JPS61100571A - デイラツエツプ塩基の精製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はディラツエップ塩基の精製法に胸する。

従来の技術 医薬有効成分ディラツエップ（Ｄｉｌａｚｅｐ　）は、
次の化学物質：Ｎ、Ｗ−ビス−〔３−（３’、４’。

５′−トリメトキシ−ベンゾイルオキシン−プロビル〕
−ホモビペツジンー２塩ｆＲ塩・１水和物である。この
基本となっている遊離塩基（Ｎ。

Ｗ−ビス−（３−（３’、　４’、　５’−トリメトキ
シベンゾイルオキシ）−プロピルクーホモピペラジン）
ｔ−１以後、ディラツエップ塩基と称する。

ディラツエップもしくはディラツエップ塩基の製造は西
ドイツ特許第１５４５５７５号明細書に記載されている
。

しかしながら、この西ドイツ特ｆｆ第１５４５５７５号
明細書に記載の方法で製造されたディラツエップもしく
はディラツエップ塩基は、なお不純物殊に塩基性化合物
を含有している。

このよ５にして得られたディラツエップもしくはこのよ
うにして得られたディラツエップ塩基を医療上の用途に
必要な純度で製造するためには、従って数回の煩雑かつ
非常にロスの多い再結晶を必要とする。

問題点ｔ−解決する手段 ところで、不純化されたデイラツエツゾもしくは不純化
されたディラツエップ塩基から高純度で薬物学的用途に
好適な作用物ｌＸを一造するために有効かつ簡単な方法
を発見した。

本発明は特許請求の範囲に記載の目的に関する。

本発明方法の第１の工程は、水と混じらない不活注解剤
中に浴かされた不純化されているデイラツエンプ塩基７
＆−稀釈された無機強敵又はｐｋ−１直３．０〜４．９
０の稀釈された有＊酸で処理 理することよりなり、この際、緘榎基住の不純物は水相
中に移行する。この前抽出のために葛１５瀘ｉチまでの
、有利に１〜１０″ｉＬ′ｉ％殊に４〜６重量褒の無機
強酸又はｐｋ−値３．０〜４．９０を有する有機ＦＲｔ
−使用するのが有利である。この際、鏡の量はディラツ
エップ塩基１モルに対し有機２１〜１．５モル殊に１〜
１．２モル及び無機強酸０．１〜０．２モル殊に０．１
〜０．１５モルを使用するような量とする。この前抽出
のためのβ値は５〜７、殊に５．５〜６に調節するのが
有利である。

このディラツエップ塩基用の水と混じらない溶剤として
は、例えば久のものがこれに該当する：芳香族溶剤例え
ばペンゾール、クロルベンゾール、メチルペンゾール並
びにジメチルペンゾール（０−ドルオール、ｍ−ドルオ
ール、ｐ−ドルオール、０−キジロール、ｍ−キジロー
ル、ｐ−キジロール）、Ｃ−原子数４〜６の脂破武炭化
水累例えばシクロヘキサン、飽和脂肪族エーテル例えば
ジオキサン、飽和低級脂肪族エーテル（例えハシエチル
エーテル）、０２〜Ｃ４−アルカンＲトＣｘ〜４−アル
コールとのエステル（例えば酢酸エチルエステルン、低
級脂肪展へロｒン化炭化水木（例えば塩化メチレン１ク
ロロホルム）。

゛前記静剤中のディ乏ツエツプの童は例えば、５〜２５
厘童チ有利に１０〜１５哀量％殊に１２〜１４重量％で
あってよい。

この第１の抽出工程で、デイラツエツノ塩基及び使用酸
から、相応する１塩（例えば１酢酸塩）が住じ、これは
有機相中に残り、強塩基性不純物をＭする水相は分離さ
れる。

着るしく不純化されたディラツエップ埴基が存在する場
合は、この第１の抽出工程（前抽出）では、ナベてＱ不
純物が抽出されるわけではない（薄層クロマトグラフィ
で検査ン。このような場合には、この予備精ＪＡｔなお
１〜２回（又は畝回ン繰り返すことが推奨される。

第２の抽出工程では、第１梱出工程の有機相中に存在す
るディラツエップ塩基を、相応する１塩（例えば１ｆｇ
歳塩）の形で、過剰の無慎強戚又はｐｋ−ｉ直３．０〜
４．９０の有機酸で処理する。そプすると、ディラツエ
ップの相応する２塩（例えば２酢戚塩）が生じ、これは
水相中に移行し、有機相中には他の不＃Ｉｌｌ物が残る
。この第２の抽出工程で、ディラツエップ塩基１モル当
り少なくとも２．５モルの有機酸例えば有機酸５〜１５
モル殊に８〜１０モル又はデイラツエツノ塩基１モル当
り少なくとも２モルの無８ｉ強酸例えば２〜３モル殊に
２〜２．５モルを添加する。ここでは同百分率の有機酸
（ｐｋ　−ｓＩ！３．０〜４．９０　）例えば、１５〜
４０電麓％有利に　　　　　７２５〜３５点蔗％殊に３
０貞蛍矛の有機酸そ使用する。この第２の工程で使用さ
れる無機強酸に、１〜１５、有利に５〜１５殊に８〜１
０重量慢である。

使用有機酸は３．０〜４．９０有利に４．１０〜４・８
５のｐｋ＝ｆ直を有すべきである。殊に、双方の抽出工
程のために、ｐｋ−１直４．１０〜４．８５の有機酸が
使用される。このような有機酸の例は犬のものである：
酢酸、！ロビオン酸、ギ酸、オキシ酪酸、アジピン酸、
コハク戚、グｙ　ｐ　−ル戚、カン７ア酸、クロトン酸
、ビロールカルざン酸、パレリアン酸、桂皮酸、酒石酸
、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸。使用される無
機強酸の例に塩酸、硫酸、燐酸である。

双方の抽出工程にそれぞれ有機酸を使用するのが有利で
ある。無機酸を使用する場合は、これらに８１工程に、
即ち強塩基性不純物の除去（前抽出）のために使用する
のが７ＦＴオリである。

従って、無機酸は、殊に、強塩基性不純物で汚染された
デイラツエツノ原料塩基′ｆｃ精製すべぎ除に使用され
る。無機酸の使用の際には、使用酸の蓋を正確に測足す
べきである。さもないさ、ディ乏ツエツプ塩基も部分的
に共に侵され、これによりディラツエップのロスが住じ
うる。

本発明の方法は５〜３５有オＵに１５〜２５°Ｏ−の温
度で実軸する。双方の反応工程のために、同じ温反範囲
を使用する。Ｍ２の抽出の水相はディラツエップｔ−２
塩（例えば２酢＃Ｒ塩）の形で含有する。これから、デ
イランエツノ塩基は、公知方法で例えば埴基性化合物例
えば水域化アンモニウム（２５％ンでの処理により遊離
させ、この際、デイラツエツノ塩基は有機相中に移行す
る。有機溶剤【真空下に（例えば常圧又は真怠中での蒸
溜によ＋２）除去する。このようにして得た、ｆｆｄデ
ィラツエップ埴基よりなる残分を、仄いで、常法及び公
知法で生理学的に無薔な戚で処理することにより、ディ
ラツエップ塩基の相応する埴ｔ−製造することができる
。例えば、この残分をアルコール中に躊かし、アルコー
ル注塩酸の添加により相応する２塩酸塩が得られる。

本発明方法は、一般に高純度のディラツエップ塩基もし
くはディラツエップの製造に使用可能である。不純化さ
れたディ２ツニツゾが存在する場合に、これを公知方法
で、もちろん、まず塩基性化合物（水酸化アンモニウム
、苛性アルカリン−で処理することにより、ディラツエ
ップ塩基に変じ、次いで本発明により、ｆＡ′裂する。

殊に、本発明方法は、西ドイツ特許 第１５４５５７５号８Ａ細書に記載の方法で製造さγし
るディラツエップの精製に好適である。

本発明方法は、４絖的にも、列えば脈動性カラム甲で実
ＪＪＬｌＩすることもできる。

実施例 例　　１ Ｎ、Ｗ−ビス−（６−ヒトロキシプコピルンーホモピペ
ラゾン２１．６　、Ｆ　（Ｌｌ、１モル）と３゜４．５
−トリメトキシベンゾイルクロリド６３．８．９との繍
合により西ドイツ＠肝第１５４５５７５号Ｆ！Ａ＃ｌ誉
列１の方法で製造したディラツエップ塩基（Ｎ、Ｎ’−
ビス−〔６−３’、　４’、　５’−）リメトキシペン
ゾイル）−プロピル〕−ホモビペラゾン）（例えば西ド
イツ特ｉｉ１５４５５７５号Ｆ！ＡＭ書第４ｍ３２行ｏ
記載のようにアルカリ性にすることにより沈殿すＺ油状
粗ＪＡ塩基）５０．ＦをドルオールｄＣＪＯＨ１中に溶
かし、攪拌下に、水１３０１Ｍｔ加え、１００饅酢戚６
〜．７−の龜力口により−５，５〜６に調節する。この
混合物中でこの酢酸載反は４．４〜５．１チである。水
相を分離すると、強塩基注量Ｍｌ物を含有する。次いで
、ドルオール相に、更に水１６０！ＪＬｌ及びｉｏｏ％
酢域６０属を加え、層を分離させる。この酢酸の濃度に
６１．６％である。デイラツエツノに２酢酸塩として水
相中に移行し、弱塩基性の不純物はドルオール層中に残
る。

引続き水層にドルオール１７０７Ｍ及び水酸化アンモニ
ウム（２５％）６５Ｍ’ｔ−加え、層を分離させる。精
製されたディラツエップ塩基はドルオール中に移行する
。ドルオールを真空中で溜去し、残分をエタノール２０
０　ｕｔｅ中に浴かし、エタノール性塩酸の添加により
ｐＨ１〜１．５にすると、デイラツエツゾ塩基の２塩酸
塩が沈殿する。

、収ｉ：４５〜５１　Ｆ＝６６〜７２％こうして得た２
項酸塩は結晶水１モルを含有する。

薄層クロマトグラフィ検葦ニ ブレート：シリカグル高効率薄層クロマトグラフィル−
ト 展開剤　：酢酸エステル／クロロホルム／メタノール／
績ｍ４ｏＨ（２５％ン（３０ ：１５：１８：４）。

施与量　：１００μｉ 検　出　二紫外煽２５４ｍ。

本発明により得られ丸物質はり京マドグラフィ的に純粋
であり、副次的斑点は認められない。

比較のために、西ドイツ特許第１５４５５７５号明細書
の例１で得られる粗製塩基をそこの記載により更に後見
理する二油状デイラツエツノ塩ｆｉ、ｔ−２塩歳塩に変
じ、エタノールから１＠再結晶させると、融点１９８〜
１９８°Ｃの生成物が得られる。

このよ５にして得られたディラツエップ（２塩酸塩）の
薄層クロマトグラム（前記条件ンで、副次的斑点として
認められる不純物１〜２％を含有する。西ドイツ特許第
１５４５５７５号明細書記載のよ５なエタノールからの
３＠の再結晶の後にも、なお不純物０．５１以上が存在
し、収率は約５０鋒まで低下している。この生成物は、
現在の医薬品として基準にはもはや一致しない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ディラツエップ塩基を精製するため、不純化された
   ディラツエップ塩基に無機強酸又はｐｋ−値３．０〜４
   ．９０の有機酸での少なくても２工程の抽出を施こす、
   ディラツエップ塩基の精製法。 ２、第１工程で、水と混じらない溶剤中の不純化された
   ディラツエップ塩基を１〜１５％の無機強酸の過小分で
   又は１〜１５％の有機酸（ｐｋ値３．０〜４．９０）の
   過小分で処理し、この際ディラツエップ塩基１モル当り
   有機酸１〜１．５モルもしくは無機強酸０．１〜０．２
   モルを使用し、引続く工程で、ディラツエップ塩基を含
   有する有機相を１〜１５％の無機強酸の過剰分で又は１
   ５〜４０％の有機酸（ｐｋ−値３．０〜４．９０）の過
   剰分で処理し、この際、ディラツエップ塩基１モル当り
   強有機酸少なくとも２．５モルもしくは少なくとも２モ
   ルを使用し、引続き、得られた塩からこのディラツエッ
   プを塩基性化合物で処理することによりディラツエップ
   −塩基を遊離させ、場合により公知方法で生理学的に認
   容性の酸により相応する塩に変じる特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 ３、医薬品の製造のために使用する、ディラツエップ塩
   基又はディラツエップを得るための、特許請求の範囲第
   １項又は第２項記載の方法。