 1,50 - 1,30 (4H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz) Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

IR (KBr): 3350, 1610 cm^-1

Analýza pro ^C25^H35^N3°2^,HC1·θ^725H2^O: vypočteno: C 66,65, H 8,17, N 9,33 nalezeno: C 66,57, H 8,47, N 9,31

Příklad 11

4· 4 · • 4 4

4 4

4 4

4 4 4

444 444

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-isopropylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii) se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoové kyseliny a isopropylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 15 %. ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,63 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,34 7,21 (5H, m), 6,78 (2H, d, J = 9,6 Hz), 5,75 - 5,72 (IH, m),

5,12 (IH, dd, J = 6,2, 8,8 Hz), 4,59 (IH, d, J = 6,6 Hz),

4,55 (IH, d, J = 6,6 Hz), 4,30 - 4,23 (IH, m), 4,18 - 4,14 (IH, m), 3,30 (3H, s), 3,06 - 3,03 (2H, m), 2,90 - 2,80 (IH,

m), 2,85 (3H, s), 2,81 - 2,72 (IH, m), 2,66 - 2,57 (2H, m),

2,08 - 2,01 (IH, m), 1,79 - 1,76 (IH, m), 1,23 (6H, d, J =

6,6 Hz)

Příklad 12

Příprava 4-{N-(2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-isopropylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2 se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl] -N-methylamino) -Ν' -isopropylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 80 %.

¹H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 - 7,22 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,79 5,77 (IH, m), 5,15 (IH, dd, J = 6,2, 8,8 Hz), 4,30 - 4,19 (2H, m), 3,13 (IH, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (IH, dd, J = 6,2, 12,8 Hz), 2,93 - 2,84 (IH, m), 2,82 (3H, s), 2,72 (IH, d, J = 9,5 Hz), 2,57 (IH, dd, J = 4,8, 9,9 Hz), 2,38 -2,29 (IH, m), 2,14 - 2,02 (2H, m), 1,68 - 1,58 (IH, m), 1,23 (6H, d, J = 6,6 Hz) • *

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka IR (KBr): 3350, 1610 cm¹ MS m/z: 382 (M+H)⁺

Analýza pro ^C23^H31^N3°2 ·^{Ηα1 1}'^9IÍ2^O:

vypočteno:	C	61,09,	H 7,98,	N	9,29
nalezeno:	C	61,16,	H 7,61,	N	9,12
			P ř í k	1	ad 13

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-fenylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii) se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino)benzoové kyseliny a anilinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 48 %.

^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): 5 7,63 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (IH, brs), 7,62 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,40 - 7,24 (7H, m) , 7,11 (IH, t, J = 7,3 Hz), 6,88 - 6,80 (2H, m), 5,18 (IH, dd, J = 7,7, 15,0 Hz), 4,60 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,25 - 4,10 (IH, m), 3,31 (3H,S ), 3,15 - 3,05 (2H, m), 2,89 (3H, s), 2,95 - 2,80 (IH, m), 2,80 - 2,55 (3H, m), 2,15 - 2,00 (IH, m), 1,90 - 1,70 (IH, m)

Příklad 14

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-fenylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2 se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl] -N-methylamino) -Ν' -f enylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 16 %.

l-H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 - 7,60 (2H, m), 7,40 - 7,24 (7H, m), 7,10 (IH, t,

Φ · φ Φ φ Φ φ φ φφ * * ·· φ φφ · · φ * φ φ φφφ φ φ φφφφ φφ φφ φ φ φ ·φ φ φφ φ

Φφφφ φφ φφ φφ φφ φφφ φφφ φφ φφ

J = 7,3 Ηζ), 6,84 (2Η, d, J = 9,2 Ηζ), 5,18 (IH, dd, J =

6,2, 8,8 Ηζ), 4,30 - 4,17 (IH, m) , 3,15 (IH, dd, J = 9,2, 12,8 Ηζ), 3,05 (IH, dd, J = 5,9, 12,8 Ηζ), 3,00 - 2,85 (1Η, m) , 2,85 (3Η, s), 2,74 (IH, d, J = 9,5 Hz), 2,59 (IH, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,45 - 2,30 (IH, m), 2,25 (IH, brs), 2,15 2,00 (IH, ), 1,80 - 1,60 (IH, m)

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka IR (KBr): 3400, 1600 cm¹

Analýza pro C₂6^H29^N3°2·^HC1·^H2°^: vypočteno: C 66,44, H 6,86, N 8,94 nalezeno: C 66,33, H 7,16, N 8,86

Příklad 15

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-chlorbenzyl)benzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii) se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoové kyseliny a 2-chlorbenzylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 88 %.

¹H NMR (270 MHZ, CDC1₃): δ 7,68 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,50 -7,20 (9H, m), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,50 - 6,40 (IH, m), 5,13 (IH, dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 4,71 (2H, d, J = 5,9 Hz),4,59 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,54 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,22 - 4,10 (IH, m), 3,29 (3H, s), 3,15 - 2,97 (2H, m), 2,87 2,80 (IH, m), 2,85 (3H, s), 2,75 - 2,52 (3H, m), 2,13 - 1,98 (IH, m), 1,85 - 1,70 (IH, m)

Příklad 16

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-chlorbenzyl)benzamidu φ » · » • Φ φ · φφφ φφφφ φ • φ · » « · φ φφ·

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2 se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-chlorbenzyl)benzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 98 %.

¹H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 - 7,20 (9H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,50 - 6,40 (IH, m), 5,14 (IH, dd, J = 6,0, 9,0 Hz), 4,71 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,25 - 4,20 (IH, m), 3,12 (IH, dd, J = 8,8,

12,8 Hz), 3,03 (IH, dd, J = 6,2, 12,8 Hz), 2,95 - 2,80 (IH, m), 2,84 (3H, s), 2,72 (IH, d, J = 9,9 Hz), 2,56 (IH, dd, J = 4,4, 9,9 Hz), 2,40 - 2,32 (IH, m), 2,16 - 2,00 (IH, m),

1,80 - 1,55 (2H, m)

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

IR (KBr): 3300, 1630, 1605 cm^-1

Analýza pro ^C27^H30^N3⁰2^C1,HC1,H2°’^0,3C3^H8^0:

vypočteno:	C	62,46,	H	6,65,	N 7,83
nalezeno:	C	62,51,	H	7,02,	N 7,94
			P	ř i k	lad 17

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N',N'-dimethylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii) se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l—(S)—fenylethyl]-N-methylamino}benzoové kyseliny a hydrochloridu dimethylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 71 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,50 - 7,20 (7H, m), 7,00 - 6,75 (2H, m), 5,35 - 5,25 (IH, m), 4,62 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,58 (IH, d, J = 6,6 Hz), 4,35 - 4,20 (IH, m), 3,40 - 3,20 (2H, m), 3,32 (3H, S), 3,15 - 3,30 (IH, m), 3,07 (6H, s), 2,95 - 2,70 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,25 - 2,05 (IH, m), 2,00 1,80 (IH, m), 1,80 - 1,55 (IH, m) ··« · * « * ···» • A A ♦ * AAAA • · · · « · * ··♦···

Příklad 18

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N',N'-dimethylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2 se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-Ν',N'-dimethylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 88 %.

NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,37 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 - 7,20 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 6,0, 9,0 Hz), 4,25 - 4,17 (1H, m), 3,18 - 2,98 (2H, m), 3,07 (6H, s), 2,91 (1H, ddd, J = 5,1, 8,4, 8,4 Hz),

2,81 (3H, s), 2,79 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,55 (1H, dd, J =

4,8, 9,5 Hz), 2,37 - 2,25 (1H, m), 2,20 - 2,00 (1H, m), 1,80

- 1,55 (2H, m)

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

IR (KBr): 3400, 1610 cm¹

Analýza pro ^C22^H29^N3°2·^HC1·^H2°^: vypočteno: C 62,62, H 7,64, N 9,96 nalezeno: C 62,52, H 7,86, N 9,98

Příklad 19

Příprava 4-{N-[1-(S)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-methyl-N'-propylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i) až (iii) se z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-l-yl)ethanolu a l-(S)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-l-yl)ethanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 32 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): 7,40 - 7,20 (7H, m), 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,11 (1H, dd, J = 7,0, 7,7 Hz), 4,60 - 4,55 • 9 9* ♦ · ·

9 9 * « ··· 999 (0,6H, m), 4,53 - 4,47 (0,4H, m), 4,38 - 4,25 (IH, m) , 3,90

v	- 3,	75 (IH, m), 3,55 - 3,30 (3H, m), 3,15 - 2,92 (2H, m),
«	3,03	(3H, s), 2,81 (1,8H, s), 2,80 (l,2H, s), 2,80 - 2,70
	(IH, 1,45	m), 2,68 - 2,50 (3H, m), 2,15 - 1,95 (IH, m), 1,90 (9H, m), 1,00 - 0,80 (3H, m)

Příklad 20

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-y1)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-methyl-N'-propylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2 se z 4-{N-[1-(S)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-methyl-N'-propylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 83 %.

¹H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,40 - 7,20 (7H, m), Ž,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,11 (IH, dd, J = 6,2, 8,8 Hz),

4,28 - 4,16 (IH, m), 3,46 - 3,32 (2H, m), 3,18 -2,98 (IH,

m), 3,03 (3H, s), 2,90 (IH, ddd, J = 5,1, 8,4, 8,5 Hz), 2,81 (3H, S), 2,78 - 2,70 (lH,m), 2,56 (IH, dd, J = 4,6, 9,7 Hz), 2,32 (IH, ddd, J = 6,2, 9,2, 9,2 Hz), 2,18 - 2,00 (IH, m),

1,90 - 1,50 (4H, m), 1,00 - 0,80 (3H, m)

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

IR (KBr): 3350, 1610 cm¹

Analýza pro ^C24^H33^N3°2^,HC-^1,0'^75H2^0:

	vypočteno:	C	64,70,	H	8,03,	N	9,43
1 «	nalezeno:	C	64,68,	H	8,39,	N	9,49
•				P	ř í k	1	ad 2 1

Příprava 3-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu

i) Methyl-3-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylaminojbenzoát *« * * · ·

1

1

11

119 191 11

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i) se z 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu a methyl-3-methylaminobenzoátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 78 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,51 - 7,48 (1H, m), 7,39 - 7,34 (1H, m), 7,33 - 7,20 (6H, m), 7,04 - 6,98 (1H, m), 5,15 5,05 (1H, m), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,0

Hz), 4,20 - 4,10 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,15 2,95 (2H, m), 2,90 - 2,80 (1H, m), 2,82 (3H, s), 2,77 - 2,55 (3H, m), 2,12 - 1,98 (1H, m), 1,83 - 1,60 (1H, m) ii) 3-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)fenylethyl]-N-methylamino}benzoová kyselina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (ii) se z methyl-3-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 100 %.

^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,98 (1H, brs), 7,47 (lH,d , J = 7,7 Hz), 7,30 - 7,10 (6H, m), 6,82 (1H, d, J = 2,2, 8,4 Hz),

5.70 - 5,60 (1H, m), 4,63 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,59 (1H, d,

J = 6,6 Hz), 4,40 -4,30 (1H, m), 4,04 (1H, brs), 3,77 (1H, d, J = 5,9, 11,7 Hz), 3,68 - 3,58 (1H, m), 3,48 - 3,28 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,12 - 3,00 (1H, m), 2,96 - 2,84 (1H, m) ,

2.71 (3H, s), 2,26 -2,12 (1H, m), 2,06 - 1,92 (1H, m) iii) 3-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii) se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoové kyseliny a n-propylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu v 78% výtěžku.

« ·

- 78 9999 99

9 ♦ * 9 ♦ 9 9 9

9 ♦ 9 • · · 9 • tt9 9*9

9 ^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,34 - 7,19 (7H, J = 7,3 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 2,2, 8,1 Hz)

s), 6,98 (1H, d, , 6,22 (1H, brs), 5,16 - 5,06 (1H, m), 4,57 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,53 (1H, d, m) , 3,46 - 3,32 (2H, m), 3,28

2,81 (3H, s), 2,86 - 2,52 (4H, - 1,56 (4H, m), 0,98 (3H, t, J

J = 6,6 Hz), 4,22 - 4,12 (1H, (3H, s), 3,16 - 2,96 (1H, m), m), 2,14 - 1,98 (1H, m), 1,82 = 7,3 Hz)

Příkl ad 2 2

Příprava 3-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S) -fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se z 3-{N-1 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino)-Ν'-propylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 90 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,42 - 7,37 (1H, m), 7,36 - 7,19 (6H, m), 6,97 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 2,6,

8,1 Hz), 6,21 (1H, brs), 5,13 (1H, dd, J = 5,9, 8,8 Hz),

4,26 - 4,14 (1H, m), 3,48 - 3,32 (2H, m), 3,18 - 3,00 (2H, m), 2,92 (1H, ddd, J = 4,8, 8,4, 8,4 Hz), 2,86 - 2,72 (1H, m), 2,78 (3H, s), 2,50 (1H, dd, J = 4,8, 9,9 Hz), 2,36 2,22 (1H, m), 2,20 - 2,02 (1H, m), 2,00 - 1,70 (2H, m), 1,63 (2H, ddd, J = 7,3, 14,7, 14,7 Hz), 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz) Hydrochloridová sůl: hnědý prášek teplota tání: 105 až 114°C

IR (KBr): 3350, 1635 cm¹

MS m/z: 381 (M⁺)

Analýza pro ^c23^H3i^N3°2^HC-^L,0'^7H2⁰*^0,3c6^H14^0: vypočteno: C 64,58, H 8,22, N 9,11 nalezeno: C 64,42, H 8,54, N 9,34

4«

4 4 4 »4 4

444 444

4

4 4 4

4444 4« ·

• 4 • 4 4

44

Příklad 23

Příprava 2-chlor-4-{N-[1-(S)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu

i) Methylester 2-chlor-4-{N-[l-(S)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}benzoové kyseliny

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i) se z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-1-yl)ethanolu a l-(S)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-l-yl)ethanolu a methyl-2-chlor-4-methylaminobenzoátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 40 %.

’ή NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,86 - 7,80 (IH, m) , 7,38 - 7,22 (5H, m), 6,83 - 6,78 (IH, m), 6,72 - 6,65 (IH, m), 5,10 (IH, dd, J = 6,6, 7,7 Hz), 4,60 -4,55 (0,6H, m), 4,50 -4,45 (0,4H, m), 4,38 - 4,22 (IH, m), 3,86 (3H, s), 3,85 - 3,75 (IH, m), 3,50 - 3,37 (IH, m), 3,13 - 2,90 (3H, m), 2,85 (1,8H, s), 2,84 (1,2H, s), 2,80 - 2,50 (3H, m), 2,20 - 1,95 (IH, m), 1,95 - 1,40 (7H, m) ii) 2-Chlor-4-(N-[1-(S)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}benzoová kyselina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (ii) se z methyl-2-chlor-4-{N-[l-(S)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}benzoátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 100 %.

^ΤΗ NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,86 - 7,75 (IH, m), 7,38 - 7,22 (5H, m), 6,80 - 6,60 (2H, m), 5,20 - 5,10 (IH, m), 4,60 4,55 (0,6H, m), 4,50 - 4,45 (0,4H, m), 4,38 - 4,22 (IH, m),

9

9

9 ·<*·· • · · · · · ♦ 9 9 9

9 9 9

99 9

9

9

3,85 - 3,37 (3H, m), 3,20 - 3,00 (2H, m) , 2,80 - 2,50 (4H, m), 2,69 (3H, S), 2,20 - 1,95 (IH, xn) , 1,95 - 1,40 (7H, m) iii) 2-Chlor-4-(N-[1-(S)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii) se z 2-chlor-4-{N-[l-(S)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}benzoové kyseliny a n-propylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 68 %.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 7,78 - 7,72 (IH, m) , 7,38 - 7,22 (5H, m), 6,79 - 6,70 (2H, m), 6,60 - 6,48 (IH, m), 5,07 (IH, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 4,60 - 4,55 (0,6H, m), 4,50 - 4,45 (0,4H, m), 4,38 - 4,22 (IH, m), 3,90 - 3,75 (IH, m), 3,50 3,37 (3H, m), 3,13 - 2,90 (2H, m), 2,82 (3H, s), 2,80 - 2,50 (4H, m), 2,20 - 1,95 (IH, m), 1,95 - 1,40 (9H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Příklad 24

Příprava 2-chlor-4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S) -fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se z 2-chlor-4-(N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S) -fenylethyl]-N-methylamino}-Ν'-propylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 89 %.

·*·Η NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,76 (IH, d, J = 8,8 Hz), 7,40 - 7,20 (5H, m) , 6,75 (IH, dd, J = 2,6, 8,8 Hz),

6,72 (IH, d, J = 2,6 Hz), 6,54 (IH, brs), 5,07 (IH, dd,

J = 5,9, 9,2 Hz), 4,30 - 4,20 (IH, m), 3,46 - 3,35 (2H m),

3,12 (IH, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,01 (IH, dd, J = 6,0,

13,0 Hz), 2,95 - 2,78 (IH, m), 2,83 (3H, s), 2,72 (IH, d, »♦·

J = 9,9 Hz), 2,58 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,35 (1H, ddd, J = 6,0, 8,9, 9,0 Hz), 2,18 - 2,00 (1H, m) , 1,90 - 1,50 (4H, xn) , 0,99 (3H, t, J = 7,7 Hz)

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

IR (KBr): 3350, 1600 cm^-1

Analýza pro C₂3H₃₀N₃02C1.HC1.0,2H₂0:

vypočteno:	C	60,58,	H	6,94,	N	9,21
nalezeno:	C	60,29,	H	7,13,	N	9,13
			P	ř i k	1	ad 2 5

Příprava 2-methoxy-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu

i) Methyl-2-methoxy-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoát

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i) se z 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethanolu a 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu a methyl-2-methoxy-4-methylaminobenzoátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 41 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,79 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,36 7,20 (5H, m), 6,40 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 6,27 (1H, d, J = 2,6 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 7,0, 8,1 Hz), 4,60 (1H, d, J =

7,0 Hz), 4,56 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,25 - 4,15 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,14 - 2,96 (2H, m),

2,87 (3H, s), 2,90 - 2,80 (1H, m), 2,78 - 2,52 (3H, m), 2,14 - 1,96 (1H, m), 1,84 - 1,70 (1H, m) ii) 2-Methoxy-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoová kyselina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (ii) se z methyl-2-methoxy-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrroli0 0 0 0 · 0 · 0 0 0 0 0

0 00 ·· 0 00 · • 00 · 0 0000

00 0 · 0 000000

0000 00 00 00 00 00· 000 00 ·· din-1-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylaminoJbenzoátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 100 %.

^ΧΗ NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,98 (IH, d, J = 8,8 Hz), 7,38 7,16 (5H, m), 6,54 (IH, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 6,35 - 6,25 (IH, m), 5,20 - 5,05 (IH, m) , 4,60 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,25 - 4,15 (IH, m), 3,99 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,14 - 3,05 (2H, m), 2,91 (3H, s), 2,90 - 2,52 (4H,

m), 2,14 - 2,00 (IH, m), 1,90 - 1,70 (IH, m) iii) 2-Methoxy-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii) se z 2-methoxy-4-{N—[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylaminojbenzoové kyseliny a n-propylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu v 84% výtěžku.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 8,07 (IH, d, J = 8,8 Hz), 7,78 7,68 (IH, m), 7,36 - 7,20 (5H, m), 6,51 (IH, dd, J = 2,4,

9,0 Hz), 6,27 (IH, d, J = 2,2 Hz), 5,11 (IH, dd, J = 6,6,

8,1 Hz), 4,60 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (IH, d, J = 6,6 Hz),

4,25 - 4,15 (IH, m), 3,89 (3H, s), 3,45 - 3,35 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,14 -2,96 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,90 - 2,80 (IH, m), 2,78 - 2,52 (3H, m), 2,14 - 1,96 (IH, m), 1,84 - 1,70 (IH, m), 1,68 - 1,50 (2H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Příklad 26

Příprava 4-(N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-2-methoxy-N'-propylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se z 2-methoxy-4-(N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 85 %.

* · · · φ φ · · · •· · · > · · ······ • φ φ φ < φ φ ¹Η NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 8,07 (1Η, d, J = 8,8 Hz), 7,78 - 7,68 (1H, m), 7,38 - 7,22 (5H, m), 6,53 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,27 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,13 (1H, dd,

J = 6,3, 8,4 Hz), 4,30 - 4,20 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,45 3,35 (2H, m), 3,20 - 3,00 (2H, m), 2,95 - 2,80 (1H, m), 2,85 (3H, S), 2,74 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,58 (1H, dd, J = 4,8,

9,5 Hz), 2,40 - 2,27 (1H, m), 2,18 - 2,02 (1H, m), 1,95 1,55 (4H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

IR (KBr): 3400, 1600 cm“¹

Analýza pro C₂₄H₃₃N₃O₃.HC1.0,8CH4O:

vypočteno:	C	62,89,	H	7,92,	N	8,87
nalezeno:	C	63,16,	H	8,32,	N	9,20
			P	ř i k	1	ad 2 7

Příprava 3-Methoxy-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino)-N'-propylbenzamidu

i) Methyl-3-methoxy-4 —{N—[2 —(3 — (S)-methoxymethoxypyrro1idin-1-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoát

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i) se z 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethanolu a 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu a methyl-3-methoxy-4-methylaminobenzoátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 60 %.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 7,58 - 7,53 (2H, m), 7,31 - 7,20 (5H, m), 6,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,13 (1H, t, J = 7,3 Hz) ,

4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,15 4,05 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,09 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 6,2, 9,9 Hz), 2,60 (3H, s), 2,60 - 2,52 (2H, m), 2,47 (1H, dd, J = 4,0, 9,9

Hz), 2,08 - 1,92 (1H, m), 1,73 - 1,60 (1H, m)

ΦΦΦΦ ·· φφφ φ · φ φ φ φ φ • Φ φφ φφ φφ φ φφ φ φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φφφ φφφ φφ φφ i i) 3-Methoxy-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoová kyselina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu l (ii) se z methyl-3-methoxy-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl )-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 100 %.

¹H NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,52 - 7,45 (2H, m), 7,32 - 7,12 (5H, m), 6,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,47 (1H, dd, J = 6,6,

7,0 Hz), 4,64 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,60 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,45 - 4,35 (1H, m), 4,02 (3H, s), 3,85 - 3,70 (3H, m), 3,68 -3,57 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,30 - 3,05 (2H, m), 2,64 (3H, s), 2,40 -2,23 (1H, m), 2,15 - 2,00 (1H, m) iii) 3-Methoxy-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii) se z 3-methoxy-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl )-1-(S)-fenylethyl]-N-methylaminojbenzoové kyseliny a n-propylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu v 64% výtěžku.

^H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,32 7,18 (5H, m), 7,11 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,15 - 6,05 (1H, m), 5,03 (1H, t, J = 7,7 Hz), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,54 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,15 4,05 (1H, m), 3,96 (3H, s), 3,45 - 3,35 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,08 (2H, d, J = 7,7 Hz), 2,95 - 2,85 (1H, m), 2,65 2,50 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,46 (1H, dd, J = 4,4, 9,9 Hz), 2,10 - 1,90 (1H, m), 1,75 - 1,55 (3H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Příklad 28

Příprava 4-(N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-3-methoxy-N'-propylbenzamidu

• · 0 0 · 0 « • « 0 0 » ·»···· • 00 · 0 • 0» ··· ·0 · 0

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se z 3-methoxy-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 77 %.

NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,48 (IH, d, J = 2,2 Hz), 7,37 - 7,22 (5H, m), 7,12 (IH, dd, J = 2,2, 8,4 Hz) , 6,72 (IH, d, J = 8,4 Hz), 6,15 - 6,05 (IH, m), 5,16 (IH, dd, J = 6,6, 8,8 Hz), 4,15 - 4,05 (IH, m) , 3,97 (3H, s),3,45 3,35 (2H, m), 3,23 (2H, dd, J = 8,8, 12,5 Hz), 2,99 (IH, dd, J = 6,4, 12,3 Hz), 2,80 - 2,70 (IH, m), 2,59 (3H, s), 2,45 (IH, dd, J = 4,4, 9,9 Hz), 2,20 - 1,90 (2H, m), 1,75 - 1,40 (4H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

IR (KBr): 3350, 1630 cm^-1

Příklad 29

Příprava 3-chlor-4-(N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl) -1- (S) -f enylethyl ] -N-methylamino} -N' -propylbenzamidu

i) 3-Chlor-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino jbenzonitril

K míchanému roztoku směsi 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethanolu a 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu (251 mg, 1,00 mmol) a triethylaminu (0,167 ml, 1,20 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se při 0°C (ledová lázeň) přikape methansulfonylchlorid (0,093 ml, 1,20 mmol). Reakční směs se 15,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje.

Získá se 238 mg hnědého viskosního oleje (i). K suspenzi hydridu sodného (48 mg, 1,20 mmol) v N,N-dimethylformamidu (2 ml) se při teplotě místnosti přidá roztok 3-chlor-486 «Μ· 44 · 1 ·· 44

4 4 44 44 4444 • 44 · 4 4444 •4 44 4 4 · 444444

4444 44 44

44 444 444 44 44

-methylaminobenzonitrilu (200 mg, 1,20 mmol). Vzniklá směs se 45 minut míchá a při teplotě místnosti se k ní přidá předem připravený roztok hnědého viskosního oleje (i) v Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml). Reakční směs se 4,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní voda. Vodná směs se zalkalizuje 25% hydroxidem amonným a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (20 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 100 : 1 až 50 : 1, jako elučního činidla.

Získá se 244 mg (61 %) hnědého oleje.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,61 (IH, d, J = 2,2 Hz), 7,43 7,25 (6H, m), 6,98 (IH, d, J = 8,4 Hz), 5,03 (IH, dd, J =

7,3, 7,7 Hz), 4,58 (IH, d, J = 6,6 Hz), 4,54 (IH, d, J = 6,6

Hz), 4,10 - 3,97 (IH, m), 3,31 (3H, s), 3,10 (2H, dd, J =

1,5, 7,7 Hz), 2,75 - 2,65 (IH, m), 2,69 (3H, s), 2,55 - 2,43 (3H, m), 2,03 - 1,85 (IH, m), 1,70 - 1,60 (IH, m) ii) 3-Chlor-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid

K suspenzi terc.butoxidu draselného (381 mg, 3,05 mmol) a vody (0,055 ml, 3,05 mmol) v terč.butanolu (1,0 ml) se při teplotě místnosti přidá roztok 3-chlor-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzonitrilu (244 mg, 0,611 mmol) v terč.butanolu (1,0 ml). Reakční směs se 0,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, nechá ochladit na teplotu místnosti a přidá se k ní n-propyljodid (0,298 ml, 3,05 mmol). Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a vzniklý roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Světle hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloup87

4444 44

4 4 ·

4» • · 4 4

4 4 4

44 4

V 44 44

4444

4 4 ··

4 444 44»

4 4

444 44 44 covou chromatografii na silikagelu (15 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 80 : 1 až 50 : l, jako elučního činidla. Získá se 206 mg (73 %) krémově bílé amorfní pevné látky.

NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,77 (IH, d, J = 2,2 Hz), 7,52 (IH, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,36 - 7,20 (5H, m), 6,92 (IH, d, J = 8,4 Hz), 6,15 - 6,00 (IH, m), 4,91 (IH, dd, J = 7,3, 7,7 Hz), 4,57 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,53 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,10 - 3,98 (IH, m), 3,45 - 3,35 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,14 (IH, dd, J = 7,7, 12,5 Hz), 3,05 (IH, dd, J = 7,3, 12,5 Hz),

2,73 (IH, dd, J = 6,2, 9,9 Hz), 2,64 (3H, s), 2,55 - 2,43 (3H, m), 2,05 - 1,88 (IH, m), 1,75 - 1,55 (3H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Příklad 30

Příprava 3-chlor-4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se z 3-chlor-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1- (S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 96 %.

^TH NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,81 (IH, d, J = 2,2 Hz), 7,51 (IH, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,42 - 7,22 (5H, m), 6,93 (IH, d, J = 8,4 Hz), 6,15 - 6,00 (IH, m), 4,99 (IH, dd, J = 7,3, 7,9 Hz), 4,20 - 4,05 (IH, m), 3,45 - 3,35 (2H, m), 3,16 (IH, dd, J = 7,7, 12,5 Hz), 3,08 (IH, dd, J = 7,3, 12,5 Hz), 2,75 - 2,60 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,41 (IH, dd, J = 4,4, 9,5 Hz), 2,25 - 2,15 (IH, m), 2,08 - 1,93 (IH, m), 1,90 - 1,40 (4H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Sůl s kyselinou fumarovou: amorfní pevná látka

IR (KBr): 3350, 1630 Clf¹

MS m/z: 416, 418 (M+H)⁺ ···· ··

9 9 9

9 9 • · 9 9

9 9 9

99 9

- 88 9 ·4 ··

9 9 9 9

9 9 9 9 • · ··· ··* • · · ·*· ·· ··

Analýza pro ^c23^H30^N3°2^C1-^C4^H4°4-^H2^O:

	vypočteno:	C	58,96,	H	6,60,	N	7,64
	nalezeno:	C	59,35,	H	6,64,	N	7,55
				P	ř í k	1	ad 3 1

Příprava 6-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylnikotinamidu

i) Methyl-6-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}nikotinát

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 29 (i) se z 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethanolu a 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu a methyl-6-methylaminonikotinátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 60 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 8,83 (IH, d, J = 2,2 Hz), 8,01 (IH, dd, J = 2,2, 9,2 Hz), 7,35 - 7,20 (5H, m), 6,48 (IH, d,J = 9,2 Hz), 6,44 - 6,32 (IH, m) , 4,59 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (IH, d, J = 6,6 Hz), 4,22 - 4,12 (IH, m), 3,86 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,17 - 2,92 (3H, m), 2,83 (3H, s), 2,80 - 2,70 (IH, m), 2,65 - 2,50 (2H, m), 2,12 - 1,95 (IH, m), 1,80 - 1,65 (IH, m) ii) 6-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-l-yl) -1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino)nikotinová kyselina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (ii) se z methyl-6-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}nikotinátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 100 %.

·*Ή NMR (270 MHZ, CDCl₃): δ 8,80 - 8,75 (IH, m), 7,95 - 7,87 (IH, m), 7,35 - 7,15 (5H, m), 6,57 (IH, brs), 6,42 (IH, d, J = 9,2 Hz), 4,62 (IH, d, J = 6,6 Hz), 4,59 (IH, d, J = 7,0 • ·

- 89 Hz), 4,35 - 4,00 (2H, m) , 3,50 - 3,25 (2H, m) , 3,32 (3H, s), 3,18 - 3,08 (1H, m), 3,02 - 2,70 (3H, m) , 2,79 (3H, s), 2,20 - 2,05 (1H, m), 1,90 - 1,80 (1H, m) iii) 6-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylnikotinamid

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii) se z 6-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}nikotinové kyseliny a npropylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 65 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 8,57 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 2,6, 9,2 Hz), 7,35 - 7,20 (5H, m), 6,50 (1H, d, J= 9,2 Hz), 6,40 - 6,35 (1H, m), 6,00 - 5,90 (1H, m), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,20 - 4,10 (1H, m), 3,45 - 3,35 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,17 - 2,92 (3H, m), 2,82 (3H, s), 2,80 - 2,70 (1H, m), 2,65 - 2,50 (2H, m),

2,12 - 1,95 (1H, m), 1,80 - 1,55 (3H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Příklad 32

Příprava 6-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylnikotinamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se z 6-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylnikotinamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 73 %.

¹H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 8,58 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 7,35 - 7,20 (5H, m),

6,50 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,36 (1H, dd, J = 5,9, 9,9 Hz),

6,00 - 5,92 (1H, m), 4,25 - 4,15 (1H, m), 3,45 -3,35 (2H,

m), 3,17 (1H, dd, J = 9,9, 12,5 Hz), 3,05 - 2,95 (2H, m), • ·

» 2,81 (3H, s), 2,72 (IH, d, J = 9,5 Hz), 2,62 (IH, dd, J =

4,8, 9,9 Hz), 2,40 - 2,25 (IH, m) , 2,17 - 2,02 (IH, m) , 1,95 * - 1,75 (2H, m), 1,70 - 1,55 (2H, m) , 0,98 (3H, t, J = 7,3

Hz)

Sůl s kyselinou fumarovou: amorfní pevná látka IR (KBr): 3350, 1630 cm“¹ MS m/z: 383 (M+H)⁺

Analýza pro C22H30N	4θ2 ^4^41	°4'	,1,5H2O:
vypočteno: C 59,42,	H	7,10,	N	10,66
nalezeno: C 59,50,	H	7,43,	N	10,73
	P	ř i k	1	ad 3 3

Příprava 4-{N-[l-(S)-(3-methoxymethoxyfenyl) -2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu

i) Methyl-4-{N-[1-(S)-(3-methoxymethoxyfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}benzoát

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i) ze ze směsi 2-(R)-(3-methoxymethoxyfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)ethanolu a l-(S)-(3-methoxymethoxyfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)ethanolu a methyl-4-methylaminobenzoátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 60 %.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 7,89 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,27 -

7,19	(IH,	m),	6,98	-	6,88	(3H,	m), 6,77 (2H, d, J = 9,2 Hz)
5,14	(2H,	s),	5,14	-	5,08	(IH,	m), 4,59 (IH, d, J = 6,6 Hz)
4,55	(IH,	d, J = 7	,0	HZ) ,	4,22	- 4,12 (IH, m), 3,85 (3H, s)
3,46	(3H,	s),	3,30	(3H, S)	, 3,	04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 2,88
(3H,	s) ,	2,85	- 2,	53	(4H,	m),	2,10 - 1,98 (IH, m), 1,83 -
1,70	(IH,	m)

ii) 4-{N-[l-(S)-(3-Methoxymethoxyfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}benzoová kyselina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (ii) se z methyl-4-{N-[l-(S)-(3-methoxymethoxyfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}benzoátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 100 %.

•’ή NMR (270 MHZ, CDC1₃): δ 7,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 -

7,	12	(2H, m)	, 6,95 -	6,84	(3H,	m) ,	6,68	(2H, d, J = 8,8 Hz),
5,	15	- 5,05	(IH, m),	5,10	(2H,	s) ,	4,55	(IH, d, J = 6,6 Hz),
4,	51	(IH, d,	J = 7,0	HZ),	4,18	“ 4,	,08 (IH, m), 3,42 (3H, s),
3,	25	(3H, s)	, 3,10 -	2,92	(2H,	m),	2,85	(IH, dd, J = 6,4,
9,	9	Hz), 2,7	4 (3H, s)	, 2,	70 - :	2,53	(3H,	m) , 2,10 - 1,93 (IH,
m)	!	1,80 - 1	,65 (IH,	m)

iii) 4-{N-[l-(S)-(3-Methoxymethoxyfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii) se z 4-{N-[l-(S)-(3-methoxymethoxyfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino)benzoové kyselí-

ny a	n-propylaminu vyrobí	sloučenina uv	edená	v	nadpisu ve
výtě	žku 80 %.
^H N]	MR (270 MHz, CDC13): i	> 7,65 (2H, d,	J =	9,2	Hz) , 7,28 -
7,18	(IH, m), 6,98 - 6,88	(3H, m),	6,76	(2H,	d,	J = 8,8 Hz),
6,05	- 5,90 (IH, m), 5,14	(2H, s),	5,08	(IH,	dd	, J = 7,0,
7,7 1	Hz), 4,59 (IH, d, J =	6,6 Hz),	4,55	(IH,	a,	J = 7,0 Hz),
4,22	- 4,12 (IH, m), 3,46	(3H, S),	3,45	3,	35	(2H, m), š,30
(3H,	s) , 3,03 (2H, d, J =	7,7 HZ),	2,86	(3H,	s)	, 2,85 -2,80
(IH,	m) , 2,75 - 2,50 (3H,	m), 2,12	- 1,'	95 (1	H,	m), 1,85-
1,52	(3H, m), 0,97 (3H, t,	, J = 7,3	Hz)

• · · ·

Příklad 34 ····

- 92 Příprava 4-{N-[l-(S)-(3-hydroxyfenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2 se z 4-{N-[l-(S)-(3-methoxymethoxyfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl )ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 97 % ^•H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 8,85 (IH, brs), 7,69 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,11 (IH, t, J = 7,7 Hz), 6,98 - 6,90 (IH, m), 6,82 - 6,68 (5H, m), 5,06 (IH, dd, J = 6,2, 8,4 Hz), 4,30 - 4,18 (IH, m), 3,67 (IH, brs), 3,40 - 3,30 (2H, m), 3,15 - 2,95 (2H, m), 2,85 (3H, s), 2,85 - 2,67 (2H, m), 2,63 - 2,56 (IH, m), 2,55 - 2,43 (IH, m), 2,15 - 1,98 (IH, m), 1,70 - 1,52 (3H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz) Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

IR (KBr): 3350, 1610 cm“¹

MS m/z: 397 (M⁺)

Analýza pro C₂₃H₃₁N₃O₃.HC1.2,3H₂O:

vypočteno:	C	58,11,	H	7,76,	N	8,84
nalezeno:	C	57,82,	H	8,06,	N	9,24
			P	ř i k	1	ad 3 5

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-(3-methoxyfenylethyl)ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu

K roztoku 4-{N-[l-(S)-(3-hydroxyfenyl)-2-(3—(S)— -hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu (100 mg, 0,252 mmol) v methanolu (0,1 ml) a acetonitrilu (0,9 ml) se při teplotě místnosti přidá N,N-diisopropylethylamin (0,0641 ml, 0,353 mmol) a 10% trimethylsilyldiazomethan v dichlormethanu (0,6 ml). Vzniklá směs se

ΦΦΦ · · φ · · · φ · · · φ φ φ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφφ φφφ φφ φφ hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní 25% hydroxid amonný. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (5 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 30 : 1 až 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se 55,2 mg (53 %) bílé amorfní látky.

¹H NMR (270 MHz, volný amin, CDClg): δ 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (IH, t, J = 7,7 Hz), 6,90 - 6,77 (5H, m), 6,05 5,90 (IH, m), 5,10 (IH, dd, J = 5,9, 8,8 Hz), 4,52 - 4,18 (IH, m), 3,77 (3H, s), 3,45 - 3,35 (2H, m), 3,11 (IH, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,01 (IH, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,95 2,80 (IH, m), 2,84 (3H, s), 2,72 (IH, d, J = 9,5 Hz), 2,56 (IH, dd, J =4,8, 9,5 Hz), 2,38 - 2,25 (IH, m), 2,16 - 2,00 (IH, m), 1,85 - 1,55 (4H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,7 Hz) Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka η

IR (in substancia, volný amin): 3350, 1610 cm

MS m/z: 412 (M+H)⁺

Analýza pro ^C24^H33^N3°3^,HC1*°/^5H2^O:

vypočteno:	C	63,08,	H	7,72,	N	9,19
nalezeno:	C	62,89,	H	7,77,	N	9,25
			P	ř i k	1	ad 3 6

Příprava 4—{N—[1—(S) — (3-terc.butoxykarbonylmethoxyfenyl)-2» (3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino} -N' ‘ -propylbenzamidu v

Směs 4-{N-[l-(S)-(3-hydroxyfenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu (100 mg, 0,252 mmol), terč.butylbromacetátu (0,0409 ml,

0,277 mmol) a uhličitanu draselného (38,3 mg, 0,277 mmol) v dimethylformamidu (1,5 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda. Vodná směs se extrahuje ·· ··

- 94 ···· ·· ·· · ·· · směsi ethylacetátu a toluenu v poměru 2:1. Extrakt se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Světle hnědý amorfní zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (6 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 30 : 1 až 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se 80,1 mg (62 %) bílé amorfní látky.

¹H NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,65 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,94 - 6,86 (2H, m), 6,82 - 6,72 (3H, m), 6,05 - 5,90 (1H, m), 5,09 (1H, dd, J = 6,2, 8,8 Hz),

4,48 (2H, s), 4,25 - 4,18 (1H, m), 3,45 - 3,35 (2H, m), 3,09 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,00 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,95 -2,80 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,71 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,54 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,38 - 2,25 (1H, m), 2,16 2,00 (1H, m), 1,85 - 1,50 (4H, m), 1,46 (9H, s), 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Příklad 37

Příprava 4-{N-[1-(S)-(3-karboxymethoxyfenyl)-2-(3-(S)hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu

Ro z tok 4-{N-[l-(S)-(3-terc.butoxykarbonylmethoxyfenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu (80,1 mg, 0,157 mmol) v trifluoroctové kyselině (1 ml) a dichlormethanu (0,5 ml) se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z něj odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a ke vzniklému roztoku se přidá l,0M chlorovodík v diethyletheru (1 ml). Shromáždí se bílý prášek, který se promyje diethyletherem a suší za sníženého tlaku 6,5 hodiny při 45°C. Získá se 86,2 mg (kvantitativní výtěžek) bílého prášku.

Hydrochloridová sůl: bílý prášek ^ΧΗ NMR (270 MHZ, CDCl-j-DMSO-dg ) : δ 12,49 (1H, brs) , 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (1H, brs), 7,23 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,85 - 6,76 (3H, m) , 5,95 5,80 (1H, m), 4,53 (2H, s), 4,50 - 4,40 (1H, m) , 4,00 3,70 (4H, m) , 3,50 - 2,50 (3H, m) , 2,80 (3H, s), 2,50 - 2,00 (2H, m), 1,75 - 1,55 (4H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz)

IR (KBr): 3400, 1730, 1610 cm'¹

MS m/z 456 (M+H)⁺ teplota tání: 108 až 110°C

Analýza pro ^C25^H33^N3°5·^HC1·³'^5H2°^:

vypočteno:	C	54,10,	H	7,45,	N	7,57
nalezeno:	C	54,07,	H	7,49,	N	7,39
			P	ř i k	1	ad 3 8

Příprava 4-{N-[1-(S)-fenyl-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu

i) Methyl-4-{N-[1-(S)-fenyl-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylaminojbenzoát

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i) se ze směsi 2-(R)-fenyl-2-(pyrrolidin-l-yl)ethanolu a 1-(S)-fenyl-2-(pyrrolidin-l-yl)ethanolu a methyl-4-methylaminobenzoátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 52 %. ¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,88 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,38 7,20 (5H, m), 6,78 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,17 (1H, t, J = 7,3 Hz), 3,84 (3H, s), 3,04 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2,86 (3H, s), 2,65 - 2,45 (4H, m), 1,80 - 1,65 (4H, m) ii) 4-(N-[1-(S)-Fenyl-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino)benzoová kyselina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (ii) se z methyl-4-{N-[l-(S)-fenyl-2-( pyrrolidin-l-yl) ethyl]-N96 ···· ·· · · ·· ·· ·· 4 · 4 · 4 · » 4 « ··· · · #44·

44 · 44 444 444

4444 4 4 ··

44 444 944 44 ·«

-methylamino}benzoátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 100 %.

¹H NMR (270, MHz, CDCl₃-DMSO-dg): 8 7,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 - 7,20 (5H, m), 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,80 (IH, brs), 4,00 - 3,00 (7H, m), 2,85 (3H, s), 2,20 - 1,90 (4H, m) iii) 4-{N-[1-(S)-Fenyl-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino }-N'-propylbenzamid

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii) se z 4-{N-[l-(S)-fenyl-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}benzoové kyseliny a n-propylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 56 %.

¹H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): 8 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 - 7,20 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,05 5,90 (IH, m), 5,14 (IH, t, J = 7,0 Hz), 3,45 - 3,35 (2H, m) ,

3,04 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,84 (3H, s), 2,65 - 2,45 (4H, m),

1,75 - 1,50 (6H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

IR (KBr): 1610 cm^-1

MS m/z 366 (M+H)⁺

Analýza pro C23H31N3O.HCI.0,5H₂O:

	vypočteno:	C	67,22,	H	8,09,	N	10,22
	nalezeno:	C	67,48,	H	8,37,	N	10,32
•				P	ř í k	1	ad 3 9

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-Ν'-propylftalimidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i) a 2 se z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-l-yl)ethanolu a l-(S)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-l-yl) ethanolu a 4-methylamino-N'-propyl- 97

ftalimidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu v celkovém výtěžku 16 %.

^H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,63 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,38 - 7,22 (6H, m), 6,94 (IH, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 5,19 (IH, dd, J = 5,9, 9,5 Hz), 4,30 - 4,20 (IH, m), 3,59 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,18 (IH, dd, J =9,5, 13,2 Hz), 3,03 (IH, dd, J = 5,5, 12,8 Hz), 2,95 (3H, s), 2,95 - 2,85 (IH, m), 2,71 (IH, d, J = 9,2 Hz), 2,61 (IH, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,37 (IH, ddd, J = 5,9, 8,8, 8,8 Hz), 2,20 - 2,05 (IH, m), 1,75 - 1,60 (4H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz) Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

IR (KBr): 3400, 1760, 1700, 1620 cm^-1

Analýza pro ^C24^H29^N3°3’^HC3-^,0/5H2^0:

vypočteno:	C	63,64,	H	6,90,	N	9,28
nalezeno:	C	63,99,	H	7,18,	N	9,00
			P	ř i k	1	ad 4 0

Příprava 5-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propyl-2-thiofenkarboxamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i) se z 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethanolu a 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu a 5-methylamino-N'-propyl-2-thiofenkarboxamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 49 %.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 7,35 - 7,25 (5H, m), 7,18 (IH, d, J = 4,4 Hz), 5,83 (IH, d, J = 4,0 Hz), 5,68 - 5,60 (IH, m), 4,86 (IH, dd, J = 7,0, 7,7 Hz), 4,62 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,58 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,25 - 4,15 (IH, m), 3,40 - 3,30 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,13 - 3,00 (2H, m), 2,94 (IH, dd, J = 6,2, 9,9 Hz), 2,83 (3H, s), 2,80 - 2,70 (IH, m), 2,67 2,55 (2H, m), 2,15 - 2,00 (IH, m), 1,87 - 1,73 (IH, m), 1,70 - 1,50 (2H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,7 Hz) • · · ·

Příklad 41

Příprava 5-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propyl-2-thiofenkarboxamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2 se z 5-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propyl-2-thiofenkarboxamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 78 %.

^H NMR (270 MHz, volný amin, CDClg): δ 7,38 - 7,24 (5H, m) , 7,18 (IH, d, J = 4,0 Hz), 5,84 (IH, d, J = 4,4 Hz), 5,70 5,60 (IH, m), 4,88 (IH, dd, J = 6,9, 9,0 Hz), 4,30 - 4,22 (IH, m), 3,40 - 3,30 (2H, m), 3,15 (IH, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,07 - 2,95 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,75 (IH, d, J = 9,5 Hz), 2,63 (IH, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,42 - 2,30 (IH, m),

2,22 - 2,05 (IH, m), 1,80 - 1,50 (4H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,7 Hz)

Sůl kyseliny fumarové: amorfní pevná látka

IR (KBr): 3300, 1610 cm^-1

MS m/z: 388 (M+H)⁺

Analýza pro ^C21^H29^N3°2^S •^C4^ÍI4°4 ’ ⁰'^5H2^{0, CH}4^0:

vypočteno:	C	57,34,	H 7,03,	N 7,71
nalezeno:	C	57,37,	H 7,31,	N 7,79
			P ř i k	lad 42

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)fenylethyl]amino}-N'-propylbenzamidu

i) Methyl-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S) fenylethyl]amino}benzoát

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i) se z 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyl• · · · ethanolu a 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)fenylethanolu a methyl-4-aminobenzoátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 69 %.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 7,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,37 7,27 (5H, m), 6,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,56 (IH, brs), 4,65 (IH, d, J = 6,6 Hz), 4,61 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,35 - 4,28 (IH, m) , 4,26 - 4,23 (IH, m), 3,80 (3H, s), 3,36 (3H, s),

2,90 - 2,76 (3H, m) , 2,62 - 2,51 (2H, m) , 2,48 - 2,42 (IH,

Hl) , 2,18 - 2,10 (IH, m), 1,84 - 1,82 (IH, m) ii) 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S ) fenylethyl]amino}benzoová kyselina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (ii) se z methyl-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S) -fenylethyl]aminojbenzoátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 100 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 7,23 (5H, m), 6,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,80 (IH, brs), 4,69

- 4,65 (IH, m),	4,63	(IH, d, J = 7,0	Hz),	4,60 (IH, d,J =
7,0 Hz), 4,39 -	4,37	(IH, m), 4,32 -	4,22	(IH, m), 3,34 (3H,
s), 3,00 - 2,82	(3H,	m), 2,66 - 2,48	(3H,	m), 2,17 - 2,10
(IH, m), 1,95 -	1,78	(IH, m)

iii) 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)fenylethyl]amino}-N'-propylbenzamid

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii) se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]amino}benzoové kyseliny a n-propylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 62 %.

¹H NMR (270 MHZ, CDC1₃): δ 7,49 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,38 7,24 (5H, m), 6,48 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,95 - 5,80 (IH, m) , 5,46 (IH, brs), 4,65 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,61 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,32 - 4,23 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,38 - 3,31 (2H, • · · ·

m), 2,90 - 2,76 (3H, m) , 2,59 (1H, dd, J = 3,9, 10,8 Hz), 2,53 - 2,42 (2H, m) , 2,18 - 2,11 (1H, m) , 1,83 -1,82 (1H, m), 1,60 - 1,50 (2H, a), 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Příklad 43

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)fenylethyl]amino}-N'-propylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl ] amino }-N ' -propylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 67 %.

¹H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 - 7,22 (5H, m), 6,48 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,95 5,80 (1H, m), 5,39 (1H, brs), 4,39 - 4,29 (2H, m), 3,40 3,28 (2H, m), 2,99 - 2,84 (2H, m), 2,73 - 2,53 (3H, m) , 2,40 - 2,31 (1H, m), 2,26 - 2,13 (1H, m), 1,90 - 1,67 (2H, m), 1,65 - 1,50 (2H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

IR (KBr): 3350, 1610 cm“¹

Analýza pro ^C22^H29^N3°2^,HC1·¹'^1H2^0:

vypočteno:	C 62,44,	H 8,05,	N	9,72
nalezeno:	C 62,36,	H 7,66,	N	9,92
		P ř í k	1	ad 4 4

Příprava 4-{N-[1-(S)-(3-chlorfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu

i) Methyl-4- {N- [ 1- (S) - (3-chlorf enyl) -2- (3- (S) -methoxymethoxy pyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}benzoát

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i), se z 2-(R)-(3-chlorfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin- 101

-1-yl)ethanolu a 1-(S)-(3-chlorfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl ) ethanolu a 4-methylaminobenzoátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 66 %.

¹H NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30

- 7 ,	14 (4H, m)	t	6,77 (2H,	d, J = 9,2 Hz)	, 5,	11 (IH, dd, J =
7,0,	7,7 Hz),	4,	60 (lH,d	, J = 7,0 Hz),	4,55	(IH, d, J = 7,0
Hz) ,	4,22 - 4,	13	(IH, m),	3,86 (3H, s),	3,30	(3H, s), 3,12 -
2,94	(2H, m),	2,	90 - 2,78	(IH, m), 2,87	(3H,	s), 2,76 - 2,52
(3H,	m), 2,15	-	1,98 (IH,	m), 1,85 - 1,7	0 (1	H, m)

ii) 4-{N-[l-(S)-(3-Chlorfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}benzoová kyselina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (ii) , se z methyl-4-{N-[l-(S)-(3-chlorfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}benzoátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 96 %.

^ΧΗ NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,32 7,10 (4H, m), 6,82 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,40 - 5,25 (IH, m),

4,62 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,58 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,30 4,18 (IH, m), 3,40 - 3,00 (3H, m), 3,31 (3H, s), 2,95 - 2,65 (3H, m), 2,88 (3H, s), 2,20 - 2,00 (IH, m), 1,95 - 1,80 (IH,

m) iii) 4 —{N— C1—(S) — (3-chlorfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}-N’-propylbenzamid

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii) , se z 4-{N-[l-(S)-(3-chlorfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}benzoové kyseliny a n-propylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 77 %.

¹H NMR (270 MHZ, CDCl₃): δ 7,66 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,30 7,13 (4H, m), 6,78 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,02 - 5,92 (IH, m), 5,07 (IH, dd, J = 6,6, 7,7 Hz), 4,60 (IH, d, J = 7,0 Hz), • « · ·

- 102

4,55 (lH,d, J = 7,0 Hz), 4,25 - 4,12 (IH, m) , 3,45 - 3,35 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,12 - 2,93 (2H, m) , 2,90 - 2,78 (IH, m), 2,85 (3H, s), 2,75 - 2,52 (3H, m) , 2,13 - 1,97 (IH, m) , 1,85 - 1,70 (IH, m), 1,69 - 1,54 (2H, m) , 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Příklad 45

Příprava 4-(N-[1-(S)-(3-chlorfenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrro1idin-1-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se z 4-{N-[1-(S)-(3-chlorfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}-Ν'-propylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 83 %.

¹H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,67 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,30 - 7,14 (4H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,03 5,94 (IH, m), 5,09 (IH, dd, J = 6,2, 8,8 Hz), 4,27 - 4,18 (IH, m), 3,45 - 3,35 (2H, m), 3,09 (IH, dd, J = 8,8, 12,8

Hz), 3,01 (IH, dd, J = 6,2, 12,8 Hz), 2,93 - 2,80 (IH, m), 2,84 (3H, s), 2,72 (IH, d, J = 9,9 Hz), 2,57 (IH, dd, J =

5,0, 9,7 Hz), 2,38 - 2,27 (IH, m), 2,17 - 2,02 (IH, m), 1,80

- 1,55 (4H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Sůl s kyselinou fumarovou: amorfní pevná látka

IR (KBr): 3350, 1610 cm¹

MS m/z: 416 (M+H)⁺

Příklad 46

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl ]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu

i) Methyl-4-{N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl ]-N-methylamino}benzoát • * · ·

- 103

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i), se z 2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethanolu a 2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu a methyl-4-methylaminobenzoátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 54 %.

^XH NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,89 (2H, d, J = 9,2 Hz) , 7,Š8 7,22 (5H, m), 6,78 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,25 - 4,95 (1H, m),

5,14 (1H, dd, J = 6,6, 8,8 Hz), 3,84 (3H, s), 3,18 - 3,00 (2H, m), 2,95 - 2,75 (3H, m), 2,89 (3H, s), 2,60 - 2,50 (1H, m) , 2,15 - 1,85 (2H, m) ii) 4-(N-[2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoová kyselina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (ii), se z methyl-4-(N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-feny lethyl]-N-methylamino}benzoátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 100 %.

^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 7,10 (5H, m), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,40 - 5,00 (2H, m), 3,40 - 3,15 (2H, m), 3,10 - 2,70 (4H, m), 2,90 (3H, s), 2,30 - 1,90 (2H, m) iii) 4-(N-[2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii), se z 4-{N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoové kyseliny a n-propylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 73 %.

^ΧΗ NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,37 - 7,22 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,03 5,92 (1H, m), 5,25 - 4,95 (1H, m), 5,11 (1H, dd, J = 6,2,

8,4 Hz), 3,45 - 3,35 (2H, m), 3,18 - 3,02 (2H, m), 2,95 2,72 (3H, m), 2,87 (3H, s), 2,63 - 2,50 (1H, m), 2,18 - 1,85

104

(2H, m), 1,72 - 1,54 (2H, m) , 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

IR (KBr): 1605 cm'¹

MS m/z 384 (M+H)⁺

Analýza pro C₂₃H₃₀N₃OF.HČ1.0,3H₂O.CH₄O:

vypočteno: C 63,02, H 7,84, N 9,19 nalezeno: C 62,69, H 8,17, N 9,57

Příklad 47

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(R) -fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu

i) Methyl-4- {N— [ 2-( 3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl) -1-(R)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoát

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i) se z 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(R)-fenylethanolu 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-2-(S)fenylethanolu a methyl-4-methylaminobenzoátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 49 %.

l-H NMR (270 MHz, CDC1₃) : S 7,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 -

7,23	(5H, m),	6,78 (2H, d(	, J = 9,2 Hz),	5,17	(1H, dd, J =
7,0,	7,7 HZ),	458 (1H, d,	J = 7,0 Hz),	4,53	(1H, d, J = 6,6
Hz) ,	4,22 - 4,	,15 (1H, m),	3,85 (3H, s),	3,68	- 3,52 (1H, m),
3,28	(3H, S),	3,08 - 3,04	(2H, m), 2,86	(3H,	s), 2,76 - 2,67
(1H,	m), 2,62	- 2,51 (2H,	m), 2,08 - 1,	97 (i:	H, m), 1,83 -
1,72	(1H, m)

« ii) 4—(N—[2—(3—(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(R)fenylethyl]-N-methylamino}benzoová kyselina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (ii) se z methyl-4-{N-[ 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl )-l-(R)-fenylethyl]-N-methylaminojbenzoátu vyrobí sloučenina

105 uvedená v nadpisu ve výtěžku 100 %.

1H NMR (270 MHZ,	CDC13): 8 7,89 (2H, d,	J =	9,2 Hz), 7,33 -
7,18	(5H, m), 6,	75 (2H, d, J = 9,2 Hz),	5,15	(1H, dd, J =
7,0,	7,3 HZ), 4,	57 (1H, d, J = 7,0 Hz),	4,52	(1H, d, J = 7,0
Hz) ,	4,25 - 4,15	(1H, m), 3,33 (3H, s),	3,05	(1H, d, J = 6,6
HZ) ,	2,88 - 2,84	(1H, m), 2,85 (3H, s),	2,76	- 2,62 (1H, m),
2,50	- 2,61 (3H,	m), 2,07 - 2,02 (1H, m)	, i,	78 - 1,73 (1H,
m)
iii)	4-{N-[2-(3-	(S)-Methoxymethoxypyrrol	idin	-l-yl)-l-

-(R)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii), se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(R)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoové kyseliny a n-propylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu v 60% výtěžku.

¹H NMR (270 MHz, CDClg): 8 7,63 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,34 7,24 (5H, m), 6,79í (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,98 - 5,82 (1H, m), 5,13 (1H, t, J = 7,3 Hz), 4,58 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,54 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,26 - 4,13 (1H, m), 3,43 - 3,34 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,06 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2,91 - 2,88 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,73 - 2,67 (1H, m), 2,61 - 2,54 (2H, m),

2,11 - 1,98 (1H, m), 1,84 - 1,72 (1H, m), 1,65 - 1,57 (2H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Příklad 48

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(R)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(R)-fenylethyl ]-N-methylamino}-N’-propylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 15 %.

106

NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,59 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,28 - 7,16 (5H, m), 6,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,07 5,94 (IH, m), 5,12 (IH, t, J = 7,3 Hz), 4,18 - 4,13 (IH, m), 3,35 - 3,27 (2H, m), 3,03 (2H, d, J = 7,8 Hz), 2,92 - 2,86 (IH, m), 2,73 (3H, s), 2,66 (IH, d, J = 9,9 Hz), 2,50 (IH, dd, J = 4,8, 9,7 Hz), 2,38 - 2,33 (IH, m), 2,09 - 1,96 (2H, m), 1,67 - 1,46 (3H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz)

IR (in substancia): 3350, 1610 cm^-1

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

Analýza pro C₂₃H₃₁N₃O₂-HCI.1,9H₂O:

vypočteno:	C	61,52,	H	8,37,	N	9,20
nalezeno:	C	61,33,	H	7,97,	N	9,33
			P	ř í k	1	ad 4 9

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}pyrrolidinbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii), se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoové kyseliny a pyrrolidinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 77 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 7,21 (5H, m), 7,33 - 7,21 (5H, m), 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz),

5,11 (IH, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 4,60 (IH, d, J = 7,0 Hz),

4,56 (IH, dd, J = 7,0 Hz), 4,21 - 4,15 (IH, m), 3,62 - 3,52 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,12 - 2,97 (2H, m), 2,82 (3H, s),

2,75 - 2,54 (4H, m), 2,09 - 1,74 (6H, m)

Příklad 50

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}pyrrolidinbenzamidu

107 ·««« ·φ φ r φ* φφ • φ φ «· φ· φ φ φ φ • φ φ < φ φφφφ • · φφ · · » ·φ·φ·φ • φφφ ·· φφ φφ ·· φφφ φφφ «φ φφ

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}pyrrolidinbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 51 %.

^•H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,49 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,46 - 7,23 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,14 (1H, dd, J = 6,2, 8,8 Hz), 4,24 - 4,20 (1H, m), 3,68 - 3,52 (4H, m), 3,12 (1H, dd, J = 8,8, 12,6 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 6,2, 12,8 Hz), 2,95 - 2,87 (1H, m), 2,81 (3H, s), 2,75 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,35 - 2,27 (1H, m), 2,17 - 2,03 (1H, m), 1,98 - 1,82 (6H, m)

IR (in substancia) 3400, 1610 cm^-1

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

Analýza pro c24H3iN3°2	. HC1:	2H2	,0:
vypočteno: C 61,65, H	8,08,	N	8,83
nalezeno: C 61,86, H	7,79,	N	9,02
P	ř i k	1	ad 5 1

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-terc.butyldimethylsilyloxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-ethoxybenzamidu

i) Methyl-4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl ]-N-methylamino jbenzoát

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-feny lethyl] -N-methylamino }benzoátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 100 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,90 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,36 - 7,23 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,18 (1H, dd, J = 5,9, 9,0 Hz), 4,24 - 4,20 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,13 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,94 -2,88 (2H, m), 2,85 (3H, s),

2,73 (1H, d, J = 9,9 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz),

2,36 - 2,30 (1H, m), 2,27 - 2,05 (1H, m), 1,80 - 1,50 (2H, m)

108 •••AAA A A • · A A A · · • · · · · AAAA A A

AAAA A A •A AA AAA AAA ii) Methyl-4-{N-[2-(3-(S)-terč.butyldimethylsilyloxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoát

K míchanému roztoku methyl-4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl ) -(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoátu (865 mg, 2,44 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se při 0°C přidá imidazol (1,54 g, 24,4 mmol) a terč.butyldimethylsilylchlorid (1,83 g, 12,2 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá a přidá se k ní nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (40 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 100 :

až 50 : 1, jako elučního činidla. Získá se 760 mg (66 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,79 (2H, d, J = 9,2 Hz) , 7,24 7,14 (5H, m), 6,68 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,05 (1H, dd, J =

6,2, 7,3 Hz), 4,21 - 4,12 (1H, m), 3,75 (3H, s), 2,97 - 2,92 (2H, m), 2,82 - 2,76 (1H, m), 2,75 (3H, s), 2,58 - 2,53 (2H,

m), 2,27 (1H, dd, J = 4,4, 9,2 Hz), 1,93 - 1,86 (1H, m),

1,58 - 1,47 (1H, m), 0,74 (9H, s), 0,01 (6H, s) iii) 4-{N-[2-(3-(S)-terč.Butyldimethylsilyloxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoová kyselina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (ii), se z methyl-4-{N-[2-(3-(S)-terc.butyldimethylsilyloxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 32 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,90 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,32 7,23 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,29 - 5,26 (1H, m), 4,32 - 4,25 (1H, m), 3,26 - 3,12 (2H, m), 3,12 - 3,06 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,73 - 2,65 (2H, m), 2,46 - 2,41 (1H, m), • ·

9 9 9 9 9 9 9 9 · · · · · · • · · 9 9 999 99 9

9 9 9 9

2,07 - 2,00 (IH, m) , 1,71 - 1,62 (IH, m) , 0,84 (9H, s), 0,01 (6H, s) iv) 4-{N-[2-(3-(S)-terč.Butyldimethylsilyloxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-ethoxybenzamid

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii), se z 4-{N-[2-(3-(S)-terc.butyldimethylsilyloxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoové kyseliny a O-ethylhydroxylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 41 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 8,39 (IH, brs), 7,62 (2H, d, J =

8,8 Hz), 7,34 - 7,24 (5H, m), 6,78 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,11 - 5,09 (IH, m), 4,32 - 4,23 (IH, m), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,06 - 3,02 (IH, m), 2,92 - 2,86 (IH, m), 2,84 (3H, s), 2,68 - 2,63 (2H, m), 2,38 (IH, dd, J = 4,4, 9,2 Hz), 2,03 1,96 (IH, m), 1,68 - 1,62 (2H, m), 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,84 (9H, s), 0,01 (6H, s)

Příklad 52

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)fenylethyl]-N-methylamino}-N'-ethoxybenzamidu

K míchanému roztoku 4-{N-[2-(3-(S)-terc.butyldimethylsilyloxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino }-N ' -ethoxybenzamidu (44,7 mg, 0,0901 mmol) v tetrahydrof uranu (1 ml) se při teplotě místnosti přidá l,0M roztok tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (0,273 ml, 0,273 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá a přidá se k ní nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje díchlormethanem. Extrakt se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (20 g) za • · · ·

- 110 použití dichlormethanu a methanolu v poměru 25 : 1 až 10 :

1, jako elučního činidla. Získá se 28,4 mg (82 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

NMR (270 MHz, volný amin, CDClg): δ 8,60 (IH, brs), 7,64 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,36 - 7,24 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,16 (IH, dd, J = 5,9, 9,2 Hz), 4,24 - 4,20 (IH,

m), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,14 (IH, dd, J = 9,2, 13,2

Hz), 3,04 (IH, dd, J = 5,9, 12,0 Hz), 2,89 - 2,83 (IH, m), 2,83 (3H, S), 2,76 (IH, d, J = 9,5 Hz), 2,57 (IH, dd, J =

4,8, 9,9 Hz), 2,38 - 2,29 (IH, m), 2,16 - 2,03 (IH, m), 1,90

- 1,56 (2H, m), 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz)

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

Analýza pro ^C22^H29^N3°3^{,Hcl 0}'^7H2^O:

vypočteno:	C	58,04,	H	8,00,	N	8,46
nalezeno:	C	58,26,	H	8,40,	N	8,58
			P	ř í k	1	ad 5 3

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S) -fenylethyl]-N-methylamino}morfolinbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii), se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoové kyseliny a morfolinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 54 %. ¹H NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,32 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 7,28 (5H, m), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,10 (IH, dd, J = 7,0, 7,7 Hz), 4,60 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (IH, d, J = 6,6 Hz), 4,22 - 4,13 (IH, m), 3,68 - 3,67 (8H, m), 3,30 (3H, s), 3,07 - 3,02 (2H, m), 2,90 - 2,80 (IH, m), 2,84 (3H, s), 2,75 (3H, m), 2,07 - 2,02 (IH, m), 1,81 - 1,72 (IH, m)

Příklad 54 • ·

- 111 -

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)fenylethyl]-N-methylamino}morfolinbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl] -N-methylamino}morfolinbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 76 %.

¹H NMR (270 MHz, volný amin, CDClg): δ 7,32 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,30 - 7,24 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,13 (IH, dd, J = 6,6, 8,8 Hz), 4,27 - 4,21 (IH, m), 3,81 - 3,58 (8H, m), 3,16 - 2,96 (2H, m), 2,92 - 2,87 (IH, m), 2,82 (3H, s), 2,75 (IH, d, J = 9,2 Hz), 2,55 (IH, dd, J = 4,4, 9,5 Hz), 2,36 - 2,27 (IH, m), 2,12 - 2,09 (IH, m), 1,75 - 1,60 (2H, m)

IR (in substancia): 3400, 1610 cn“¹

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

MS m/z: 410 (M+H)⁺

Příklad 55

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(3-hydroxypropyl)benzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii), se z 4-(N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoové kyseliny a 3-amino-l-propanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 48 %.

¹H NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,66 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,40 7,50 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz) , 6,40 - 6,30 (IH, m),

5,14 (IH, dd, J = 7,0, 7,7 Hz), 4,60 (IH, d, J = 6,6 Hz),

4,55 (IH, d, J = 6,6 Hz), 4,25 - 4,13 (IH, m), 3,73 - 3,55 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,13 - 3,00 (2H, m), 2,90 - 2,80 (IH,

m), 2,86 (3H, s), 2,78 - 2,52 (3H, m), 2,13 - 1,98 (IH, m),

1,81 - 1,45 (4H, m)

Příklad 56

- 112 • ·

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S) -f enylethyl ] -N-methylamino}-N' - (3-hydroxypropyl )ben z amidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii), se z 4-(N-[2—(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl )-1- (S) -f enylethyl ] -N-methylamino }-N' - (3-hydroxypropyl) benzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 82 %. *·Η NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,66 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,35 - 7,26 (5H, m), 6,81 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,42 - 6,33 (IH, m), 5,15 (IH, dd, J= 5,9, 8,8 Hz), 4,27 - 4,17 (IH, m), 3,66 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,59(2H, t, J = 5,9 Hz), 3,13 (IH, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (IH, dd, J = 5,9,

12,8 Hz), 2,94 -2,86 (IH, m), 2,84 (3H, s), 2,72 (IH, d,

J = 9,5 Hz), 2,56 (IH, dd, J = 4,8, 9,9 Hz), 2,36 - 2,28 (IH, m), 2,13 - 2,03 (IH, m), 1,79 - 1,61 (5H, m)

IR (in substancia): 3350, 1610 cm“¹

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

MS m/z: 398 (M+H)⁺

Příklad 57

Příprava 4-{N- [2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-f enylethyl ] -N-methylamino} -N' - (2- (R) -hydroxypropyl) benzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii), se z 4-{N-[ 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoové kyseliny a (R)-(-)-l-amino-2-propanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 83 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 7,20 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,50 - 6,40 (IH, m),

5,14 (IH, dd, J = 7,0, 7,7 Hz), 4,59 (IH, d, J = 7,0 Hz),

4,55 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,23 - 4,13 (IH, m), 4,07 - 3,95 (IH, m), 3,66 - 3,55 (IH, m) , 3,40 - 3,20 (IH, m) , 3,30 (3H, s), 3,13 - 3,00 (2H, m), 2,90 - 2,80 (IH, m), 2,85 (3H, s), 2,76 - 2,52 (3H, m) , 2,13 - 1,98 (IH, m) , 1,85 - 1,45 (2H, m), 1,23 (3H, t, J = 6,2 Hz)

Příklad 58

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S) -fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(R)-hydroxypropyl)— benzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(R)-hydroxypropyl)benzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 84 %.

¹H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,68 (2H, d, J = 8,8

HZ),	7,40 - 7,20 (5H,	m) ,	6,82 (2H, d, J = 8,8	Hz), 6,50
“ 6,	38 (IH, m), 5,16	(IH,	dd, J = 5,9, 8,8 Hz)	, 4,28 - 4,18
(IH,	m) , 4,10 - 3,95	(IH,	m), 3,66 - 3,55 (IH,	m) , 3,40
- 3,	35 (IH, m), 3,16	3,	00 (2H, m), 2,95 - 2,	80 (IH, m),
2,84	(3H, s), 2,74 (1	H, d	, J = 9,2 Hz), 2,56 (	IH, dd, J =
4,4,	9,5 Hz), 2,40 -	2,25	(IH, m), 2,17 - 2,00	(IH, m),
1,90	- 1,40 (3H, m),	1,24	(3H, d, J = 6,6 Hz)

IR (in substancia): 3350, 1610 cm¹ Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka MS m/z: 398 (M+H)⁺

Analýza pro ^C23^H31^N3°3^,HC1,0,85CH4^0:

	vypočteno:	C	62,11,	H	7,74,	N	9,11
9	nalezeno:	C	62,50,	H	8,13,	N	9,37
				P	ř i k	1	ad 5 9

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)—1—(S) -fenylethyl]-N-methylamino}-N'-isobutylbenzamidu • · · · • · · · • · · ·

114 · a « · « • · «

I · · 4 ·· «·

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii), se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoové kyseliny a isobutylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 72 %.

¹H NMR (270 MHZ, CDCI3): δ 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 7,24 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,04 - 5,92 (IH, m), 5,18 - 5,08 (IH, m), 4,59 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (IH, d,

J = 6,6 Hz), 4,22 - 4,13 (IH, m), 2,39 (3H, s), 3,28 - 3,23 (2H, m), 3,10 - 3,02 (2H, m), 2,84 - 2,80 (IH, m), 2,84 (3H,

s), 2,72 - 2,57 (3H, m), 2,12 - 1,98 (IH, m), 1,89 - 1,79 (IH, m), 1,78 - 1,69 (IH, m), 0,96 (6H, d, J = 6,6 Hz)

Příklad 60

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S) -fenylethyl]-N-methylamino}-N'-isobutylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-Ν'-isobutylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 86 %.

¹H NMR (270 MHz, volný amin, CDCI3): δ 7,66 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 - 7,26 (5H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,06 - 5,96 (IH, m), 5,15 (IH, dd, J= 5,9, 8,8 Hz), 4,26 - 4,18 (IH, m), 3,26 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,13 (IH, dd, J = 8,8,

12,8 Hz), 3,03 (IH, dd, J = 59, 12,8 Hz), 2,92 - 2,85 (IH, m), 2,84 (3H, s), 2,73 (IH, d, J = 9,5 Hz), 2,56 (IH, dd,

J = 4,6, 9,7 Hz), 2,36 - 2,28 (IH, m), 2,16 - 2,04 (IH, m), 1,95 - 1,58(3H, m), 0,97 (6H, d, J = 7,0 Hz)

IR (in substancia): 3350, 1610 cm“¹

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

MS m/z: 396 (M+H)⁺

Analýza pro C2₄H₃₃N₃O2.HC1.0,5H2O:

44 4 4 4 · · 4

4 4 4 4 4 4

4 4 · ······

vypočteno:	C	65,36,	H	8,00,	N	9,53
nalezeno:	C	65,58,	H	8,17,	N	9,48
			P	ř í k	1	ad 6 1

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S) -fenylethyl]-N-methylamino}-N'-allylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii), se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoové kyseliny a allylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 33 %.

NMR (270 MHZ, CDClg): δ 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 -

7,26	(5H, m),	6,79	(2H, d, J = 9,2	Hz) ,	6	,01 -	5,88 (2H, m),
5,28	- 5,27 (1	H, m	) , 5,21 - 5,11 (2H, m)		4,59	(1H, d, J =
7,0	Hz), 4,55	(1H,	d, J = 6,6 Hz),	4,25	-	4,13	(1H, m), 4,09
- 4,	04 (2H, m)	, 3,	29 (3H, s), 3,07	- 3,0	3	(2H,	m) , 2,85 —
2,80	(1H, m),	2,85	(3H, s), 2,75 -	2,67	C	1H, m)	, 2,64 - 2,56
(1H,	m), 2,06	- 2,	01 (1H, m), 1,76	1,6	0	(1H,	m) , 1,60 -

1,52 (1H, m)

Příklad 62

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-allylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-allylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 52 %.

¹H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 - 7,26 (5H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,01 - 5,89 (2H, m), 5,28 - 5,12 (3H, m), 4,27 - 4,19 (1H, m), 4,09 - 4,05 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,92 - 2,86 (1H, m), 2,84 (3H,

116

s), 2,73 (IH, d, J = 9,2 Hz), 2,56 (IH, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,33 - 2,30 (IH, m) , 2,27 - 2,08 (IH, m) , 1,67 - 1,48 (2H, m)

IR (in substancia): 3350, 1610 cm^-1

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

MS m/z: 380 (M+H)⁺

Analýza pro ^C23^H29^N3°2-HCl. 0 , l^O.CH^O:

vypočteno:	C	64,09,	H	7,66,	N 9,34
nalezeno:	C	63,86,	H	7,85,	N 9,32
			P	ř i k	lad 63

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S) -fenylethyl]-N-methylamino}-N'-cyklopropylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii), se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoové kyseliny a cyklopropylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 48 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 7,22 (5H, m), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,11 - 6,02 (IH, m) ,

5,15 - 5,11 (IH, m) , 4,59 (IH, d, J = 6,6 Hz), 4,55 (IH, d,

	J = 6,6 Hz), 4,	19 - 4,14 (IH,	m), 3,29 (3H, s), 3,	07 - 3,03
	(2H, m), 2,90 -	2,80 (IH, m),	2,84 (3H, s), 2,72 -	2,66 (IH,
	m), 2,64 - 2,56	(2H, m), 2,08	- 2,01 (IH, m), 1,79	- 1,73
«	(IH, m), 1,37 -	1,25 (IH, m),	0,94 - 0,80 (2H, m),	0,60 -
J	0,54 (2H, m)
•		P ř í k 1	ad 6 4

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-cyklopropylbenzamidu

- 117

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino)-Ν'-cyklopropylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 76 %.

¹H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,63 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,35 - 7,23 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,12 6,04 (1H, m), 5,15 (1H, dd, J = 5,9, 8,8 Hz), 4,24 - 4,19 (1H, m), 3,13 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 5,9, 10,3 Hz), 2,94 - 2,84 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,78 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,58 - 2,53 (1H, m), 2,33 - 2,31 (1H, m) , 2,11 - 2,08 (1H, m), 1,68 - 1,61 (2H, m), 0,87 - 0,80 (2H, m), 0,60 - 0,54 (2H, m)

IR (in substancia): 3350, 1610 cm“¹

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

MS m/z: 380 (M+H)⁺

Analýza pro ^C23^H29^N3°2* ⁰'^8H2^O:

vypočteno:	C	64,19,	H 7,40,	N 9,76
nalezeno:	C	64,04,	H 7,50,	N 9,83
			P ř í k	lad 65

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S) -f enylethyl ] -N-methylamino} -N' - (S) -sek. butylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii), se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoové kyseliny a (S)sek.butylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 18 %.

¹H NMR (270 MHz, CDCI3): δ 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 7,20 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,74 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,25 - 4,05 (2H, m), 3,30 (3H, S), 3,15 - 2,95 (2H, m), 2,90 - 2,80 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,76 - 2,55 (3H, m), 2,13 - 1,98 (1H, m), 1,85 - 1,70

118 • •0 0 * · · · 0· 0 · 0 0 * *0 0 • 0 0 0 0 0 · 00 00 000 000 00 (IH, m) , 1,65 - 1,50 (2H, m) , 1,20 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,95 (3H, t, J = 7,7 Hz)

Příklad 66

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(S)-sek.butylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(S)-sek.butylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 100 %.

^XH NMR (270 MHz, volný amin, CDCl₃): δ 7,65 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,40 - 7,20 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,76 (IH, d, J = 8,4 Hz), 5,14 (IH, dd, J = 6,2, 8,8 Hz), 4,25 4,05 (2H, m), 3,17 - 2,98 (2H, m), 2,95 - 2,78 (IH, m), 2,83 (3H, s), 2,72 (IH, d, J = 9,5 Hz), 2,57 (IH, dd, J = 4,8,

9,5 Hz), 2,40 - 2,28 (IH, m), 2,20 - 1,95 (2H, m), 1,70 1,50 (3H, m), 1,20 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

MS m/z: 396 (M+H)⁺

Analýza pro C₂4H₃₃N₃O₂.HCl.0,3H₂O.CH₄O:

	vypočteno: nalezeno:	C C	63,96, 64,14,	H H	8,29, 8,01,	N N	8,95 8,70
»				P	ř i k	1	ad 6 7

Příprava 4-(N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(R)-sek.butylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii), se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoové kyseliny a (R)» · · φ φφφ φφφ

119 sek.butylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 18 %.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 7,23 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,74 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 6,6, 7,7 Hz), 4,59 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,55 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,19 - 4,08 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,09 - 2,98 (2H, m), 2,90 - 2,80 (1H, m), 2,84 (3H,

s), 2,72 - 2,57 (3H, m), 2,13 - 1,98 (1H, m), 1,78 - 1,75 (1H, m), 1,60 - 1,49 (2H, m), 1,20 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,94 (3H, t, J = 7,7 Hz)

Příklad 68

Příprava 4-(N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(R)-sek.butylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(R)-sek.butylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 95 %.

^•H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 - 7,20 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,14 (1H, dd, J = 5,9, 8,8 Hz), 4,25 4,03 (2H, m), 3,17 - 2,98 (2H, m), 2,95 - 2,30 (1H, m), 2,83 (3H, S), 2,71 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,58 (1H, dd, J = 4,8,

9,5 Hz), 2,42 - 2,30 (1H, m), 2,23 (1H, brs), 2,15 - 2,00 (1H, m), 1,70 - 1,50 (3H, m), 1,20 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

MS m/z: 396 (M+H)⁺

Analýza pro C₂4H₃₃N₃O₂.HC1.0,4H₂O.CH₄O:

vypočteno: C 63,72, H 8,30, N 8,92 nalezeno: C 63,96, H 8,08, N 9,08 • · • · · * ·

- 120 Příklad 69 ·· ·

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S) -fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propargylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii), se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoové kyseliny a propargylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 18 %.

¹H NMR (270 MHZ, CDC1₃): δ 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 -

7,24	(5H,	m) ,	6,80	(2H, d, J =	9,2	Hz), 6,12	-	6,03	(IH,	m),
5,14	(IH,	dd,	J = (	5,6, 7,3 Hz)	, 4,	59 (IH, d,	J	= 7,	0 Hz)	!
4,55	(IH,	d,	J = 7,	,0 Hz), 4,23	(2H	, g, J = 2	,6	Hz) ,	4,19	-
4,14	(IH,	m),	3,29	(3H, S), 3,	07 -	3,03 (2H,	m)	, 2,	85 -
2,80	(IH,	m) ,	2,85	(3H, S), 2,	75 -	2,70 (IH,	m)	, 2,	67 -	2,56
(2H,	m),	2,25	(IH,	t, J = 2,6	HZ) ,	2,08 - 2,	01	(IH,	m),	1,87

- 1,70 (IH, m)

Příklad 70

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propargylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propargylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 77 %.

¹H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 - 7,24 (5H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,13 6,03 (IH, m), 5,16 (IH, dd, J = 5,9, 9,0 Hz), 4,24 - 4,21 (3H, m), 3,13 (IH, dd, J = 9,5, 12,8 Hz), 3,03 (IH, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,93 - 2,86 (IH, m), 2,84 (3H, s), 2,73 (IH, d, J = 8,3 Hz), 2,58 - 2,53 (IH, m), 2,32 - 2,24 (2H, m), 2,11 - 2,05 (IH, m), 1,76 - 1,58 (2H, m) • 0 0

000 ·

- 121

0 0· 00

IR (in substancia): 3300, 1610 cm¹ Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka MS m/z: 378 (M+H)⁺

Analýza pro ^C23^H27^N3°2*^HC1,0'^8H2°*^CH4^0:

vypočteno:	C	62,61,	H	7,36,	N	9,13
nalezeno:	C	62,23,	H	7,26,	N	9,50
			P	ř í k	1	ad 7 1

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(3,3,3-trifluorpropyl)benzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii), se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoové kyseliny a 3,3,3-

fluorpropylaminu	vyrobí s	loučeni	na uvedená v n	adpis	u ve
výtěžku 39 %.
1H NMR (270 MHz,	CDC13):	δ 7,63	(2H, d, J = 8,	8 Hz)	, 7,31 -
7,24 (5H, m), 6,í	80 (2H, d	, J = 9	,2 Hz), 6,21 -	6,12	(IH, m),
5,14 (IH, d, J =	7,0, 8,1	Hz), 4	,59 (IH, d, J	= 7,0	Hz) ,
4,55 (IH, d, J =	7,0 Hz),	4,21 -	4,12 (IH, m),	3,69	(2H, q,
J= 6,2 Hz), 3,29	(3H, s),	3,07 -	3,03 (2H, m),	2,85	(3H, s),
2,84 - 2,80 (IH,	m), 2,72	- 2,67	(IH, m), 2,64	2,	56 (2H,

m), 2,50 - 2,38 (2H, m), 2,08 - 2,01 (IH, m), 1,77 - 1,76 (IH, m)

Příklad 72

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(3,3,3-trifluorpropyl)benzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se z 4—{N—[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(3,3,3-trifluorpropyl)benzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 69 %.

¹H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,65 (2H, d, J = 8,8

Hz) ,	7,36 -	7,	26 (5H, m),	6,81 (2H, d, J	= 9,2	Hz), 6,26 -
6,20	(1H, m	),	5,16 (1H, d	d, J = 5,9, 9,2	Hz) , 4,25 - 4,19
(1H,	m) , 3,	69	(2H, q, J =	6,2 Hz), 3,17 -	3,02	(2H, m), 2,99
- 2,	88 (1H,	m)	, 2,84 (3H,	S), 2,80 - 2,72	(1H,	m), 2,59 -
2,53	(1H, m	),	2,52 - 2,38	(2H, m), 2,37 -	2,28	(1H, m), 2,16
- 2,	05 (1H,	m)	, 1,80 - 1,	75 (2H, m)

IR (in substancia): 3350, 1610 cm^_J· Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka MS m/z: 436 (M+H)⁺

Analýza pro ^C23^H28^N3°2^F3^,HC1‘⁰'^4H2^O:

vypočteno:	C	57,65,	H	6,27,	N	8,77
nalezeno:	C	57,60,	H	6,26,	N	8,50
			P	ř i k	1	ad 7 3

Příprava 4 —{N— C 2 —(3 —(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii), se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoové kyseliny a (S)-(+)-l-amino-2-propanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 55 %.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 7,40 - 7,20 (5H, m), 6,80 (2H, d,

J = 8,8 Hz), 6,50 - 6,40 (1H, m), 5,14 (1H, dd, J = 7,0, 7,7 Hz), 4,60 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,0 Hz),

4,23 - 4,13 (1H, m), 4,07 - 3,95 (1H, m), 3,66 - 3,55 (1H, m), 3,40 - 3,25 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,13 - 3,00 (2H, m), 2,90 - 2,80 (1H, m), 2,86 (3H, s), 2,76 - 2,52 (3H, m), 2,13 - 1,98 (1H, m), 1,85 - 1,45 (2H, m), 1,23 (3H, d, J= 6,2 Hz)

123 • · · · ·· ·· • ·· · « ·

Příklad 74

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S) -fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-Ν'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 81 %.

¹H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 - 7,20 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,60 6,50 (1H, m), 5,15 (1H, dd, J = 5,9, 92 Hz), 4,28 - 4,18 (1H, m), 4,07 - 3,93 (1H, m), 3,66 - 3,55 (1H, m), 3,35 3,23 (1H, m), 3,13 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,95 - 2,80 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,72 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 4,8, 9,9 Hz), 2,40 2,25 (1H, m), 2,20 - 1,75 (3H, m), 1,70 - 1,55 (1H, m), 1,22 (3H, d, J = 6,2 Hz)

IR (in substancia): 3350, 1610 cm”¹

Sůl s kyselinou maleinovou: amorfní pevná látka

MS m/z: 396 (M+H)⁺

Analýza pro ^C23^H31^N3°3^,C4^H4°4 * ⁰'^3H2^O: vypočteno: C 62,49, H 6,91, N 8,10 nalezeno: C 62,65, H 7,24, N 7,90

Příklad 75

Příprava 4-{N-[l-(R)-(3-methoxymethoxyfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino} -N' -propylben z amidu

i) Methyl-4-{Ν-[1-(R)-(3-methoxymethoxyfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}benzoát

124 • 4

4

«4 44 44 • · ·· 4 44 4 • · 4 4 4 4

4 4 444 444

4 4 4 •44 444 V· 44

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu 3 se z (R)-l-(3-methoxymethoxyfenyl)-l,2-ethandiol-2-toluensulfonátu vyrobí směs 2-(S)-(3-methoxymethoxyfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)ethanolu a 1-(R)-(3-methoxymethoxyfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrro1idin-l-yl)ethanolu ve výtěžku 58 %. Za použití postupu popsaného v příkladu 1 (i) se reakcí směsi 2-(S)-(3-methoxymethoxyfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)ethanolu a 1—(R)—(3-methoxymethoxyfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl ) ethanolu s methyl-4-methylaminobenzoátem vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 54 %.

^H NMR (270 MHz, CDGlg): δ 7,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 -

7,	19	(1H,	m)	, 6,95 - 6,90 (3H,	m)	, 6,77 (2H, d, J =	8,8 Hz),
5,	13	(2H,	s)	, 5,12 - 5,08 (1H,	m)	, 4,58 (1H, d, J =	6,6 Hz),
4,	53	(1H,	d,	J = 6,6 Hz), 4,22	-	4,15 (1H, m), 3,84	(3H, S),
3,	45	(3H,	s)	, 3,28 (3H, s), 3,	13	- 2,92 (2H, m), 2,	88 (3H,
s)	, 2	’,90	- 2	,84 (1H, m), 2,75	- 2	,66 (1H, m), 2,61	- 2,50

(2H, m), 2,06 - 1,99 (1H, m), 1,83 - 1,74 (1H, m) ii) 4-{N-[l-(R)-(3-Methoxymethoxyfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}benzoová kyselina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (ii), se z methyl-4-{N-[l-(R)-(3-methoxymethoxyfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrro1idin-1-y1)ethyl]-N-methylamino} • benzoátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 91 %.

^ΤΗ NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 -

7,12	(1H, m), 6,98 -	6,84	(3H,	m),	6,82 (2H,	d, J =	9,2	HZ),
5,35	- 5,25 (1H, m),	5,14	(2H,	s) ,	4,60 (1H,	d, J =	7,0	Hz),
4,55	(1H, d, J = 7,0	HZ) ,	4,30	- 4,	,20 (1H, m)	1, 3,45	(3H,	r s) ,
3,30	(3H, S), 3,25 -	3,05	(2H,	m),	2,90 (3H,	s) , 2,	90 -	2,60
(4H,	m), 2,20 - 2,00	(1H,	m) , ;	L,90	- 1,80 (1H, m)

125

4444 44 • 4 4

4 4 · 4 4 • 4 4 4

44

V • 4 4 4 •

444

44 • 4 4 4

4 4 4 • 444 444

4 • 4 44 iii) 4-{N-[ 1 -(R)-(3-Methoxymethoxyfenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl )ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii), se z 4-{N-[l-(R)-(3-methoxymethoxyfenyl)-2- ( 3- (S) -methoxymethoxypyrrolidin-l-yl) ethyl ] -N-methylamino)benzoové kyseliny a n-propylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 71 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28 7,18 (IH, m), 6,98 - 6,88 (3H, m), 6,78 (2H, d, J = 9,2 Hz) ,

6,00 - 5,90 (IH, m), 5,14 (2H, s), 5,09 (IH, t, J = 7,7 Hz) ,

4,58 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,54 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,25 4,12 (IH, m), 3,46 (3H, s), 3,45 - 3,35 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,08 - 2,96 (2H, m), 2,92 - 2,80 (IH, m), 2,86 (3H, s), 2,75 - 2,50 (3H, m), 2,12 - 1,95 (IH, m), 1,85 - 1,52 (3H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Příklad 76

Příprava 4-{N-[l-(R)-(3-terč.butoxykarbonylmethoxyfenyl) -2(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino} -N'-propylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2 a

36, se z 4-{N-[l-(R)-(3-methoxymethoxyfenyl)-2-(3-(S)-methoxy methoxypyrrolidin-l-yl) ethyl ] -N-methylamino} -N' -propylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu v celkovém výtěžku 11 %.

¹H NMR (270 MHZ, CDCl₃): δ 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz) , 7,26 -

7,20	(IH, m),	6,92	- 6,89	(2H, m)	, 6,79	(2H, d, j= 9,2 Hz)
6,79	- 6,75 (IH, m)	, 6,01	- 5,92	(IH, m)	, 5,11 (IH, dd, J	=
7,0,	7,2 Hz),	4,47	(2H, S)	, 4,26	- 4,17	(IH, m), 3,45 - 3,	35
(2H,	m), 3,04	(2H,	d, J =	7,3 Hz)	, 2,98	- 2,91 (IH, m), 2,	81
(3H,	s), 2,69	(IH,	d, J =	9,2 Hz)	, 2,49	(IH, dd, J = 4,8,

126

9,9 Hz), 2,40 - 2,25 (IH, m) , 2,17 - 2,06 (IH, m), 1,75 1,52 (4H, m), 1,45 (9H, s), 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Příklad 77

Příprava 4-{N-[l-(R)-(3-karboxymethoxyfenyl)-2-(3—(S)— -hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 37, se z 4-{N-[l-(R)-(3-terc.butoxykarbonylmethoxyfenyl) - 2 - ( 3 - (S) -hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 86 %. Hydrochloridová sůl: světle hnědá pevná látka ¹H NMR (270 MHz, DMSO-dg): δ 10,55 - 10,15 (IH, m), 8,32 8,24 (IH, m), 7,91 - 7,80 (2H, m), 7,34 (IH, t, J = 7,7 Hz), 7,21 - 7,09 (2H, m), 6,98 - 6,84 (3H, m), 5,95 - 5,80 (IH, m), 4,72 (2H, s), 4,60 - 4,40 (IH, m), 4,40 - 3,20 (7H, m), 2,82 (1,2H, s), 2,81 (1,8H, s), 2,50 - 2,30 (2H, m), 2,15 1,85 (2H, m), 1,70 - 1,50 (2H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz) IR (KBr): 3400, 1730, 1610 cm^{1 *}

MS m/z: 456 (M+H)⁺

Analýza pro ^c25^ÍI33^N3°5^,HC1-’³/^5Ii2^O:

	vypočteno: nalezeno:	C C	54,10, 54,49,	H H	7,45, 7,85,	N N	7,57 7,76
«				P	ř i k	1	ad 7 8

Příprava 3-fluor-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu

i) Methyl-3-fluor-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoát

127

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 29 (i), se z 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)fenylethanolu a 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu a methyl-3-fluor-4-methylaminobenzoátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 52 %.

¹H NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,72 - 7,62 (2H, m), 7,38 - 7,22

(5H,	m)	,	81 (IH,	t,	J =	8,8 Hz), 5,12 -	5,02	(IH, m)	, 4,
(IH,	d,	J =	7,0 Hz)	9	4,55	(IH, d, J = 7,0	Hz) ,	4,15 -	4,03
(IH,	m)	, 3,	88 (3H,	s)	, 3,	30 (3H, s), 3,18	- 2,	95 (2H,	m),
2,88	-	2,78	(IH, m)	9	2,71	(3H, d, J = 0,7	Hz) ,	2,67 -	2,45
(3H,	m)	, 2,	05 - 1,9	0	(IH,	m) , 1,75 - 1,60	(IH,	m)

ii) 3-Fluor-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoová kyselina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (ii), se z methyl-3-fluor-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylaminojbenzoátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 100 %.

¹H NMR (270 MHz, CDClg): δ 7,63 - 7,54 (2H, m), 7,38 - 7,22

(5H,	m),	6,76	(IH, t	, J =	8,4	Hz), 5,27	-	5,17	(IH, m),	4,61
(IH,	d, J = 7	,o	HZ) ,	4,58	(IH,	r d, J = 7	,0	Hz) ,	4,30 - 4,	,20
(IH,	m),	3,55	-	3,43	(IH,	m),	3,40 - 3,	15	(3H,	m), 3,31
(3H,	s),	2,95	-	2,73	(2H,	m),	2,74 (3H,	s)	, 2,	22 - 2,05	(IH,
m),	1,95	- i,	80	(IH,	m)

iii) 3-Fluor-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii), se z 3-fluor-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl)-N-methylamino)benzoové kyseliny a n-propylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 80 %.

- 128

NMR (270 MHz, CDC1₃): 8 7,48 (IH, d, J = 1,8, 14,3 Hz), 7,41 - 7,20 (6H, m) , 6,80 (IH, t, J = 8,8 Hz), 6,08 -6,00 (IH, m), 5,03 - 4,92 (IH, m) , 4,58 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,54 (IH, d, J = 6,6 Hz), 4,13 - 4,03 (IH, m), 3,45 - 3,35 (2H,

m), 3,30 (3H, s), 3,18 - 3,07 (IH, m) , 3,02 (IH, dd, J =

6,6, 12,8 Hz), 2,83 (IH, dd, J = 6,2, 9,9 Hz), 2,68 (3H, s),

2,65 - 2,45 (3H, m) , 2,07 - 1,93 (IH, m), 1,75 - 1,55 (3H,

m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Příklad 79

Příprava 3-fluor-4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino)-N'-propylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se z 3-fluor-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino)-N¹-propylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 40 %.

^XH NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,53 (IH, dd, J =

2,2, 14,3 Hz), 7,41 - 7,24 (6H, m), 6,83 (IH, t, J = 8,8 Hz), 6,11 - 6,02 (IH, m), 5,12 - 5,02 (IH, m), 4,22 - 4,13 (IH, m), 3,45 - 3,35 (2H, m), 3,35 - 3,23 (IH, m), 3,00 (IH, dd, J = 5,5, 12,5 Hz), 2,92 - 2,73 (2H, m), 2,68 (3H, s), 2,60 - 2,50 (IH, m), 2,33 - 2,18 (IH, m), 2,13 - 1,95 (IH, m), 1,90 (IH, brs), 1,70 - 1,48 (3H, m), 0,99 (3H, t, J =

7,3 Hz)

Sůl s kyselinou maleinovou: amorfní pevná látka

IR (KBr): 3350, 1620 cm^-1

MS: 400 (M+H)⁺

Analýza pro C₂3^H30^N3°2^F*^C4^H4°4·⁰'^5H2°^: vypočteno: C 61,82, H 6,72, N 8,01 nalezeno: C 61,52, H 6,70, N 8,02

- 129 Příklad 80

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N' - ( 2,2,3,3 ,3-pentafluorpropyl )benzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i), se z 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethanolu a 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu a 4-methylamino-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl )benzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 32 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 -

7,25	(5H,	m)	, 6,81 (2H, d,	, J = 9,2 Hz), 6,	,30 -	6,13	(IH, m),
5,15	(IH,	t,	J = 7,7	Hz) ,	4,59 (IH, d, J =	= 6,6	Hz) ,	4,55
(IH,	d, J	=	6,6 Hz),	4,23	- 4,10 (3H, m),	3,30	(3H,	s), 3,07
3,	04 (21	í,	m), 2,87	(3H,	s), 2,84 - 2,80	(IH,	m) ,	2,76 -
2,67	(IH,	m)	, 2,64 -	2,53	(2H, m), 2,09 -	2,01	(IH,	m), 1,77

- 1,70 (IH, m)

Příklad 81

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl )benzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl ] -N-methylamino} -Ν' -(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)benzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 97 %.

^XH NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 - 7,26 (5H, m), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,20 6,16 (IH, m), 5,16 (IH, dd, J = 5,5, 8,8 Hz), 4,25 - 4,21 (IH, m), 4,14 (2H, dd, J = 6,2, 14,7 Hz), 3,14 (IH, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,04 (IH, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,95 - 2,88 • ·

- 130 ··· ··· • · · • · • · · · 9 · • · · · · (IH, m), 2,86 (3H, s), 2,73 (IH, d, J = 9,5 Hz), 2,57 (IH, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,37 - 2,29 (IH, m), 2,16 - 2,05 (IH, m) , 1,80 - 1,60 (2H, m)

IR (in substancia): 3350, 1610 cm¹

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

MS m/z: 470 (M-H)⁺

Analýza pro ^C23^H26^N3°2^F5*^HC1,0'^4CH4^O:

vypočteno:	C	53,63,	H	5,44,	N	8,16
nalezeno:	C	53,90,	N	5,33,	N	7,79
			P	ř i k	1	ad 8 2

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-terč.amylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i), se z 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethanolu a 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu a 4-methylamino-N'-terč.amylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 36 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,3Č 7,23 (5H, m), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,73 - 5,62 (IH, m), 5,13 (IH, dd, J = 6,2, 8,4 Hz), 4,60 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,17 - 4,15 (IH, m), 3,30 (3H, s), 3,07 - 3,02 (2H, m), 2,83 (3H,s), 2,86 - 2,80 (IH, m), 2,72 - 2,64 (IH, m), 2,63 - 2,57 (2H, m), 2,09 - 2,01 (IH, m), 1,87 - 1,79 (IH, m), 1,83 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,39 (6H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Příklad 83

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-terč.amylbenzamidu • · · · · ·

- 131

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl ]-N-methylamino}-N'-terč.amylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 88 %.

¹H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 - 7,22 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,73 5,63 (1H, m), 5,14 (1H, dd, J = 5,9, 9,2 Hz), 4,24 - 4,20 (1H, m), 3,12 (1H, dd, J = 8,8, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,93 - 2,86 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,73 (1H, d, J = 9,9 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,36 - 2,27 (1H, m), 2,14 - 2,04 (1H, m), 1,83 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,80

- 1,60 (2H, m), 1,40 (6H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz)

IR (in substancia): 3350, 1610 cm¹

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

MS m/z: 410 (M-H)⁺

Analýza pro Ο₂₅Η₃₅Ν₃Ο₂.HCl.0,2CH₄O:

vypočteno:	C	66,78,	H	8,16,	N	9,35
nalezeno:	C	66,67,	H	8,43,	N	9,33
			P	ř i k	1	a d

4

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-terč.butylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i), se z 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethanolu a 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu a 4-methylamino-N'-terč.butylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 66 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 7,20 (5H, m), 6,78 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,90 - 5,65 (1H, m), 5,18 - 5,10 (1H, m), 4,6O(1H, d, J = 6,6 Hz), 4,56 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,24 - 4,14 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,10 - 2,98 (2H, m), 2,90 - 2,78 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,76 - 2,54 (3H, m), 2,15 - 1,95 (1H, m), 1,80 - 1,60 (1H, m), 1,45 (9H, s)

132

9 9 9 9 9999

9 9 9 9 9 9 999999

9999 99 99

99 999 999 99 9«

Příklad 85

Příprava 4-(N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1- (S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N¹-terč.butylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se z 4-{N-[2—(3—(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl ]-N-methylamino}-N'-terč.butylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 52 %.

NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,62 (2H, d, J = 8,8

Hz), 7,35 - 7,24 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,83 5,77 (1H, m), 5,14 (1H, dd, J = 5,5, 8,8 Hz), 4,26 - 4,18 (1H, m), 3,13 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,92 - 2,86 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,74 (1H, d, J = 9,9 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 4,8, 9,9 Hz), 2,36 - 2,27 (1H, m), 2,11 - 2,08 (1H, m), 1,72 - 1,54 (2H, m), 1,45 (9H, S)

IR (in substancia): 3350, 1610 cm^-1

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

MS m/z: 396 (M+H)+
Analýza pro C24H33N	3°;	j.HCl.l,	2H2O:
vypočteno: C 63,55,	H	8,09, N	9,26
nalezeno: C 63,34,	H	7,93, N	9,01
	P	ř í k 1	ad 8 6

Příprava 5-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylpikolinamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i) a 2 se z 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethanolu a 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu a 5-methylamino-N'-pikolinamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 24 %.

¹H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 8,12 (1H, d, J = 3,3

133

AAA A A AAAA

AA AA A A A · A A A A A

AAAA AA AA •A AA AAA AAA AA AA

Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 - 7,74 (1H, m), 7,38 - 7,24 (5H, m), 7,13 (1H, dd, J = 3,3, 8,8 Hz), 5,10 (1H, dd, J = 5,5, 9,5 Hz), 4,30 - 4,20 (1H, m) , 3,45 - 3,35 (2H, m), 3,17 (1H, dd, J = 9,5, 12,8 Hz), 3,01 (1H, dd, J = 5,5, 12,8 Hz), 2,95 - 2,84 (1H, m), 2,91 (3H, s), 2,70 (1H, d,

J = 9,2 Hz), 2,61 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,42 - 2,30 (1H, m), 2,18 - 2,02 (1H, m) , 1,80 - 1,55 (4H, m) , 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Sůl s kyselinou fumarovou: amorfní pevná látka

IR (in substancia): 3400, 1650 cm^-1

MS m/z: 383 (M+H)⁺

Analýza pro ^c22^H30^N4°2 ^4¾¼ ' ⁰'^5H2^O: vypočteno: C 61,52, H 6,95, N 11,04 nalezeno: C 61,75, H 7,09, N 10,95

Příklad 87

Příprava 4-{N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]amino}-N’-propylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i), (ii) a (iii) se z 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethanolu a 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu a 4-hydroxyaminobenzoátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 33 %.

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃): δ 7,55 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,43 7,18 (5H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,05 - 5,95 (1H, m) , 4,87 (1H, dd, J = 5,1, 10,3 Hz), 4,63 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,60 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,30 - 4,20 (1H, m), 3,58 - 3,46 (2H, m), 3,43 - 3,25 (2H, m), 3,35 (3H, s), 2,95 - 2,50 (4H, m), 2,40 - 1,80 (2H, m), 1,70 - 1,50 (2H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz)

134 ·····* · · ·· 99 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 ·

9 · · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 999999

9 9 9 9 9 9 9

Příklad 88

Příprava 4-{N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]amino}-N'-propylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se z 4-{N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]amino}-N'-propylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 63 %.

¹H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 8,86 (IH, s), 8,18 8,08 (IH, m), 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,42 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,27 - 7,12 (3H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,96 (1, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 4,62 (IH, d, J = 4,8 Hz), 4,15 - 4,05 (IH, m), 3,20 - 3,10 (2H, m), 3,07 - 2,92 (2H, m), 2,74 (IH, dd, J = 6,2, 9,5 Hz), 2,56 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,36 (IH, dd, J = 4,0, 9,5 Hz), 2,00 - 1,80 (IH, m), 1,55 - 1,40 (3H,

m), 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Sůl s kyselinou fumarovou: amorfní pevná látka

IR (in substancia): 3300, 1630 cm^-1

MS m/z: 384 (M+H)⁺

Analýza pro ^C22^H29^N3°3^,C4^H4°4·^0z5H2^O: vypočteno: C 61,40, H 6,74, N 8,26 nalezeno: C 61,40, H 6,78, N 8,08

Příklad 89

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii) se z 4-{N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}benzoové kyseliny a (S)-(+)-l-amino-2-propanolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 38 %.

135

0 0 0 · 0 0 0 0 ·· 0 * 0 0 0 000000 «000 00 00 00 00 000 000 00 00 ¹H NMR (270 MHz, volný amin, CDClg): δ 7,67 (2H, d, J = 8,8

Hz) ,	7,35 - 7,23 (5H, m),	6,78	(2H, d, J = 8,8	Hz) ,	6,47	-
6,42	(IH, m), 5,21 - 4,94	(IH,	m), 5,11 (IH, d,	, J =	6,2,	8,4
HZ) ,	4,03 - 3,97 (IH, m),	3,64	- 3,56 (IH, m),	3,35	- 3,	25
(IH,	m), 3,16 - 3,01 (2H,	m) ,	2,89 - 2,76 (3H,	m) ,	2,87	(3H,

s), 2,58 - 2,50 (IH, m), 2,11 - 1,90 (IH, m), 1,76 - 1,55 (2H, m), 1,22 (3H, d, J = 6,6 Hz)

Sůl s kyselinou fumarovou: amorfní pevná látka MS m/z: 400 (M+H)⁺

Analýza pro ^c23^H30^N3°2^F*^C4^H4^O4*°'^8CH4^O:

vypočteno:	C	61,70,	H	6,93,	N	7,76
nalezeno:	C	61,52,	H	6,59,	N	7,64
			P	ř i k	1	ad 9 0

Příprava 2-chlor-4-(N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i), se z 2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethanolu a 2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu a 2-chlor-4-methylamino-N'-propylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 13 %.

^XH NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,75 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,38 - 7,20 (5H, m), 6,78 - 6,70 (2H, m), 6,58 - 6,50 (IH, m), 5,25 - 4,95 (IH, m), 5,04 (IH, dd, J = 6,2, 8,4 Hz), 3,50 - 3,37 (2H, m), 3,12 (IH, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (IH, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,90 - 2,75 (2H, m), 2,85 (3H, s), 2,60 - 2,50 (IH, m), 2,17 - 1,85 (2H, m), 1,70 - 1,55 (3H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Sůl s kyselinou fumarovou: amorfní pevná látka

MS m/z: 418 (M+H)⁺

Analýza pro C₂₃H₂₉N₃OFCl.C₄H₄O₄.0,lH₂O:

vypočteno: C 60,52, H 6,25, N 7,84 nalezeno: C 60,16, H 6,61, N 7,64

136 • · ·· · · · ··©··· ···· · · · · • · · · · © · ··· · © ··

Příklad 91

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl) -1-(S)fenylethyl]-N-hydroxyamino}-N'-propylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i), se z 2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethanolu a 2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu a 4-hydroxyamino-N'-propylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 56 %.

^H NMR (270 MHz, DMSO): δ 10,67 (IH, brs), 9,35 - 9,20 (IH, m), 8,30 - 8,20 (IH, m), 7,70 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,50 7,15 (7H, m), 5,70 - 5,35 (2H, m), 4,25 - 3,30 (6H, m), 3,25 - 3,10 (2H, m), 2,70 - 2,10 (2H, m), 1,60 - 1,40 (2H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Hydrochloridová sůl:

teplota tání 195 až 200°C

IR (KBr): 1600 cm¹

MS m/z: 384 (M-H)⁺

Analýza pro C22 H28N	3°2	,F.HC1	•
vypočteno: C 62,63,	H	6,93,	N	9,96
nalezeno: C 62,23,	H	7,10,	N	9,79
	P	ř i k	1	ad 9 2

Příprava 5-{N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylpikolinamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i), se z 2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethanolu a 2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu a 5-methylamino-N'-propylpikolinamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 26 %.

¹H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 8,10 (IH, d, J = 2,9 Hz), 8,01 (IH, d, J = 8,8 Hz), 7,82 - 7,74 (IH, m), 7,38

137 ··· · · ···♦ • · ·· · · · ······

9 9 9 9 9 9 9 ·· 99 999 999 99 99

- 7,24 (5H, m) , 7,11 (IH, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 5,23 - 4,95 (IH, m), 5,07 (IH, dd, J = 5,9, 9,5 Hz), 3,45 - 3,35 (2H, m), 3,18 (IH, dd, J = 9,5, 12,8 Hz), 3,03 (IH, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,95 - 2,75 (2H, m) , 2,93 (3H, s), 2,60 - 2,50 (IH, m), 2,18 - 1,90 (2H, m) , 1,70 - 1,55 (3H, m) , 0,98 (3H,t , J = 7,3 Hz)

Sůl s kyselinou fumarovou: amorfní pevná látka

IR (KBr): 1650 cm¹

MS m/z: 385 (M+H)⁺

Analýza pro ^C22^H29^N4^OF,C4^H4°4*°'^6H2^O:

vypočteno:	C	61,07,	H	6,74,	N	10,96
nalezeno:	C	60,87,	H	6,35,	N	10,89
			P	ř í k	1	ad 9 3

Příprava 4-{N-methylamino-N-[2-(3-pyrrolin-l-yl)-1-(S) -fenylethyl}-N'-propylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i), se z 2-(R)-fenyl-2-(3-pyrrolin-l-yl)ethanolu a 4-methylamino-N'-propylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 12 %.

¹H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,65 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,35 - 7,24 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,97 (IH, brs), 5,72 (2H, s), 5,12 (IH, dd, J = 7,0, 7,7 Hz),

3,58 - 3,49 (4H, m), 3,38 (2H, dd, J = 5,9, 7,3 Hz), 3,25 - 3,21 (2H, m), 2,86 (3H, s), 1,61 (2H, dd, J = 7,3, 14,7 Hz), 0,97 (3H,t, J = 7,3 Hz)

IR (in substancia): 2950, 1650 cm”¹

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

MS m/z: 363 (M⁺)

Analýza pro ¢33^9^0.HCl.0,1CH₄O.0,9H₂O:

vypočteno: C 66,16, H 7,74, N 10,02 nalezeno: C 66,56, H 7,64, N 9,65

138 • 9· · ·· • · • 9

9 9 9

99

99 99

9 99 9

9 9 9 ·

9 999 999 · 9

999 99 99

Příklad 94

Příprava 4-{N-[2-(3-(R)-fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl ]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i), se z 2-(3-(R)-fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethanolu a 2-(3-(R)-fluorpyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu a 4-methylamino-N'-propylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 47 %.

¹H NMR (270 MHz, volný amin, CDCl₃): δ 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 - 7,24 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,13 (1H, brs), 5,25 - 4,95 (1H, m), 5,13 (1H, dd, J = 6,2, 8,4 Hz), 3,41 - 3,34 (2H, m), 3,17 - 3,05 (2H, m), 3,02 - 2,77 (3H, m), 2,82 (3H, s), 2,59 - 2,51 (lH,m ), 2,09 - 1,91 (2H, m), 1,72 - 1,54 (2H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz) Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

MS m/z: 383 (M⁺)

Analýza pro C2₃H₃qN₃OF.HC1.0,5H₂O:

vypočteno:	C	64,40,	H 7,52,	N	9,80
nalezeno:	C	64,51,	H 7,74,	Ν	9,46
			P ř i k	1	ad 9 5

Příprava 4-{Ν-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(R)-fenylethyl ]-N-methylamino}-Ν'-propylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i), se z 2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-l-(R)-fenylethanolu a 2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-2-(S)-fenylethanolu a 4-methylamino-N'-propylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 28 %.

³H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 - 7,24 (5H, m), 6,80 (2H, d, j = 8,4 Hz), 6,00 (1H, brs), 5,25 - 4,95 (2H, m), 3,43 - 3,36 (2H, m), 3,13 ··*«

- 139

3,07 (2H, m), (1H, m), 2,10 1,55 (3H, m),

3,01 -2,89 (2H, m) , 2,83 (3H, s), 2,58 - 2,55 - 2,00 (1H, m) , 2,00 - 1,92 (1H, m) , 1,73 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka MS m/z: 383 (M⁺)

Analýza pro C₂₃H₃oN₃OF.HC1.2H₂O:

vypočteno: C 60,58, H 7,74, N 9,21 nalezeno: C 60,59, H 7,36, N 9,23

Příklad96

Příprava 4-(N-[2-(3-(S)-chlorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl ]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i), se z 2-(3-(S)-chlorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethanolu a 2-(3-(S)-chlorpyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu a 4-methylamino-N'-propylbenzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 40 %.

¹H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 - 7,27 (5H, m), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,23

4,30 - 4,25 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,02 - 1,95 (1H, 7,3 Hz) (1H, brs), 5,08 (1H, dd, J = 7,3, 7,7 Hz), m), 3,40 - 3,33 (2H, m), 3,13 - 3,08 (3H, 2,81 - 2,65 (3H,m ), 2,36 - 2,22 (1H, m), m), 1,63 - 1,53 (2H, m), 0,94 (3H, t, J = Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka MS m/z: 399 (M⁺)

Analýza pro C₂₃H₃₀N₃OCl.HC1.2,5H₂O: vypočteno: C 57,38, H 7,54, N 8,73 nalezeno: C 57,10, H 7,42, N 8,48

Příklad 97

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-chlorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl ]-N-methylamino}-N'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamidu

ΦΦΦΦ ΦΦ » · φφ ·· • · · · · φ φ φφφφ φφφ φ φ φφφφ φφ Φ· φ φ φ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφφ φφφ φφ φφ

140

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i), se z 2-(3-(S)-chlorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethanolu a 2-(3-(S)-chlorpyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu a 4-methylamino-N'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 45 %.

¹H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,68 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,35 - 7,28 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,52 (IH, brs), 5,10 (IH, t, J = 7,3 Hz), 4,32 - 4,27 (IH, m), 4,02 - 3,97 (IH, m), 3,64 - 3,56 (IH, m), 3,35 - 3,24 (IH, m), 3,14 - 3,10 (3H, m), 2,86 (3H, s), 2,82 - 2,76 (2H, m), 2,74 - 2,69 (IH, m), 2,38 - 2,27 (lH,m ), 2,05 -1,80 (2H, m), 1,22 (3H, d, J = 6,2 Hz)

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

MS m/z: 415 (M⁺)

Příklad 98

Příprava 4-{N-[2-(3-(S)-chlorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl ]-N-methylamino}-N'-(2-(R)-hydroxypropyl)benzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i), se z 2-(3-(S)-chlorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethanolu a 2-(3-(S)-chlorpyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu a 4-methylamino-N'-(2-(R)-hydroxypropyl)benzamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 44 %.

^H NMR (270 MHz, volný amin, CDCl₃): δ 7,68 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,35 - 7,23 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,53

(IH, brs), 5,11	(IH,	t, J = 7,3 Hz), 4,33	- 4,	27	(IH,	m),
4,03 - 3,98 (IH,	m),	3,64 - 3,56 (IH, m),	3,35		3,25	(IH,
m), 3,16 - 3,11	(3H,	m), 3,12 (2H, d, J =	7,3	Hz)	, 2,	85 (3H,
s) , 2,83 - 2,71	(3H,	m), 2,36 - 2,27 (IH,	m),	2,04 -	1,98
(IH, m), 1,22 (3H, d	, J = 6,2 Hz)
Hydrochloridová	sůl:	amorfní pevná látka

MS m/z: 416 (M+H)⁺ • 44 · 4« • ·

- 141 ·· »· • · · ·

4 4 4 • 494 444

4

4 4 4«

Analýza pro C₂3^H30^N3°2^C1·^HC1‘^H2°^: vypočteno: C 58,72, H 7,07, N 8,93 nalezeno: C 58,56, H 7,00, N 8,76

Příklad 99

Příprava 4-(N-[2-(3-oxopyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu

K míchanému roztoku oxalylchloridu (0,26 ml, 3,0 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se při -78°C přidá roztok dimethylsulfoxidu (0,29 ml, 4,0 mmol) v dichlormethanu (1 ml). Reakční směs se 10 minut míchá a přidá se k ní roztok 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu (573 mg, 1,5 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Vzniklá směs se míchá dalších 15 minut při -78°C a 60 minut při -45°C a přidá se k ní triethylamin (1,6 ml, 11,0 mmol). Reakční směs se poté nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se k ní nasycený vodný roztok chloridu amonného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (70 g) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 50 : 1 až 40 : 1, jako elučního činidla. Získá se 195 mg (34 %) světle žlutého oleje.

^•H NMR (270 MHz, volný amin, CDClg): S 7,66 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,36 - 7,25 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,01 (IH, brs), 5,17 (IH, t, J = 7,3 Hz), 3,43 - 3,36 (2H, m),

3,17 - 3,13 (2H, m), 3,07 - 2,92 (4H, m), 2,85 (3H, s), 2,35 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,6 - 1,53 (2H, m), 0,97 (3H, t, J =

7,7 Hz)

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

MS m/z 379 (M⁺)

142

ΦΦΦΦ φφ φ φ φφ φφ • φ · φφ φφ φφφφ ••Φ · · φφφφ φφφφ φ φ φ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφφ φφφ φφ φφ

Příklad 100

Příprava 4 —{Ν—[2 — (3 —(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S) -fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 (i) se z 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethanolu a 2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu a 4-methylamino-N'-propylbenzamidu vyrobí 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)—l—(S)—

-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid. Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamidu za použití postupu popsaného v příkladu 2 v celkovém výtěžku 65 %. Titulní sloučenina je stejná jako sloučenina získaná podle příkladu 2.

¹H NMR (270 MHz, volný amin, CDC1₃): δ 7,66 (2H, d, J = 8,8

Hz) ,	7,40	- 7,20 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,05 -
5,90	(1H,	m), 5,14	(1H, dd, J = 5,9, 9,2 Hz), 4,28 - 4,16
(1H,	m) ,	3,46 - 3,	32 (2H, m), 3,12 (1H, dd, J = 9,2, 12,8
Hz) ,	3,03	(1H, dd,	J = 5,9, 12,8 Jz), 2,95 - 2,80 (1H, m),
2,83	(3H,	s), 2,72	(1H, d, J = 9,5 Hz), 2,56 (1H, dd, J =
4,8,	9,9	Hz), 2,33	(1H, ddd, J = 6,2, 8,8, 8,8 Hz), 2,18 -
2,00	(1H,	m), 1,89	(1H, brs), 1,70 - 1,50 (3H, m), 0,97 (3H,
t, J	= 7,	3 Hz)

Hydrochloridová sůl: amorfní pevná látka

MS m/z: 382 (M+H)⁺

Analýza pro ^C23^H31^N3°2^,HC1,1,5H2^O,CH4^O: vypočteno: C 60,43, H 8,24, N 8,81 nalezeno: C 60,23, H 8,62, N 9,03

Chemická struktura sloučenin připravených podle příkladů 1 až 100 je souhrnně uvedena v následujících tabulkách.

- 143 • · 9 · · • · · · 0 ·

9 0 · · ·· ·· 999 99 9

V tabulkách se používá těchto zkratek:

H-	= vodík	Car-	= karboxy
Me-	= methyl	Ph-	= fenyl
Et-	= ethyl	Py—	= pyridyl
Pr-	= propyl	Th-	= thienyl
Bu-	= butyl	Bn-	= benzyl
Pe-	= pentyl	MOM-	= methoxymethyl
Am-	= amyl	t-BOC-	= terč.butoxykarbonyl
F-	= fluor	2-ΊΉΡ-	= tetrahydropyran-2-yl
Cl-	= chlor	TBDMS-	= terc.butyldimethylsilyl
All-	= allyl	tri-F-Pr-	= 3,3,3—trifluorpropyl
Prp-	= propargyl	penta-F-Pr	= 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl
MeO-	= methoxy	2-HO-Pr-	= 2-hydroxypropyl
EtO-	= ethoxy	0=	= 0X0
H0-	= hydroxy	cyc	= cyklický

144

• · · 0 0 • · 0 · 0 0 0

Tabulka 1

(I)

Př.č.	A	Ar1	Ar2	R1	R2 R3
1	(S)-MOM-O-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Pr-	H-
2	(S)-HO-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Pr-	H-
-> J	(S)-MOM-O-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Me-	H-
4	(S)-HO-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Me-	H-
5	(S)-MOM-O-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Et-	H-
6	(S)-HO-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Et-	H-
7	(S)-MOM-O-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Bu-	H-
8	(S)-HO-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Bu-	H-
9	(S)-2-THP-O-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Pe-	H-
10	(S)-HO-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Pe-	H-
11	(S)-MOM-O-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	i-Pr-	H-
12	(S)-HO-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	i-Pr-	H-
13	(S)-MOM-O-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Ph-	H-
14	(S)-HO-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Ph-	H-
15	(S)-MOM-O-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	2-Cl-Bn-	H-
16	(S)-HO-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	2-Cl-Bn-	H-
17	(S)-MOM-O-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Me-	Me-
18	(S)-HO-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Me-	Me-
19	(S)-2-THP-O-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Pr-	Me-
20	(S)-HO-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Pr-	Me-
21	(S)-MOM-O-	(S)-Ph-	1,3-Ph-	Me-	Pr-	H-
22	(S)-HO-	(S)-Ph-	1,3-Ph-	Me-	Pr-	H-

Tabulka 1- (pokračování)

145

Př.č.	A	Ar1	Ar2	Rl	R2 R3
33	(S)-MOM-O-	(S)-3-MOM- O-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Pr-	H-
34	(S)-HO-	(S)-3-H0-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Pr-	H-
35	(S)-HO-	(S)-3-MeO- Ph-	1,4-Ph-	Me-	Pr-	H-
36	(S)-HO-	(S)-3-t-Boc- MeO-	1,4-Ph-	Me-	Pr-	H-
37	(S)-HO-	(S)-3-Car- MeO-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Pr-	H-
38	H-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Pr-	H-
40	(S)-MOM-O-	(S)-Ph-	2,5-Th-	Me-	Pr-	H-
41	(S)-HO-	(S)-Ph-	2,5-Th-	Me-	Pr-	H-
42	(S)-MOM-O-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	H-	Pr-	H-
43	(S)-HO-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	H-	Pr-	H-
44	(S)-MOM-O-	(S)-3-Cl-Ph-	1,4-Ph-	' Me-	Pr-	H-
45	(S)-HO-	(S)-3-Cl-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Pr-	H-
46	(S)-F-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Pr-	H-
47	(S)-MOM-O-	(R)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Pr-	H-
48	(S)-HO-	(R)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Pr-	H-
51	(S)-TBDMS- 0-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	EtO-	H-
52	(S)-HO-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	EtO-	H-
55	(S)-MOM-O-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	3-HO-Pr-	H-
56	(S)-HO-	(S)-Ph	1,4-Ph-	Me-	3-HO-Pr-	H-
57	(S)-MOM-O-	(S)-Ph	1,4-Ph-	Me-	2-(R)-HO- Pr-	H-
58	(S)-HO-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	2-(R)-HO- Pr-	H-

Tabulka 1- (pokračování)

- 146

Př.č	A	Ar1	Ar2	R1	R2 R3
59	(S)-MOM-O-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	i-Bu-	H-
60	(S)-HO-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	i-Bu-	H-
61	(S)-MOM-O-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	All-	H-
62	(S)-HO-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	All-	H-
63	(S)-MOM-O-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	cyc-Pr-	H-
64	(S)-HO-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	cyc-Pr-	H-
65	(S)-MOM-O-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	(S)-sec- Bu-	H-
66	(S)-HO-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	(S)-sec- Bu-	H-
67	(S)-MOM-O-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	(R)-sec- Bu-	H-
68	(S)-HO-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	(R)-sec- Bu-	H-
69	(S)-MOM-O-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Prp-	H-
70	(S)-HO-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Prp-	H-
71	(S)-MOM-O-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	tri-F-Pr-	H-
72	(S)-HO-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	tri-F-Pr-	H-
73	(S)-MOM-O-	(S)-Ph	1,4-Ph	Me	2-(S)-HO- Pr	H
74	(S)-OH	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	2-(S)-HO- Pr-	H-
75	(S)-MOM-O-	(R)-3- MOM-O-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Pr-	H-
76	(S)-HO-	(R)-3-t-Boc- MeO-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Pr-	H-
77	(S)-HO-	(R)-3-Car- MeO-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Pr-	H-

Tabulka 1- (pokračování)

- 147

Př.č	A	Ar1	Ar2	Rl	R2	R3
80	(S)-MOM-O-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	penta-F- Pr-	H-
81	(S)-HO-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	penta-F- Pr-	H-
82	(S)-MOM-O-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	t-Am-	H-
83	(S)-HO-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	t-Am-	H-
84	(S)-MOM-O-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	t-Bu-	H-
85	(S)-HO-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	t-Bu-	H-
87	(S)-MOM-O-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	HO-	Pr-	H-
88	(S)-HO-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	HO-	Pr-	H-
89	(S)-F-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	2-(S)-HO- Pr-	H-
91	(S)-F-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	HO-	Pr-	H-
94	(R)-F-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Pr-	H-
95	(S)-F-	(R)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Pr-	H-
96	(S)-Cl-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Pr-	H-
97	(S)-Cl-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	2-(S)-HO- Pr-	H-
98	(S)-Cl-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	2-(R)-HO- Pr-	H-
99	0=	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Pr-	H-
100	(S)-HO-	(S)-Ph-	1,4-Ph-	Me-	Pr-	H-

- 148

Claims (14)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Pyrrolidinylniny obecného vzorce I a pyrrolinylethylaminové slouče- kde

   A představuje vodík, halogen, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, oxoskupinu nebo skupinu OY, kde Y představuje chránící skupinu hydroxyskupiny, nebo A chybí;

   přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu, přičemž když přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu, potom A chybí;

   Ar¹ představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, trifluormethylskupiny, karboxyalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkoxykarbonylalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí;

   Ar² představuje arylskupinu nebo heteroarylskupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z fenyl-, naftyl-, pyridyl-, thienyl-, furyl-, pyrrolyl- a pyrimidi151 nylskupiny, přičemž arylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, karboxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, halogenalkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a sulfonylmethylskupiny;

   R¹ představuje vodík, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu OY, kde Y představuje chránící skupinu hydroxyskupiny; a

   R² a R³ představuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo více hydroxyskupinami nebo atomy halogenu, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, popřípadě halogensubstituovanou fenylskupinu, fenylalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, halogensubstituovanou fenylalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu (CH₂)_nX-R⁴, kde n představuje číslo 1 nebo 2, X představuje kyslík, NH nebo síru a R⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo, když Ar² představuje fenylskupinu, skupina -Ar²-C(=O)-N(R²)- představuje q ftalimidovou skupinu a R představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo

   152

   R² a R³, dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový kruh, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo halogenem.
2. 2. Pyrrolidinyl- a pyrrolinylethylaminové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

   A představuje vodík, halogen, hydroxyskupinu, oxoskupinu nebo skupinu OY; nebo když přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu, potom A chybí;

   Ar¹ představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkoxykarbonylalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí;

   Ar² představuje fenylskupinu, pyridylskupinu nebo thienylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 nebo 2 atomy halogenu nebo alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku;

   R¹ představuje vodík, hydroxyskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a

   R² a R³ představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo více hydroxyskupinami nebo atomy halogenu, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyfenylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části ······ « · ·· *· ··· · · · · ·»·· • · · · · · · · · • © « · · · © ··©··© ···· · · · ·

   - 153 - ·· ♦· ··· ·♦· ·· ·* a halogensubstituovanou fenylalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, když Ar² představuje fenylskupinu, -Ar²-C(=O)-N(R²)představuje ftalimidovou skupinu a R³ představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo

   9 3

   R a R , dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pyrrolidinový nebo morfolinový kruh.
3. 3. Pyrrolidinyl- a pyrrolinylethylaminové sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I

   A představuje vodík, fluor, chlor, hydroxyskupinu nebo skupinu OY, kde Y představuje methoxymethylskupinu nebo tetrahydropyranylskupinu; nebo když přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu, potom A chybí;

   Ar¹ představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou chlorem, hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo karboxymethoxyskupinou;

   Ar² představuje fenylskupinu, pyridylskupinu nebo thienylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována chlorem, fluorem nebo methoxyskupinou;

   R¹ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

   R² představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo fluorem, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogensubstituovanou fenylmethylskupinu nebo fenylskupinu; a

   R³ představuje vodík nebo methylskupinu; nebo

   AAAA AA

   154

   A · · · ·

   A « A « · A • · · A A ·

   ΑΑ 9· AAAAAA • ·

   A A A • · A • ΑΑΑ

   A A

   A A

   R² a R³, dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pyrrolidinový nebo morfolinový kruh.
4. 4. Pyrrolidinyl- a pyrrolinyIethylaminové sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde A představuje hydroxyskupinu, fluor nebo chlor; nebo když přerušovaná čára _z *1 představuje dvojnou vazbu, potom A chybí; Ar představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou karboxymethoxyskupinou; Ar² představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou methoxyskupinou nebo pyridylskupinu; R¹ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; R² představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou a R³ představuje vodík.
5. 5. Pyrrolidinyl- a pyrrolinylethylaminové sloučeniny podle nároku 4, kterými jsou

   4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;

   4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-2-methoxy-N'-propylbenzamid;
6. 6-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylnikotinamid;

   4-{Ν-[1-(S)-(3-karboxymethoxyfenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl )ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;

   4-{N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;

   4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino > —N' — (2 —(S)-hydroxypropyl)benzamid;

   155

   0 0 0

   0 0 0 « • 0 0 0 00 00

   0 0 00*0 00 00 0 00 0

   0 0 0 0 0 0

   0 0 0 000 000 0 0 0 0

   000 000 00 00

   5 —{N—[2 — (3 —(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylpikolinamid;

   V * 4-{N-methylamino-N-[2-(3-pyrrolin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]}-N'-propylbenzamid; a

   4-{N-[2-(3-(S)-chlorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamid.

   6. Pyrrolidinyl- a pyrrolinylethylaminové sloučeniny podle nároku 3, kterými jsou

   4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-isopropylbenzamid;

   3- {N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;

   2- chlor-4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl ]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;

   4- {N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-3-methoxy-N'-propylbenzamid;

   3- chlor-4-(N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl ]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;

   >

   ” 4-{N-[1-(S)-(3-hydroxyfenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl) * ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;

   b

   4- (N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-(3-methoxyfenyl)ethyl]-N-methylamino}-N’-propylbenzamid;

   4-{N-[1-(S)-fenyl-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]-N-methylamino}N'-propylbenzamid;

   156

   4444 ♦· 4 4 44 44 • 4 4 44 44 4 44 4

   4 4 4 4 4 4444

   44 4 · 4 4 * 444444

   4444 44 44

   44 44 444 444 «4 44

   4-{Ν-[1-(S)-(3-chlorfenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)* ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;

   r v

   R'4- {N- [ 2- (3- (S) -hydroxypyrrolidin-l-yl) -1- (R) -f enylethyl ] -N-methylamino}-N'-propylbenzamid;

   4-{N-[2—(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}pyrrolidinbenzamid;

   4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}morfolinbenzamid;

   4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(R)-hydroxypropyl)benzamid;

   4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-isobutylbenzamid;

   4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-allylbenzamid;

   4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(3,3,3-trifluorpropyl)benzamid;

   3- fluor-4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;

   | * 4-{N-[ 2-(3-( S) -hydroxypyrrolidin-l-yl )-1-( S )-f enylethyl ]·* -N-methylamino }-N'-(2,2,3,3,3-pentaf luorpropyl) benzamid;

   4- (N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-terč.amylbenzamid;

   5- {N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylpikolinamid;

   157 ···· ·· * · ·· ·♦ ··· 11 11 ···«

   9 · · · · 9 9 9 9

   99 · · · 4 · ······ • ••· 9 9 9 9

   11 99 999 111 11 11 * 4—{Ν—[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-Ν'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamid;

   ř *

   2-chlor-4-{N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl ]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid a

   4-(N-[2—(3-(S)-chlorpyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid.
7. 7. Pyrrolidinyl- a pyrrolinylethylaminové sloučeniny podle nároku 2, kterými jsou

   4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-methylbenzamid;

   4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-ethylbenzamid;

   4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-butylbenzamid;

   4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-pentylbenzamid;

   4-{N-12-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-fenylbenzamid;

   ' 4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]? -N-methylamino}-N'-(2-chlorbenzyl)benzamid;

   v

   4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-Ν',N'-dimethylbenzamid;

   4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-methyl-N'-propylbenzamid;

   158 • · · • · · • · · · ·· ·· ··· 999

   9 9 9 9

   9 9 9 9 •·9 999

   9 9

   99 99

   5-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-Ν'-propyl-2-thiofenkarboxamid;

   4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]amino}-N'-přopylbenzamid;

   4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylftalimid;

   4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-ethoxybenzamid;

   4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(3-hydroxypropyl)benzamid;

   4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-cyklopropylbenzamid;

   4-{N—[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(S)-sek.butylbenzamid;

   4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-l-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-(R)-sek.butylbenzamid;

   4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propargylbenzamid;

   4-(N-[1-(R)-(3-karboxymethoxyfenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl )ethyl]-N-methylamino}-N'-přopylbenzamid;

   4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-terč.butylbenzamid;

   4-{N-hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]amino}-N'-přopylbenzamid;

   • · · •99 9·· • · • 9 9« ·· »·

   - 159 • · · · ·

   9 9 · 9 · * • · · 9 ·

   9 99 999

   Μ*

   4-{Ν-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-hydroxyamino}-Ν'-propylbenzamid;

   4-{Ν-[2-(3-(R)-fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;

   4-{N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(R)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;

   4-{N-[2-(3-(S)-chlorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-Ν'-(2-(R)-hydroxypropyl)benzamid a

   4-{N-[2-(3-oxopyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid.
8. 8. Farmaceutická kompozice pro prevenci nebo léčení zdravotních stavů, při nichž je potřebná agonistická účinnost vůči opioidnímu receptoru kappa, u savců, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství pyrrolidinyl- nebo pyrrolinylethylaminové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I a farmaceuticky vhodný nosič.
9. 9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že je užitečná jako analgetické, anestetické, protizánětlivé nebo neuroprotektivní činidlo nebo při léčbě arthritis, mrtvice nebo funkční choroby střev.
10. 10. Způsob léčení zdravotních stavů, při nichž je potřebná agonistická účinnost vůči opioidnímu receptoru kappa, u savců, vyznačující se tím, že se takovému savci podává terapeuticky účinné množství pyrrolidinyl- nebo pyrrolinylethylaminové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I.

    160 • · 1 • · 1 » · 4 «

    44 44
11. 11. Sloučeniny obecného vzorce Vid kde

    Ar^2a

    Λ ₂

    Ar²? N—R (Vid)

    Rl-Z \ K³

    I

    H představuje fenylskupinu, pyridylskupinu nebo thienylskupinu;

    představuje vodík, halogen nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku;

    R^J představuje vodík, popřípadě chráněnou hydroxyskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a

    R² a R³ představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo halogenem.
12. 12. Sloučeniny podle nároku 11, kterými jsou

    4- methylamino-N'-propylbenzamid;

    5- N-methylamino-N'-propylpikolinamid; 2-chlor-4-methylamino-N'-propylbenzamid;

    , 4-methylamino-N'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamid;

    4-methylamino-N'-(2-(R)-hydroxypropyl)benzamid;

    | 4-methylamino-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)benzamid a i 4-methylamino-N'-terč.amylbenzamid.
13. 13. Sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího z

    2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethanolu;

    2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu;

    161 φφφφφφ · φ ·· Φ· • ΦΦ φ φ φφφφ ·· ·· · φ φ φφφφφφ φφφφ φφ ·· ·· φφ φφφ φφφ ·· φφ

    2- (R)-fenyl-2-(3-pyrrolin-l-yl)ethanolu;

    2-(3-(R)-fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethanolu;

    2-(3-(R)-fluorpyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu;

    2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-1-(R)-fenylethanolu;

    2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-l-yl)-2-(S)-fenylethanolu;

    2-(3-(S)-chlorpyrrolidin-l-yl)-1-(S)-fenylethanolu; a 2-(3-(S)-chlorpyrrolidin-l-yl)-2-(R)-fenylethanolu.
14. 14. Způsob výroby pyrrolidinyl- a pyrrolinylethylaminových sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se amidová sloučenina obecného vzorce Vid

    Λ /x

    Rl-N X I

    H

    N— R²

    V (vid) nechá reagovat s derivátem ethanolu zvoleným ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce Va, Vb, Vc a směsi sloučenin obecného vzorce Va a Vb za nepřítomnosti nebo za přítomnosti báze v rozpouštědle inertním vůči reakci.