DE1939809B2 - ß-Aryl-2-aminoalkoxy-styrole und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

ß-Aryl-2-aminoalkoxy-styrole und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE1939809B2
DE1939809B2 DE1939809A DE1939809A DE1939809B2 DE 1939809 B2 DE1939809 B2 DE 1939809B2 DE 1939809 A DE1939809 A DE 1939809A DE 1939809 A DE1939809 A DE 1939809A DE 1939809 B2 DE1939809 B2 DE 1939809B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
radicals
radical
styryl
cin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE1939809A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1939809C3 (de
DE1939809A1 (de
Inventor
Willi Dr. Diederen
Roland Dr. Maier
Erich Dr. Mueller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to BE754405D priority Critical patent/BE754405A/xx
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Priority to DE1939809A priority patent/DE1939809B2/de
Priority to FI2035/70A priority patent/FI54912C/fi
Priority to BG17596A priority patent/BG17950A3/xx
Priority to RO65937A priority patent/RO58837A/ro
Priority to BG17957A priority patent/BG17951A3/xx
Priority to BG17594A priority patent/BG18600A3/xx
Priority to RO65938A priority patent/RO57793A/ro
Priority to BG15253A priority patent/BG18599A3/xx
Priority to RO64019A priority patent/RO57548A/ro
Priority to RO65491A priority patent/RO58861A2/ro
Priority to RO65939A priority patent/RO57794A/ro
Priority to BG17958A priority patent/BG17952A3/xx
Priority to BG17595A priority patent/BG20095A3/xx
Priority to SU1700804A priority patent/SU439965A1/ru
Priority to SU1701186A priority patent/SU439966A1/ru
Priority to SU1701190A priority patent/SU450398A3/ru
Priority to SU1701181A priority patent/SU432712A3/ru
Priority to SU1701179A priority patent/SU428597A3/ru
Priority to KR7001068A priority patent/KR780000113B1/ko
Priority to CS3510*[A priority patent/CS170534B2/cs
Priority to CS3514*[A priority patent/CS170538B2/cs
Priority to CS3512*[A priority patent/CS170536B2/cs
Priority to CS5391A priority patent/CS170533B2/cs
Priority to CS3513*[A priority patent/CS170537B2/cs
Priority to CS3511*[A priority patent/CS170535B2/cs
Priority to JP45067958A priority patent/JPS4941433B1/ja
Priority to HUTO819A priority patent/HU163185B/hu
Priority to ES382427A priority patent/ES382427A1/es
Priority to GB3766370A priority patent/GB1307436A/en
Priority to CH1172670A priority patent/CH548366A/de
Priority to DK401270AA priority patent/DK139717B/da
Priority to PH11713*UA priority patent/PH9520A/en
Priority to CH148173A priority patent/CH548982A/de
Priority to ES382425A priority patent/ES382425A1/es
Priority to PL1970175377A priority patent/PL93130B1/pl
Priority to PL1970142516A priority patent/PL78370B1/pl
Priority to ES382429A priority patent/ES382429A1/es
Priority to IE998/70A priority patent/IE34634B1/xx
Priority to CH148273A priority patent/CH548983A/de
Priority to CH147873A priority patent/CH548981A/de
Priority to ES382426A priority patent/ES382426A1/es
Priority to YU01981/70A priority patent/YU198170A/xx
Priority to CH148073A priority patent/CH548368A/de
Priority to ES382430A priority patent/ES382430A1/es
Priority to IL35047A priority patent/IL35047A/en
Priority to ES382428A priority patent/ES382428A1/es
Priority to NO3005/70A priority patent/NO135243C/no
Priority to CH147973A priority patent/CH548367A/de
Priority to AT713970A priority patent/AT301565B/de
Priority to AT943371A priority patent/AT302346B/de
Priority to ZA705411A priority patent/ZA705411B/xx
Priority to NL7011590A priority patent/NL7011590A/xx
Priority to SE7010773A priority patent/SE382211B/xx
Priority to AT943271A priority patent/AT303055B/de
Priority to FR7028941A priority patent/FR2068463B1/fr
Priority to AT943171A priority patent/AT302345B/de
Priority to AT943071A priority patent/AT302344B/de
Publication of DE1939809A1 publication Critical patent/DE1939809A1/de
Priority to JP48133941A priority patent/JPS5113150B1/ja
Priority to JP48133939A priority patent/JPS5113148B1/ja
Priority to JP48133937A priority patent/JPS5113146B1/ja
Priority to JP48133940A priority patent/JPS5113149B1/ja
Priority to JP48133938A priority patent/JPS5113147B1/ja
Priority to YU00374/78A priority patent/YU37478A/xx
Priority to KR7800495A priority patent/KR780000173B1/ko
Priority to KR7800491A priority patent/KR780000169B1/ko
Priority to KR7800493A priority patent/KR780000171B1/ko
Publication of DE1939809B2 publication Critical patent/DE1939809B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1939809C3 publication Critical patent/DE1939809C3/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/18—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/19—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring containing carbon-to-carbon double bonds but no carbon-to-carbon triple bonds
    • C07C39/20—Hydroxy-styrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Illuminated Signs And Luminous Advertising (AREA)

Description

Ar-C
(XI)
10. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß bei Vorliegen eines Gemisches der eis- und trans-Isomeren die cinezelnen Komponenten durch fraktionierte Kristallisation ihrer Hydrochloride voneinander abgetrennt werden.
11. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 neben den üblichen Träger- und Hilfsstoffcn.
in der Ar und R, wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem basischen Aldehyd der allgemeinen Formel (V
(IV)
in der die Resle R, und R, die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, in einem Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen umgesetzt wird und gcwünschtenfalls anschließend ein gegebenenfalls entStandes Gemisch der eis- und trans-Isomcre durch fraktionierte Kristallisation aufgetrennt und/ oder gewünschtenfalls die so erhaltene freie Base der allgemeinen Formel I in ihr Säureadditionssalz miltclscineranorganisehcn oder organischen Säure übergeführt wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3a, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserentziehende Mittel Phosphorsäure, Polyphosphorsäuren, Phosphorpcntoxid und Phosphorsäure oder Schwefelsäure verwendet werden.
5. Verfahren gemäß Anspruch 3 b und 3c, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionen bei Temperaturen zwischen 30 und 60"C durchgeführt werden und daß als Base ein Alkalihydrid verwendet wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 3d, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen bis zum Siedepunkt der verwendeten Lösungsmittel durchgeführt wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 3e, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel und als säurebindendes Mittel ein Überschuß des Amins der allgemeinen Formel X verwendet wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß bei Verwendung eines leichtflüchtigen Amins der allgemeinen Formel X die Reaktion in einem geschlossenen Gefäß durchgeführt wird.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen näher gekennzeichneten Gegenstand.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich wie folgt herstellen:
1) Durch Abspaltung von Wasser aus Verbindungen der allgemeinen Formel Il
OH
Ar-CH
0-CH1-CH1-N
(II)
R,
\
R,
in der die ResleAr und R, bis R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Abspaltung von Wasser erfolgt mit hierfür geeigneten Mitteln, zum Beispiel mit Phosphorsäure, Polyphosphorsäuren, Phosphorsäure mit Phosphorpcntoxid oder Schwefelsäure; als besonders geeignet hat sich S5%ige Phosphorsäure erwiesen. Die Reaktion verläuft bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise im Bereich zwischen 70 und 130C.
2) Durch Umsetzung eines Phosphonsäureesters der allgemeinen Formel III
Ar—C-H
O- P(ORJ2
(IH)
in der R1 und Ar die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und R4 einen niederen Alkylrest darstellt, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel IV
R2 (IV)
0-CH2-CH2-N
T>
in der die Reste R2 und Rj die oben angeführten Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart einer Base
μ unter intermediärer Bildung des entsprechenden Carbanions der Verbindung der Formel III. Als Basen kommen hier bevorzugt Alkalihydride in Betracht.
Die Umsetzung erfolgt in Lösungsmitteln. Als
Lösungsmittel eignen sich besonders höhersiedende
b5 Äther, wie zum Beispiel Dioxan. Die Umsetzung kann auch in einem wasserenthaltenden Lösungsmittel, zum Beispiel in Methanol/Wasser in Gegenwart einer anorganischen Base erfolgen. Zweckmäßigerweise
wird zuerst der Phosphorsäureester der allgemeinen Formel III mil dem Alkalihydrid versetzt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wird zweekmüßigerwcise ohne vorherige Isolierung des sich hierbei bildenden Carbanions der Aldehyd der allgemeinen Formel IV zugegeben. Die Reaktionen erfolgen bei leicht erhöhten Temperaluren, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 30 und 60 C.
3) Durch Umsetzung eines Phosphonsäurcestcrs der allgemincn Formel V
O -P(OR4),
H-C
(V)
O—CH1-CH1-N
in der die Reste R1 und R; die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und R4 einen niederen Alkylrcst darstellt, mit einem Aldehyd oder Keton der allgemeinen Formel Vl
Ϊ1
Ar-C =
(Vl)
Ar-C = C
(VII)
OX
in der die Reste Ar und R1 wie oben erwähnt definiert sind und X ein Wasserstoffatom oder eine Acctyliiruppc bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII
R,
Bedeutungen aufweisen und Y ein Halogenalom bedeutet, in Gegenwart einer Hase.
Die Umsetzung erfolgt in inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyK)I und bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Als Basen dienen Alkalihydroxyde oder -carbonate, vorzugsweise jedoch Alkalialkoliolate.
5) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
in der Ar und R1 wie oben erwähnt definiert sind, in Gegenwart einer Base unter intermediärer Bildung eines Carbanions der Verbindung der allgemeinen Formel V. Als Basen kommen bevorzugt Alkylihydride in Betracht.
Die Umsetzung erfolgt in Lösungsmitteln; als Lösungsmittel eignen sich besonders höhersiedende Äther, wie zum Beispiel Dioxan. Die Umsetzung kann jedoch auch in einem wasscrcnthaltendcn Lösungsmittel, zum Beispiel in einem Methanol-Wasser-Gemisch in Gegenwart anorganischer Basen erfolgen.
Zweckmäßigerweise wird zuerst der Phosphonsäureestcr der allgemeinen Formel V mit dem Alkalihydrid versetzt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wird dann, ohne vorherige Isolierung des sich hierbei bildenden Carbanions der Verbindung der allgemeinen Formel V, der Aldehyd oder das Keton der allgemeinen Formel VI zugegeben. Die Reaktionen erfolgen bei leicht erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 30 und 60 C.
4| Durch Umsetzung eines Styrols der allgemeinen Formel VIl
(IX)
0-CH1-CH1-Z
in der die Reste Ar und R1 die obenerwähnten Bedeutungen aufweisen und Z einen gegen basische Reste austauschbaren Rest, wie zum Beispiel ein Halogenalom oder die Tosyljzruppc bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel X
H-N
(X)
in in tier die Reste R1 und R, wie oben erwähnt deliniert sind.
Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Als säurebindende Mittel sind beliebige anorga-
Ji nische oder organische Basen oder aber auch ein Überschuß des Amins der allgemeinen Formel X verwendbar, letzteres kann gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung erfolgt hei erhöhten Temperaturen, im allgemeinen bei Temperaluren
4» zwischen 60 und 120 C. Wird ein leichtflüchtiges Amin der allgemeinen Formel X verwendet, so wird die Umsetzung zweckmäßig in einem geschlossenen Gefäß durchgeführt.
6) Durch Umsetzung von Pliosphoryliden der
4i allgemeinen Formel Xl
R1
Ar-C
(Xl)
in der Ar und R1 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit basischen Aldehyden der allgemeinen Formel IV
OC
R1
(IV)
Q-CH1-CH,
Y CIl1 CH1N
in der die Reste R1 und R, die oben angegebenen (VIII) Bedeutungen aufweisen. Die Phosphorylide der all-
iv'i gemeinen Formel XI werden kurz vor ihrer Umsetzung K1 aus den entsprechenden Phosphoniumhalogeniden
mittels Basen, zum Beispiel mittels Alkalialkoholalen. in der die Reste R1 und R, die oben angegebenen in Freiheil gesetzt. Die Umsetzung erfolgt in einem
Lösungsmittel, beispielsweise in einem Alkohol, wie Äthanol. Die Reaktion verlauft bei erhöhten Temperaluren zwischen 40 C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I entstehen im allgemeinen als Gemische ihrer eis- und Irans-Isomercn. Bedeulel bei den Verfahren I, 2, 3 und 6 der Rest R, jeweils ein Wasserstoffatom, so entstehen vorwiegend die trans-Verbindungen. Die eis- und die Irans-Verbiiidungen lassen sich durch fraktionierte Kristallisation, besonders ihrer Salze, zum Beispiel der Hydrochloride, voneinander trennen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze mittels anorganischer oder organischer Säuren überführen. Bedeutet Ar einen N-haltigen Heterocyclic, so ist es durch stufenweise Neutralisation möglich, ein Proton nur an das Stickstoffatom der basischen Seitenkette anzulagern. Arbeilet man mit einem Überschuß an Säure, so erhall man auch Sal/bildung unter Hinbezichung der Stickstoffatome der heterocyclischen Ringe. Als Säuren eignen sich besonders: Salzsäure. Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Phosphorsäure. Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure.
Die beim Verfahren 1 als Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II werden wie IbIuI erhallen: eine Verbinduni· der allgemeinen Formel XIII
Ar CH1
R,
(XIII)
wird mit einem lister der allgemeinen Formel XIV
R5OOC
O CH1-CH1 N (XIV)
zu einem Keton der allgemeinen Formel XV
Ar C)] C
O CII1 CH
R1
N (XV)
beispielsweise mittels Natriumamid in Toluol kondensiert: das Keton der allgemeinen Formel XV wird anschließend mil komplexen Hydriden, zum Beispiel mit Natriumborhydrid oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff zu dem Alkohol der allgemeinen Formel 11 reduziert. In den allgemeinen Formeln XIII bis XV haben die Resle R, bis R, die eingangs erwähnten Bcdculungcn, der Resl Rs bedeutet einen Alkyliesl. Die beim Verfahren 2 verwendeten Phosphonsiiureesler der allgemeinen Formel III lassen sich durch Umsetzung von I lalogcnmelhvlverhinduiigcn der allgemeinen Formel XVI
R,
Ar C Il
Hai
(XVI)
und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit Trialkylphosphil nach der Methode von A r b u s ο w Michaelis (vgl. Houbcn -■ W e y 1. Methoden der organischen Chemie. 4. Aufl.. Vol. Xl I. Teil 1, S. 433) oder mit Dialkylphosphitnairium nach der Methode von Michaelis Becker (vgl. II ο u be η Weyl, Methoden der omanischen Chemie, 4. Aufl., Vol. XII, Teil I, S. 447) herstellen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden durch basische Alkylierung von Verbindungen der allucmeinen Formel XVII
O C ■
OH
(XVII)
mittels Verbindungen der allgemeinen Formel VIII nach der im Verfahren 4 angegebenen Methode hcr- -1H gestellt. Es wurde so die folgende Verbindung erhalten aus dem entsprechenden Salicylaldehyd:
2-( 2-Dimethylaminoäthoxy !-benzaldehyd.
Kp.,,.,,, = 110 C.
:~> Die beim Verfahren 3 verwendeten Phosphorsäureester der allgemeinen Formel V lassen sich wie folgl gewinnen: Durch basische Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVII mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII erhält man Aldehyde
in der allgemeinen Formel IV. Diese werden mit komplexen Hydriden, vorzugsweise mit Natiumborhydrid in Methanol zu den entsprechenden Alkoholen und diese hernach mit anorganischen Säurehalogeniden beispielsweise mit Thionylchlorid zu den entsprechen-
i'i den Halogenverbindungen der allgemeinen Formel XVlII
Hai
Il
(XVIII)
O CII, -CH, -N · H-HaI
in der Ar und R, wie cmuanus erwähnt definiert sind in der die Reste R2 und R.i die oben angegebener Bedeutungen aufweisen und Hai ein Halogenatom vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet umgesetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Forme XVIlI fallen im allgcinincn gul kristallisiert an, sit liegen als halogenwasserstoffsaure Salze vor. Diesi Salze werden in einem inerten Lösungsmittel, wii zum Beispiel in Benzol, mit der pro Mol bezogener doppelten Menge an Dialkylphosphil-Natrium nacr der Methode von Michaelis Becker (vgl II ο u b e η Weyl, Methoden der organischen Clic mie. 4. Aufl.. Vol. XII. Teil LS. 447) zu Verbindungei der allgemeinen Formel V umgesetzt.
Die beim Verfahren 4 eingesetzten Verbindungei tier allgeminen Formel VII lassen sich in Anlehnuni an bekannte Verfahren (vgl. L. Horwil/, .1. Org (hem.. 21. K).VJ 1041 [1956]) herstellen. Die Ver bindungen der allgemeinen Formel IX lassen siel bekannt oder lassen sich in Analogie zu literatim bekannten Verfahren gewinnen.
Die beim Verfahren 5 verwendeten Ausgangsverbindungen der allgeminen Formel IX lassen siel zinn Beispiel durch l'nisel/ung der entsprechender
2-(2-Aeeloxystyryl)-aryle mit Bcnzolsulfosäure-2-halogcnäthylestern in Gegenwart von Kaliummethylat in Toluol darstellen. Es wurden so zum Beispiel die folgenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
2-[2-(2-Chloräthoxy)-styryl]-pyridin,
F. 57—59" C,
2-[2-(2-Chloräthoxy)-styryl]-chinolin,
F. des Hydrochlorids 200—202" C.
Die den Phosphoryliden des Verfahrens 6 der allgemeinen Formel Xl zugrunde liegenden Phosphoniumhalogenide werden durch Einwirkung von Triphcnylphosphin auf Halogenmethyl-Verbindungen der allgemeinen Formel XVI
Ar—C-H
Hai
(XVI)
hergestellt. So wurde zum Beispiel das (3,5-Dimethylisoxazolyl-4)-methyl -triphenyl-phosphoniumehlorid aus 3,5-Dimethyl-4-ehlormethylisoxazol und Triphcnylphosphin in einer Ausbeute von 89% der Theorie in Form farbloser Kristalle erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eignschaften. Sie wirken insbesondere analgetisch ohne die Nebenwirkungen des Morphis zu besitzen., darüber hinaus sind sie gut sedierend und muskelrelaxierend wirksam.
Für die physiologischen Wirkungen ist die o-Stcllung der basischen Seitenkette am Benzolkern wesentlich. So sind zum Beispiel die bekannten, isomeren 4-Aminoalkoxystyrole (vgl.: Cavallini et al., Il Farmaco, Ed. Sei. 9, 405 415 [1954], und P. Montegazza et al.. Arch, intern, pharmacodyn., 103, 371) überhaupt nicht analgetisch wirksam. Nach den Literaturangaben zeigen diese eine Antinicotin- und Antihistamin-Wirkung.
Es wurden die Substanzen
2-[2-(2-üimcthy]aminoäthoxy)-styryl]-pyrazin-monohydrochlorid = A,
2-[2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-slyryl]-chinolin-monohydrochlorid = B.
2-[2-(2-Dimethylaminoälhoxy)-styryl]-6-methyl-pyridin-monohydrochlorid = C,
2-[2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-slyryl]-pyridin-monohydrochlorid = D,
5-![2-(2-Dimcthylamino)-äthoxy]-styryl!-
3-mcthylisoxazol-hydrochlorid = E,
5-|[2-(2-Dimethylamino)-älhoxy]-styryl!-
3-phcnylisoxazol-hydrochlorid = F,
2-[2-(2-Dimct hy laminüiithoxy !-styryl]-l-mcthylbenzimidazol-dihydrochlorid = Ci,
2-(2-DimethyIaminoäthoxy)-stilbcnhydroehlorid = H,
2-[2-(2-Dimcthyla!ninoiithoxy)-styryljfuran-hydroehlorid = I,
2-[2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-styryl]-thiophen-hydrochlorid = .1,
l-(2-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-2-(pyridyl-2)-propcn-1-monohydrochlorid = K,
2-[2-(2-Methylaminoäthoxy)-styryl]-pyridindihydrochlorid = L und
2-[2-(2-Morpholinoäthoxy)-styryl]-pyridin-dihydrochlorid = M
hinsichtlich ihrer analgetischen und einer eventuellen suehtmachenden Wirkung untersucht und, unter Einschluß der akuten Toxizitätcn. mit dem als Analgetikum bekannten Mittel,
l-Melhyl-4-phenyl-hexahydroisonicotinsäuieälhylester-hydrochlorid = N
verglichen.
Die analgetische Wirkung wurde nach der Methode von Woolfe, C, und Mae Donald, A. D. (vul. J. Pharmacol. Exp. Therap., 80, 300 [1944]) in der Modifikation von C h e n, J. Y. P., und B eck m a η η, H. (vgl. Science, 113, 631 [1951]) an 18 bis 25 g schweren Mäusen untersucht. Die Tiere wurden auf eine 54' C heiße Glasplatte gesetzt und die Reaktionszeit (d. h. die Zeil bis zum Lecken der Vorderpfoten) gemessen. Bei Kontrollmessungen vorder Applikation der Substanzen lag die Reaktionszeit zwischen K) und 20 Sek. Nach der Applikation der zu prüfenden Verbindungen wurden die Messungen der Reaktionszeit in Abständen von 20 Min. bis zum Abklingen der Wirkung, mindestens jedoch 1X) Min. lang wiederholt. Dabei wurde die Anzahl der Tiere bestimmt, die innerhalb von 40 Sek. nicht auf den Wärmereiz reagierten. Diese Tiere weiden als analgetisch bezeichnet.
Aus Dosis-Wirkungskurven wurde die ED50, d.h. die Dosis, bei der 50% der Tiere analgetisch sind, graphisch ermittelt.
Die Substanzen wurden oral gegeben. Pro Dosis wurden mindestens 10 Tiere verwendet.
Die akute Toxizität wurde an 18 bis 25 g schweren Mäusen untersucht. Die Verbindungen wurden oral mit einer Schlundsonde verabreicht. Pro Dosis wurden 10 Tiere verwendet und die Anzahl der gestorbenen Tiere bestimmt. Die überlebenden Tiere wurden 14 Tage lang beobachtet. Aus Dosis-Letalitätskurven wurde die LD511, d.h. die Dosis, die 50% der Tiere tötet, graphisch ermittelt.
Aus der LD5n und ED50 wurde ein Quotient gebildet. Er ist ein Maß dafür, um wieviel mal höher dosiert werden kann, ehe eine analgetische Dosis letal wirkt.
Bei der Vergleichssubstanz wurden zur Ermittlung des Morphinschwanz- Phänomens an Mäusen je 5 Mäuse mit 12, 40 bzw. 100 mg/kg p. o. behandelt. Anschließend wurde ermittelt, wieviel Tiere innerhalb I Stunde das Morphinschwanzphänomen zeigten. Bei den erfindungsgemäßen Substanzen wurde im Rahmen der Analgesie-Messung und Bestimmung der akuten l'oxizilät auf das Auftreten des Morphinschwanz.es geachtet.
Kalz.cn wurden zur Bestimmung der Beeinflussung der Atmung mit Chloralose-Urelhan narkotisiert und tracheotomiert. Die Atemfrequenz wurde entweder mit einem am Thorax befestigten Dehnungsmeßstreifen oder mit einer Mareyl-Kapsel gemessen und auf einem Direktschreiber registriert. Außerdem ergaben die registrierten Ausschläge Auskunft über die Tiefe der Atemzüge. Die Substanzen wurden intravenös in eine Beinvene injiziert.
Die Ergebnisse sind tabellarisch festgehalten. Alle aufgeführten Substanzen wirkten an der Maus stärker analgetisch als die Vergleichssubstanz. Die Toxizitäl war teils höher, teils geringer. Der therapeutische Index für die Vergkiehssubsliin/ war mit 1,8 sehr niedrig, er wurde von allen erlindungsgeniäßen Verbindungen weit über.roffen.
Das Morphinschwanz-Phänomen und die Atemhemmung sind Wirkungen, die für morphinartige Analgetika charakteristisch sind. ".',<. .....^,, \<\.\ v.l.-, Vergleichssubstanz zu beobachtet.. I edoch zeigte keine der erfindungsgemäßen Verbii.J....^.. J!--. '.'.'.'.
Tabelle
klingen.
Die vorliegenden Befunde zeigen, daß die erfin-
großer therapeutischer Breite und ohne die Neben-":·'·"»»" 'W nmrnhinnrtiuen Analgetika sind.
Substanz
I'rür.-Nr.		 Analuet. Wirkunii
ι-:π«~ 		1 o\i/iiäi Therap. Index
LIJ,,,
F-D,,,
Imti ki! p. ii.| Ulli! kl! p. 11.)
Vergleichs
substanz		 193 345 1.8
A 17,5 *)
B 66.5 1120 16.8
C 21.0 400 19
D 15.5 202 13
E 15 255 17
F 21.5 *)
G 45 500 11.1
H 17.8 530 29.8
1 33 *)
.1 59 *)
K 25,5 200 7.8
L 16.6 272 25.8
M 61 800 13
Morphinschwiin/- Alenihemmiini:
Phänomen nach 0,5 Slumlcn bei
+ -= ja 5 mg ki! i. v. - = nein
um 57%
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
*) Diese Werle wurden nichl bestimmt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
20,2 g l-Pyrazinyl-2-(2-dimethylaminoäthoxyphenyl)-äthanol-2 werden mit 60 ml 85%iger Phosphorsäure verrührt, wobei sieh das Gemisch auf 70' C erwärmt. Man erhitzt dann eine Stunde lang auf 1 IOC, löst nach dem Abkühlen in 300 ml Wasser, neutralisiert und sättigt mit Kaliumkarbonat. Man extrahiert das gebildete Reaktionsprodukt dreimal mit je 50 ml Äther, trocknet über wasserfreiem Kaliumcarbonat und filtriert mit Kohle. Der Abdampfrückstand wird in Vakuum destilliert. Man erhält 13,25 g (entspr. 70,2% der Theorie) eines hellsielben Öls vom Siedepunkt Kp.(U11 = 143--150"C."Das öl wird in 250 ml Aceton gelöst und vorsichtig mit nur so viel einer Lösung von Salzsäureuas in Aceton versetzt, daß eine eben beginnende Gelbfärbung erfolgt. Nach Abkühlen im Eisbad scheiden sich weiße Kristalle ab, deren Menge man durch Einrühren von 150 ml Äther weiter vermehrt. Nach Absaugen und Trocknen erhält man 13,9 (entspr. 88,2% der Theorie, bezogen auf die Hydroehloridbildung) an 2-[2-(2-Dimethylaminoäthoxy) - styryl] - pyrazin - monohydrochlorid vom Schmelzpunkt F. = 194 195"C.
Das als Ausgangsmalerial benötigte 1-(Pyrazinyl-2-)-2-(2-dimethylaminoäthoxyphenyl)-äthanol-2, ein nicht destillierbares gelbes öl, einheitlich im Dünnschichtchromalogramm. wird aus (Pyrazinyl-2-)-(2-dimclhylaminoäthoxyphenyO-keton (nichl destillierbares öl, bildet ein kristallinsiertes Lithiumenolat) durch Reduktion mit Natriumborhydrid erhalten; das dazu benötigte Keton stellt man aus 2-Mclhylpyrazin und 2 - Dimethylaminoäthoxvhenzoesäuremelhylester durch Kondensation mit Natriumamid in Toluol dar. Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Substanzen (Beispiele 2-4) hergestellt.
Beispiel 2
Aus 1 -(Chinolyl-2)-2b-(2-dimethylaminoäthoxyphenyl)-äthanol-2, einem gelben, nicht destillierbaren öl, einheitlich im Dünnschichlchromatogramm, wird 2 - [2 - (2 - Dimethylaminoälhoxy) - styryl] - chinolinmonohydrochlorid vom Schmelzpunkt 188 C in einer Ausbeute von 87% hergestellt.
Beispiel 3
Aus I -(6-Methyl-pyridyl-2)-2-(2-dimethylaminoäthoxyphenylj-äthanol - 2 (hellgelbe Kristalle, F. = 228"C) wird 2-[2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-styryl] - 6 - methylpyridin - monohydrochlorid vom Schmelzpunkt 200"C in einer Ausbeute von 20% erhalten.
Beispiel 4
Aus 1 - (2 - Pyridyl) - 2 - (2 - dimelhylaminoäthoxyphenyl)-äthanol-2, einem gelben, nicht dcstillierbaren, im Dünnschichtchromatogramm einheitlichen öl, wird 2 - [2 - (2 - Dimcthylaminoäthoxy) - styryl] - pyridinmonohydrochlorid vom Schmelzpunkt 183"C in einer Ausbeute von 88% hergestellt.
η „ : . ρ ; , ι
12 g 5()%igc Suspension von Natriumliydrid in Paraflinöl werden durch zweimaliges I)ek;iniieren mil
LJlUXUIl VUIlI UIiiiuM.imv.. Γ Γ! '. '..-Γ.-.' ! .".
100 ml absol. Dioxan suspendiert. Diese Suspension wird unlcr Rühren anteilweise in eine auf 40 C eiwärmle Lösung von 54 gS-Methylisoxazolyl-S-mclhylphosphonsäurediäthylcstcr in 200 ml wasserfreiem Dioxan eingetragen. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung wird eine Stunde bei 50 C nachgerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 40 g 2-(2-DimcthylaminoätbJxy-benzaldchyd zugetropft und anschließend ein*: Stunde auf 50 C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, mit 2n-Salzsüurc angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird verworfen, die wäßrige Phase mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der nach Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des Äthers erhaltene ölige Rückstand wird in Äthanol aufgenommen, mit Aktivkole behandelt und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther werden 45 "g (70.5% d.Th.) 5-[o-(2-Dimcthylamino) - äthoxy] - styryl - 3 - mclhylisoxazolhydrochlorid in Form schwachgelbcr Kristalle vom Schmelzpunkt 150-151 C erhallen.
Das Ausgangsprodukt S-Mcthylisoxazolyl-S-meihylphosphonsäurediäthylcstcr wird in einer Ausbeute von 84% d. Th. aus S-Mcthyl-S-chlormcthylisoxazol und Triäthylphosphit als gelbes öl vom Siedepunkt 76 SO C bei 0,0015 mm Hg erhallen.
3-Mcthyl-5-chlormelhylisoxazol ist lilcraturbekannt und läßt sich nach G. Stagno d'A Icon ties und G. Currocrca. (vul. Atti soc. pcloriluna sei. Hs. mat. nat., 3. 179-186 [1956 57], [CA 52, 1994c]) aus Acetonitriloxid und Propargylchlorid darstellen.
2-(2-Dimethylaminoäthoxy !-benzaldehyd (Kp.(,l)5 = IK) C) wird aus Salicylaldchyd und Dimcthylaminoälhylchlorid in Chlorbcnzol in Gegenwart von Kaliummcthylat hergestellt.
Analog dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren wurden auch die folgenden Substanzen (Beispiele 6 11) dargestellt:
Beispiel 6
5-[ o-(2-Dimclhylamino)-äthoxy] -styryl-3-phenylisoxazol-hydrochlorid wird aus (3-Phenyl-isoxazolyl-5-)-mcthylphosphonsäurcdiäthylcstcr und 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-benzaldehyd in einer Ausbeute von 23,4% d.Th. mil einem Schmelzpunkt von 189- 190 C dargestellt.
Der als Ausgangsprodukt verwendete Phosphonestcr wird aus S-Phcnyl-S-brommcthylisoxazol (vgl. H. G. Sen, D. S c t h und U. N. .loshi. .1. med. ehem., 9. S. 431 433 [1966]) und Triälhylphosphil in Form eines gelben, nicht deslillicrbarcn Öls erhalten. Ausbeute: quantitativ.
Beispiel 7
Aus I -Methyl-benzimidazolyl-2-melhanphosphonsäurediäthylesler (1:. =·■ 75,5 76.5 C) und 2-(2-Dimcthylaminoälhoxyl-hen/aldchyd (Kp.,,,,,., = III) C) wird 2-f2-(2-DimethylaminoiiihdxV)-SlyryI]-I-melliylbenzimidazol - dihydrochloiid vom Schmelzpunkt 20S C mit einer Ausbeute von 45% dargestellt.
Beispiel 8
Aus Fy ι iiij 1-..'-!I. c man pi η »nil W, ,au ii. ^ J!!':':;,' :-·—■ (Kp.,,.,,., = 118 C) und 2-(2-Dimethyiaminoälhoxy)-
.1,1, , /i.'.. im mc i~« ...;. ι ι η r>. :
dyl)- 2 - (2 - dimcthylaminoäthoxyphenyl) - propen - 1 dargestellt.
Bei der Darstellung des Dihydrochlorids erhält man in kristallisierender l'orm das trans-lsomere
in (F. = 196 198 C) aus Aceton. Im Dünnschichlchromatotiramm (Aceton Fssigestcr = I : I an basischem Aluminiumoxid, Sprühreagenz: Dragcndorffs Reagenz) besitzt die Substanz einen R,-Werl von 0.85. Die Mullerlauge von der Darstellung tics tians-
I) Isomeren wird eingedampft, der Rückstand in Wasser uelöst. mit Natronlauge versetzt und die Base mit Äther extrahiert. Nach Eindampfen des Älherexlraktcs wird fraktioniert destilliert. Man erhält die eis-Verbindung als ein gelbstichig-farbloses öl (Κρ.,,,η
jo = 122-135 C), welches im Dünnschichtchromatogramm einen niedrigeren Rf-Wert (0,80) zeigt als die trans-Verbindung
Beispiel 9
;·> Aus Bcnzylphosphonsäurcdiäthylestcr (Kp.15 = 14S C) und 2-(2-Dimcthy!aminoäthoxy)-bcnzaldchyd (Kp.„.„5 = 110 C) wird 2-(2-Dimethylaminoälhow )-slilben-liydrochlorid dargestellt. 1'. = 199 C: Ausbeule: 58'Vu (der Theorie).
"' Beispiel 10
Aus Pyridyl - methanphosphonsäurediäthylester
(Kp.,ins = IIS C) und 2-(2-Dimclhylaminoälhoxy)-bcnzaldehyd ((Kp.,l(J5 = 1 K) C) wird 2-[2-(2-Dime-
H thylaminoäthoxyl-slyryO-pyridin-monohydrochlorid
(F". = 1S3 C. Ausbeute: 43'% der Theorie) erhallen.
Beispiel 11
■in Aus 2-Chinolylmelhanphosphonsäurcdiäthylesler (Kp.,,.,,.,., = 138 145 C) und 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-benzaldehyd (Kp.nl)5 = IK)C) wird 2 - [2 - (2 - Dimethylaminoälhoxy) - styryl] - chinolinmonohydrochlorid (F. = ISS C: Ausbeute: 77% der
•n Theorie) dargestellt.
Beispiel 12
Man suspendiert in 50 ml absolutem Dioxan 2,0 g Natriumliydrid und tropft unter gutem Rühren im
κι Verlauf von 15 Minuten bei 28 C eine Lösung von 6,3 g 2-(2-Dimelhylaminoäthoxy)-benzylphosphonsäurcdiäthylcslcr ein: man beobachtet eine mäßige Wasserstoffentwicklung. Man rührt eine Stunde weiter und tropft dann im Verlauf von 15 Minuten eine Lö-
Vt sung von 2,14 g Pyridin-3-aldehyd in 20 ml absolutem Dioxan zu. wobei wiederum Gasentwicklung zu beobachten ist. Nach Stehen über Nacht zerlegt man mit F.is und extrahiert das Reaktionsprodukt mil Chloroform. Nach Abdeslillieren des Lösungsmittels bleibt
hii ein hellbraunes öl zurück. Man löst in Äthanol und fällt mil ätherischer Salzsäure das Ilydmchlorid. welches man aus Äthanol unter Verwendung von Tierkohle umkrislallisieit. Man erhält 3.0g (entsprechend 44% der Theorie) 3-[ 2-(2-Dimethylamino-
iv-i älhoxy)-styryl]-pyridin-dihydrochlorid in Iorni hellgelber Krislalle vom Schmelzpunkt 238 C. Die Substanz ist im Diinnschichichromaiogramm !basisches Aluminiiimoxyd): l.aul'mittel : Fssigesler; Sprüh-
reaiiens: DraiiendoiTfs Reatiens) einheitlich (K,-Wert
= "0,75).
Der als Ausgangsmaterial benötigte 2-(2-Dimelhylaminoäthoxy) - ben/y I pi: ospho η sau rediät hy lest er wurde wie folgt dargestellt: 2-(2-Dimelhylaminoälh- ί oxy)-ben/aldehyd wurde mit Natriiimhydrid in Methanol in 77"iiiger Ausbeule zu 2-(2-Dimcthylaminoäihoxy)-benzylalkohol |Κρ.η ; = 125 C) reduziert und dieser mit Thionylchlorid zu 2-(2-Dimelhylaminoäthoxyl-benzylehlorid-IIydrochlorid IF. = 145 147 C) umgesetzt. Diese Verbindung wurde in Benzol mit überschüssigem Diälhylphosphil- Natrium zu 2 - (2 - Dimelhylaminoäthoxy) - bcnzylphosphonsäurcdiäthylester (Kp.,,.,, = 140 148 C) umgesetzt.
Analog dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren r. wurden die folgenden Substanzen (Beispiele 13 17) hergestellt:
Beispiel 13
Aus 2-/2-DimelhylaniinoiithoxyJ-benyylpliosplionsaurediälhylester(Kp.(i H = 140 148 Cl und Furfurol stellt man her: 2-[ 2-(2-Dimelhylaminoäthoxy)-styryl]-furan-hydrochlorid (I'. = 156 158C) Ausbeute: 22% der Theorie.
B e i s ρ i e 1 14
Aus 2-(2-Dimelhylaminoälhoxy)-benzylphosphonsäurediäthylesler (Kp.„.K = 140 148 C) und Thiophen-2-aldehyd stellt man her: 2-[ 2-(2-Dimelhylaminoäthoxy) - styryl] - thiophen - hydroehlorid in (!·'. = 187 188 C; Ausbeute 60% der Theorie).
Beispiel 15
Aus 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-benzylphosphonsäiirediäthylesler (Kp.,, n = 140 148 C und Pyridin- r> 2-aldehyd wird 2-[ 2-(2-Dimethvlaminoäthoxy )-styryl]-pyridin-monohydrochlorid (F. = 183 C; Ausbeute: 52% der Theorie) erhallen.
Beispiel 16 w
Aus 2-(2-Dinicthvlaminoäthoxy)-benzyIphosphonsäurediäthylester (Kp.0H = 140 148 C) und Chinolin-2-aldehyd wird 2-| 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-styryrj-chinolin-monohydroehlorid (F. = 188 C: Ausbeute: 48"o der Theorie) dargestellt. -n
Beispiel 17
Aus 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-ben/.ylphosphonsäurcdiäthylester (Kp.,,„ = 140 148 C) und Benzaldehyd stellt man 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-slil- ·<> ben-hydrochlorid (F. =■- 199 C: Ausbeute: 61% der Theorie) dar.
Beispiel 18
Fine Lösung von 400 g 2-(2-Acctoxystyryl)-pyridin v. in 125OmI Chlorbenzol wird mit 235.5 g Kaliummelhylal versetzt und unter Rühren auf IM) C erwärmt, es bildet sicli dabei eine gelbe Suspension. 483 g Dimelhylarninoälhyiehlorid-hydrochlorid werden im Schütteltrichter mit 1000 ml eiskalter 30%iger 1,0 Natronlauge verschültelt und die freigesetzte ölige Base abgetrennt und in 6 gleichen Portionen, jeweils im Verlaufe von 15 Minuten, in die Suspension eingeimpft (die noch nichl benötigte Menge des Dimethylaminoälhylchlorids wird, um vorzeitige Figenreaklion ir> zu vermeiden, bei 0 C aufbewahrt). Man rührt noch 30 Minuten bei MO C nach, kühlt dann ab und versetzt mil l'is. Nach Fxlrnhieren mil Äther. Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels hinterblcibt ein öl, welches im Vakuum destilliert wird; Kp.,,.,,,, = 156 161 C. Man erhält 376 g eines honigfarbenen Öls (Ausheule 83,9% der Theorie).
123 g des öligen Reaktionsproduklcs löst man in einem Gemisch von 750 ml Essigsestcr und 330 m absolutem Äthanol. Hierzu gibt man unter gutem Umrühren allmählich 430 ml einer Lösung von 132 m äthanolisehcr Salzsäure (12,72%ig; Gcw./Vol.) ir 638 ml Essigesler: es darf noch keine Gclbfärbum auftreten. Dann setzt man 600 ml Essigester zu unt kühlt auf 0 C ab. Die sich ausscheidenden Kristalle von 2-[2-(2-Dimcthylaminoäthoxy)-styryl]-pyridin monohydrochlorid werden abgesaugt, mit Essigeslc gewaschen und im Exsikkator über konzentrierte Schwefelsäure und Kaliumhydroxyd getrocknet Schmelzpunkt: 186 187,5 C: Ausbeute bei diese Salzbildung: 93 g.
Verwende! man einen Überschuß an iilhanolische Salzsäure, insgesamt 300 ml der Salzsäure von ober angegebener Konzentration, so färbt sich die Lösun tiefgelb, und man isoliert das Dihydrochlorid de:· 2 - [ 2 - (2 - Dimethyl tminoäthoxy) - styryl] - pyridine vom Schmelzpunkt 218-220 C. Zur Herstellung des p-Toluolsulfonats löst man 2,68 g der freien Base von 2 - [2 - (2 - Dimethylaminoäthoxy) - styryl] - pyridin in 20 ml absolutem Essigesler und fügt unter Rühren langsam 19 ml einer Lösung von 1,72 g p-Toluol sulfonsäure in 20 ml Essigestcr zu. Nach Abkühler in Eis kristallisiert das Morio-p-Toluolsulfonat aus welches mit wenig Essigesler gewaschen und in' Fxsikkator über Schwefelsäure getrocknet wird Schmelzpunkt: 128 130 C; Ausbeute: 3,1 g.
Zur Herstellung des phosphorsauren Salzes lös man 2,68 g der freien Base von 2-[2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-styryl]-pyridin in 40 ml Äthanol und tropft langsam unter Rühren eine Lösung von 0,346 υ 85%iger Phosphorsäure zu. Die farblose Lösung wird auf 25 ml eingeengt, mit 25 ml Essigesler versetz und in ein Eisbad gestellt. Nach einer Stunde kri stallisiert ein weißer Niederschlag des Phosphat; der obigen Base aus. Nach der Analyse kommt au 1 Mol Base '/, Mol Phosphorsäure. Schmelzpunkt 133 134 C; Ausbeute: 1,1 g.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-AcetoxyslyryD-pyridin (Kp.(ll„, = 162 175 C) wurde aus 2-Picolin und Salicylaldehyd in Gegenwart von Essigsäurcanhydrid bei 170 C dargestellt.
Analog dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren wurden auch die nachfolgenden Substanzen (Beispiele 19 20) dargestellt:
Beispiel 19
Aus 1 -(2-Acetoxyphenyl)-2-(pyridyl-2)-propen-1 (Kp.„_„5 = 140 C) und Dimelhylaminoäthylchlork wird 1 -(2- Dimethylaminoäthoxy)-phenyl - 2-(pyri dyl-2)-propcn-1 -monohydrochlorid dargestellt. T' = 128 133 C; Ausbeute: 85% der Theorie.
Beispiel 20
Aus 2-(2-l lydroxyslyryD-ehmolin l·. ^ 274 27X C und Dimethylaminoäthylchlorid wird 2-[2-(2-l)ime ihylaminoäthoxy)- styryl j -chinolin -monohydrochlo rid (I-'. -= 188 C: Ausbeule: 86% der Theorie) dar »eslel
809 515/6!
9 39
Beispiel 21
l6g2-[2-(2-Chloräthoxy)-styryl]-pyridin(F. = Sl
59 C) werden in 50 ml Methanol gelöst und bei — 15"C mit 120 ml frisch einer Bombe entnommenem flüssigem Methylamin vermischt und im Autoklav 4 Stunden lang auf 80" C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Entspannen wird der Autoklavinhalt eingedampft, der Rückstand in verdünnter Essigsäure gelöst und zweimal mit Äther geschüttelt, um die schwach basischen Produkte zu entfernen. Sodann wird unter Kühlung mit 2n-Natronlauge alkalisch gestellt und das Reaklionsprodukl mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen mit Natriumsulfat hinterbleibt beim Abdesiillieren ein öliger Rückstand, der beim Stehen über Nacht durchkristallisiert (13,8 ü. entsprechen 88,2% der Theorie).
Die Substanz wird in 200 ml Aceton gelöst, mit Aktivkohle filtriert und mit 20 ml Äthanol versetzt. Hierzu gibt man vorsichtig eine Lösung von 15,3 ml -1» älhanolischer 12,72%iger Salzsäure (Gew./Vol.) in 50 ml Aceton bis zur eben beginnenden Gelbfärbung, wozu etwa 59 ml der sauren Fällungslösung erforderlich sind. Man versetzt nun bis zur beginnenden Trübung mit Äther und rührt unter Kühlung im -'Ί Eisbad. Während einer Stunde kristallisiert eine fahlgelbe Substanz aus, die man absaugt und im Exsikkator trocknet. Man erhält 9,3 g (entsprechend 52% der Theorie) 2-[2-(2-Mcthylaminoäthoxy)-styryl]-pyridinmonohydrochloiid vom Schmelzpunkt 178- 180'C. «ι
Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-[2-(2-Chloräthoxy)-styryl]-pyridin (F. = 57 -59'C) wurde aus 2-(2-Acetoxystyryl)-pyridin (siehe Beispiel 19) und Benzolsulfonsäure-2-chloräthylester in Gegenwart von Kaliummethylat in Toluol 'dargestellt. π
Analog dem im Beispiel 21 beschriebenen Verfahren wurden auch die nachfolücnden Substanzen (Beispiele 22-25) dargestellt:
Beispiel 22 .,,
Aus 2-[2-(2-Chloräthoxy(-styryl]-chinolin-hydrochlorid (F. = 214—220"C) und Methylamin wird 2 - [2 - (2 - Methylaminoäthoxy) - styryl] - chinolinmonohydrochlorid (F. = 170"C; Ausbeule: 12,0% der Theorie) erhalten. -n
Beispiel 23
Aus 2 - [2 - (2 - Chloräthoxy) - styryl] - pyridin (F. = 57--58'C) und Morpholin wird 2-[2-(2-Morpholinoäthoxy) - styryl] - pyridin - dihydrochlorid '·<> (F. = 248"C: Ausbeute: 53% der Theorie) dargestellt.
Beispiel 24
Aus 2 - [2 - (2 - Chloräthoxy) - styryl] - pyridin (F. = 57 59 C) und Dimethylamin wird 2-[2-(2-Di- > > methylaminoäthoxy) · styryl] - pyridin - monohydrochlorid (F. = 183C; Ausbeute: 68% der Theorie) erhalten.
Beispiel 25
Aus 2 - [2 - (2 - Chloräthoxy) - styryl] - chinolin (F. = 214-220 C) und Dimethylamin wird 2-[2-(2-Dimethylaminoäthoxy) - styryl] - chinolinmonohydrochlorid (F. = 188 C; Ausbeute: 74% der Theorie) erhallen.
Beispiel 26
22 g (3-Methylisoxazc>l-5)-melhyl-triphenyl-phosphoniumchlorid in 150 ml absolutem Äthanol werden zu 1,3 g Natrium in 50 ml absolutem Äthanol gegeben. Unter Rühren werden in das auf 40 C erwärmte Reaklionsgemisch 7 g (2-(2-Dimetbylaminoäthoxy)-benzaldehyd zugetropft und anschließend 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird in verdünnter Salzsäure aufgenommen und zur Entfernung des gebildeten Triphenylphosphinoxyds mit Benzol extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 2n-Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Äther extrahiert. Der nach Trocknen mit Natriumsulfat und Verdampfen des Äthers erhaltene ölige Rückstand wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton werden 5 g (65% d. Th.) 5 - [2 - (2 - Dimethylaminoäthoxy) - styryl] - 3 - methylisoxazol-hydrochlorid als gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 150 151 C erhalten.
Das als Ausgangsmaleria! verwendete Phosphoniumchlorid wird aus 3-Methyl-5-chlormethylisoxazol und Triphenylphosphil in einer Ausbeute von 89"/.. d. Th. in Form farbloser Kristalle erhalten.
3-Methyl-5-chlormethylisoxazol läßt sich nach N. K. K och elko v. E. D. Khomutova und M. V. Bazilevsky, vgl. J. Gen. Chem. (UdSSR), 28, 2736 (1958) durch "chlormethylierung von 3-Melhylisoxazol darstellen.
Analog dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren wurden auch die nachfolgenden Substanzen (Beispiele 27 28) dargestellt:
Beispiel 27
Aus Benzylchlorid und Triphcnylphosphin wird Benzyl -triphenylphosphoniumchlorid bereitet (viii. W i 11 i g und S c h ö 11 k ο ρ f, Ber., 88, 1662 [1955]) und dieses mit 2-(Dimethylaminoäthoxy)-benzaldehyd (Kp.()05 = 110 C) zu 2-(Dimelhylaminoäthoxy)-stilben umgesetzt. Die Substanz wird als Hydrochlorid (F. = f99' C; Ausbeute: 73% der Theorie) isoliert.
Beispiel 28
Aus 2-Chlor-melhylpyndin (Kp., = 42- 45"C) Mild Triphenylphosphin wird Picolyl-2-triphenylphosphoniumchlorid dargestellt und dieses mit 2-(Dimethylaminoäthoxy)-benzaldehyd (Kp.on5 = 110"C) zu 2-[2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-styryli-pyridin umgesetzt und dieses als Monohydrochlorid (F. = 186— Ϊ87'C; Ausbeute: 66% der Theorie) isoliert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in die üblichen pharmazeutischen Präparate, wie zum Beispiel Tabletten, Dragees oder Suppositorien, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt dabei für Erwachsene 5 bis 100 mg, bevorzugt 20 bis 50 mg.

Claims (2)

  1. l-'onnel «V
    Patentansprüche:
    I. //'-Aryl-2-aminoalkoxy-styroIe der allgemeinen Formel I
    C-C-L
    (D
    Λγ
    Il
    O -C-IN - CIN N
    in der
    Ar einen Phenylrest, einen 2- oder 3-Pyridylrest, der gegebenenfalls noch durch eine Methylgruppc substituiert sein kann, einen 2-Chino-IyI- oder 2-Pyrazinylresl, einen gegebenenfalls durch eine Mcihy]gnippc subslifuierlen 2-Bcnzimidayolylresl, einen 2-Furyl- oder 2-Thienylrest, einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder einen Phenylrest substituierten 5-Isoxa/olylrest,
    ein Wasserstoffatom oder eine Melhylgruppe und
    2 und R1 Methylgruppen oder einer dieser Reste ein Wasserstoffatom und der andere eine Methylgiuppe oder beide Reste R2 und R, zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Morpholinogruppe bedeuten
    und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  2. 2. 2-[2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-styryl]-pyridin und dessen Säureaddilionssalze.
    .V Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß
    a) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel Il
    OH
    Ar—CH-Γ
    (II)
    Ι
    R,
    O- CIN-CH1-N
    - C-
    Il
    O ClN CIN-N (IV)
    \
    in der die Reste R2 und R, die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart einer Base, unter intermediärer Bildung eines entsprechenden C'arbanions der Verbindung der allgemeinen Formel III, in einem Lösungsmittel umgesetzt oder c) ein Phosphonsäureester der allsiemeincn Formel V
    O P(OR4),
    11 C- ---
    Il
    (V)
    R,
    O--CH1-CIN-N
    in der die Reste R2 und R, die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und R4 einen niederen Alkylrest darstellt, mit einem Aldehyd oder Keton der allgemeinen Formel Vl
    Ar C O
    (Vl)
    in der Ar und R, wie oben erwähnt definiert sind, in Gegenwart einer Base, unter intermediärer Bildung eines C'arbanions der Verbindung der allgemeinen Formel V, und in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt oder
    d) ein Styrol der allgemeinen Formel VlI
    Ar-C- C -
    Il
    OX
    (VIl)
    in der die Reste Ar und R1 wie eingangs erwähnt definiert sind und X ein Wasscrsloflatom oder eine Aeetylgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII
    R1
    Y-CH1-CIN-N
    (VIII)
    in der die Reste Ar und Ri bis R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hilfe von wasserentziehenden Mitteln bei erhöhten Temperaturen Wasser abgespalten oder
    b) ein Phosphonsäureester der allgemeinen Formel III
    R,
    Ar —C-H
    O-P(OR4J2
    (III)
    in der Rj und Ar die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und R4 einen niederen Alkylrcst darstellt, mit einem Aldehyd der allgemeinen in der die Reste R2 und R1 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und Y ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels umgesetzt oder
    e) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
    ι1
    Ar-C = C-C > (IX)
    C)-CH2-CH2 — Z
    in de/" die Reste Ar und R1 die obenerwähnten Bedeutungen aufweisen und Z einen gegen basische Reste austaushbiren Rest bedeutet, mit einem
    Amin der allgemeinen Formel X
    R,
    / "
    H-N
    (X)
    in der die Resle P2 und R1 wie oben erwähnt deliniert sind, bei erhöhten Temperaturen umge- κι setzt oder
    f) ein Phosphorylid der allgemeinen Formel Xl
DE1939809A 1969-08-05 1969-08-05 ß-Aryl-2-aminoalkoxy-styrole und Verfahren zu ihrer Herstellung Granted DE1939809B2 (de)

Priority Applications (67)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE754405D BE754405A (fr) 1969-08-05 Nouveaux beta-aryl-2-aminoalcoxystyrenes
DE1939809A DE1939809B2 (de) 1969-08-05 1969-08-05 ß-Aryl-2-aminoalkoxy-styrole und Verfahren zu ihrer Herstellung
FI2035/70A FI54912C (fi) 1969-08-05 1970-07-21 Foerfarande foer framstaellning av nya beta-aryl-2-aminoalkoxystyroler
BG17596A BG17950A3 (de) 1969-08-05 1970-07-22
RO65937A RO58837A (de) 1969-08-05 1970-07-22
BG17957A BG17951A3 (de) 1969-08-05 1970-07-22
BG17594A BG18600A3 (de) 1969-08-05 1970-07-22
RO65938A RO57793A (de) 1969-08-05 1970-07-22
BG15253A BG18599A3 (de) 1969-08-05 1970-07-22
RO64019A RO57548A (de) 1969-08-05 1970-07-22
RO65491A RO58861A2 (ro) 1969-08-05 1970-07-22 Procedeu de preparare a unor beta-aril-2-aminoalcoxistireni
RO65939A RO57794A (de) 1969-08-05 1970-07-22
BG17958A BG17952A3 (de) 1969-08-05 1970-07-22
BG17595A BG20095A3 (de) 1969-08-05 1970-07-22
SU1700804A SU439965A1 (ru) 1970-07-28 Способ получени -арил-2-аминоалкоксистилолов
SU1701186A SU439966A1 (ru) 1970-07-28 Способ получени -арил-2-аминоалкоксистиролов
SU1701190A SU450398A3 (ru) 1969-08-05 1970-07-28 Способ получени -арил-2аминоалкоксистиролов
SU1701181A SU432712A3 (de) 1969-08-05 1970-07-28
SU1701179A SU428597A3 (ru) 1969-08-05 1970-07-28 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ р-АРИЛ-2-АМИНОАЛКОКСИСТИРОЛОВ
KR7001068A KR780000113B1 (en) 1969-08-05 1970-07-30 Process for the production of -aryl-2-aminoalkoxy-styroles
CS3510*[A CS170534B2 (de) 1969-08-05 1970-07-31
CS3514*[A CS170538B2 (de) 1969-08-05 1970-07-31
CS3512*[A CS170536B2 (de) 1969-08-05 1970-07-31
CS5391A CS170533B2 (de) 1969-08-05 1970-07-31
CS3513*[A CS170537B2 (de) 1969-08-05 1970-07-31
CS3511*[A CS170535B2 (de) 1969-08-05 1970-07-31
JP45067958A JPS4941433B1 (de) 1969-08-05 1970-08-03
HUTO819A HU163185B (de) 1969-08-05 1970-08-03
ES382427A ES382427A1 (es) 1969-08-05 1970-08-04 Procedimiento para la preparacion de nuevos beta - aril - 2 - aminoalcoxiestirenos.
GB3766370A GB1307436A (en) 1969-08-05 1970-08-04 Styrene derivatives
CH1172670A CH548366A (de) 1969-08-05 1970-08-04 Verfahren zur herstellung neuer aminoalkoxy-styrole.
DK401270AA DK139717B (da) 1969-08-05 1970-08-04 Analogifremgangsmåde til fremstilling af beta-aryl-2-aminoalkoxystyroler eller syreadditionssalte heraf.
PH11713*UA PH9520A (en) 1969-08-05 1970-08-04 Beta-aryl-2-aminoalkoxy-styrols,analgesic compositions containing them and their method of use
CH148173A CH548982A (de) 1969-08-05 1970-08-04 Verfahren zur herstellung neuer 2-aminoalkoxy-styrole.
ES382425A ES382425A1 (es) 1969-08-05 1970-08-04 Procedimiento para la preparacion de nuevos beta - aril - 2 -aminoalcoiestirenos.
PL1970175377A PL93130B1 (de) 1969-08-05 1970-08-04
PL1970142516A PL78370B1 (de) 1969-08-05 1970-08-04
ES382429A ES382429A1 (es) 1969-08-05 1970-08-04 Procedimiento para la preparacion de nuevos beta - aril - 2 - aminoalcoxiestirenos.
IE998/70A IE34634B1 (en) 1969-08-05 1970-08-04 Aminoalkoxy styrenes
CH148273A CH548983A (de) 1969-08-05 1970-08-04 Verfahren zur herstellung neuer 2-aminoalkoxy-styrole.
CH147873A CH548981A (de) 1969-08-05 1970-08-04 Verfahren zur herstellung neuer 2-aminoalkoxy-styrole.
ES382426A ES382426A1 (es) 1969-08-05 1970-08-04 Procedimiento para la preparacion de nuevos beta - aril - 2 -aminoalcoxiestiernos.
YU01981/70A YU198170A (en) 1969-08-05 1970-08-04 Process for preparing novel beta-aryl-2-aminoalkoxy-styrenes
CH148073A CH548368A (de) 1969-08-05 1970-08-04 Verfahren zur herstellung neuer 2-aminoalkoxy-styrole.
ES382430A ES382430A1 (es) 1969-08-05 1970-08-04 Procedimiento para la preparacion de nuevos beta-aril-2-a- minoalcoxiestirenoss.
IL35047A IL35047A (en) 1969-08-05 1970-08-04 In -rile and the troiryl-2-amino-alkoxy citrons and their preparation
ES382428A ES382428A1 (es) 1969-08-05 1970-08-04 Procedimiento para la preparacion de nuevos beta - aril - 2 - aminoalcoxiextirenos.
NO3005/70A NO135243C (de) 1969-08-05 1970-08-04
CH147973A CH548367A (de) 1969-08-05 1970-08-04 Verfahren zur herstellung neuer 2-aminoalkoxy-styrole.
AT713970A AT301565B (de) 1969-08-05 1970-08-05 Verfahren zur Herstellung von neuen β-Aryl-2-aminoalkoxystyrolen und ihren Salzen
AT943371A AT302346B (de) 1969-08-05 1970-08-05 Verfahren zur Herstellung von neuen &beta-Aryl-2-aminoalkoxy-styrolen und deren Salzen
ZA705411A ZA705411B (en) 1969-08-05 1970-08-05 Improvement relating to beta-aryl-2-aminoalkoxy-styrenes
NL7011590A NL7011590A (de) 1969-08-05 1970-08-05
SE7010773A SE382211B (sv) 1969-08-05 1970-08-05 Forfarande for framstellning av nya beta-aryl-2-aminoalkoxi-styrener
AT943271A AT303055B (de) 1969-08-05 1970-08-05 Verfahren zur Herstellung von neuen β-Aryl-2-aminoalkoxy-styrolen
FR7028941A FR2068463B1 (de) 1969-08-05 1970-08-05
AT943171A AT302345B (de) 1969-08-05 1970-08-05 Verfahren zur Herstellung von neuen &beta-Aryl-2-aminoalkoxy-styrolen und deren Salzen
AT943071A AT302344B (de) 1969-08-05 1970-08-05 Verfahren zur Herstellung von neuen &beta-Aryl-2-aminoalkoxy-styrolen und deren Salzen
JP48133941A JPS5113150B1 (de) 1969-08-05 1973-11-29
JP48133939A JPS5113148B1 (de) 1969-08-05 1973-11-29
JP48133937A JPS5113146B1 (de) 1969-08-05 1973-11-29
JP48133940A JPS5113149B1 (de) 1969-08-05 1973-11-29
JP48133938A JPS5113147B1 (de) 1969-08-05 1973-11-29
YU00374/78A YU37478A (en) 1969-08-05 1978-02-17 Process for preparing novel 2-amino-alkoxy-styrenes
KR7800495A KR780000173B1 (en) 1969-08-05 1978-02-27 Process for producting -aryl-2aminoalkoxy-styrole
KR7800491A KR780000169B1 (en) 1969-08-05 1978-02-27 Process for producting -aryl-2 aminoalkoxy-styrole.
KR7800493A KR780000171B1 (en) 1969-08-05 1978-02-27 Process for producting-aryl-2aminoalkoxy-styrole

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1939809A DE1939809B2 (de) 1969-08-05 1969-08-05 ß-Aryl-2-aminoalkoxy-styrole und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1939809A1 DE1939809A1 (de) 1971-02-18
DE1939809B2 true DE1939809B2 (de) 1978-04-13
DE1939809C3 DE1939809C3 (de) 1979-01-11

Family

ID=5741970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1939809A Granted DE1939809B2 (de) 1969-08-05 1969-08-05 ß-Aryl-2-aminoalkoxy-styrole und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (25)

Country Link
JP (6) JPS4941433B1 (de)
KR (1) KR780000113B1 (de)
AT (5) AT302345B (de)
BE (1) BE754405A (de)
BG (6) BG17950A3 (de)
CH (6) CH548367A (de)
CS (6) CS170533B2 (de)
DE (1) DE1939809B2 (de)
DK (1) DK139717B (de)
ES (6) ES382427A1 (de)
FI (1) FI54912C (de)
FR (1) FR2068463B1 (de)
GB (1) GB1307436A (de)
HU (1) HU163185B (de)
IE (1) IE34634B1 (de)
IL (1) IL35047A (de)
NL (1) NL7011590A (de)
NO (1) NO135243C (de)
PH (1) PH9520A (de)
PL (2) PL78370B1 (de)
RO (5) RO57794A (de)
SE (1) SE382211B (de)
SU (3) SU432712A3 (de)
YU (2) YU198170A (de)
ZA (1) ZA705411B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0181568A2 (de) * 1984-10-30 1986-05-21 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antiinflammatorische/antiallergische Verbindungen

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50139537A (de) * 1974-04-25 1975-11-07
US4220603A (en) * 1977-10-07 1980-09-02 Mitsubishi Chemical Industries, Limited Pharmaceutically active (omega-aminoalkoxy)bibenzyls
JPS6045632B2 (ja) * 1978-03-09 1985-10-11 三菱化学株式会社 ω−アミノアルコキシスチルベン類及びその酸付加塩
DE2818765A1 (de) 1978-04-28 1979-11-08 Basf Ag Aminoderivate des 2-methyl-5-(2-hydroxystyrol)-1,3,4-thiadiazols
DE2818998A1 (de) * 1978-04-29 1979-11-15 Basf Ag 3-alkyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazole und verfahren zu ihrer herstellung
DE2818999A1 (de) * 1978-04-29 1979-11-15 Basf Ag Aminoderivate von 3-alkyl-5-(2- hydroxystyryl)-isoxazolen
JPS5629548A (en) * 1979-08-16 1981-03-24 Mitsubishi Chem Ind Ltd Omega-aminoalkoxystilbenes and their acid addition salts
DE2943405A1 (de) 1979-10-26 1981-05-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue aminoderivate des 5-(2-hydroxystyryl)-isoxazols
DE2943406A1 (de) 1979-10-26 1981-05-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Aminoderivate des 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazols
DE3006809A1 (de) * 1980-02-23 1981-09-24 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 2-((3-amino-2-hydroxy-propoxy)-styryl)-isoxazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
JPS5874379U (ja) * 1981-11-16 1983-05-19 富士通株式会社 電子装置
PL2717820T3 (pl) 2011-06-10 2020-01-31 The Procter And Gamble Company Struktura chłonna do wyrobów chłonnych
RU2568565C2 (ru) 2011-06-10 2015-11-20 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Одноразовые подгузники
CN103596535B (zh) 2011-06-10 2015-11-25 宝洁公司 用于一次性吸收制品的吸收芯
EP2740449B1 (de) 2012-12-10 2019-01-23 The Procter & Gamble Company Saugfähiger artikel mit hohem anteil an absorptionsmaterial
EP3254656B1 (de) 2013-06-14 2021-11-10 The Procter & Gamble Company Saugfähiger artikel und saugfähiger kern mit kanalformung bei nässe
US9987176B2 (en) 2013-08-27 2018-06-05 The Procter & Gamble Company Absorbent articles with channels
EP3351225B1 (de) 2013-09-19 2021-12-29 The Procter & Gamble Company Absorbierende kerne mit materialfreien bereichen
ES2606320T3 (es) 2013-12-19 2017-03-23 The Procter & Gamble Company Núcleos absorbentes que tienen áreas formadoras de canal y juntas de envoltura en c

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0181568A2 (de) * 1984-10-30 1986-05-21 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antiinflammatorische/antiallergische Verbindungen
EP0181568A3 (de) * 1984-10-30 1989-04-26 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antiinflammatorische/antiallergische Verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
RO58861A2 (ro) 1975-06-30
DE1939809C3 (de) 1979-01-11
CH548367A (de) 1974-04-30
AT301565B (de) 1972-09-11
ZA705411B (en) 1971-05-27
NO135243B (de) 1976-11-29
RO57548A (de) 1975-02-15
AT302344B (de) 1972-10-10
ES382427A1 (es) 1972-11-16
CH548983A (de) 1974-05-15
JPS4941433B1 (de) 1974-11-08
CS170534B2 (de) 1976-08-27
DE1939809A1 (de) 1971-02-18
JPS5113147B1 (de) 1976-04-26
AT302346B (de) 1972-10-10
SU432712A3 (de) 1974-06-15
JPS5113149B1 (de) 1976-04-26
PH9520A (en) 1976-01-09
SU439965A3 (ru) 1974-08-15
FI54912C (fi) 1979-04-10
KR780000113B1 (en) 1978-04-15
FR2068463B1 (de) 1974-08-30
BG17951A3 (de) 1974-03-05
CH548366A (de) 1974-04-30
SE382211B (sv) 1976-01-19
BG18599A3 (de) 1975-02-25
BG17950A3 (de) 1974-03-05
SU428597A3 (ru) 1974-05-15
CH548981A (de) 1974-05-15
ES382426A1 (es) 1972-11-16
IE34634B1 (en) 1975-07-09
CH548368A (de) 1974-04-30
DK139717B (da) 1979-04-02
FI54912B (fi) 1978-12-29
IL35047A0 (en) 1970-10-30
FR2068463A1 (de) 1971-08-27
CS170535B2 (de) 1976-08-27
AT303055B (de) 1972-11-10
AT302345B (de) 1972-10-10
CS170536B2 (de) 1976-08-27
RO57793A (de) 1975-03-15
JPS5113150B1 (de) 1976-04-26
PL78370B1 (de) 1975-06-30
ES382429A1 (es) 1972-11-16
CS170538B2 (de) 1976-08-27
YU37478A (en) 1979-07-10
BE754405A (fr) 1971-02-04
ES382428A1 (es) 1972-11-16
JPS5113146B1 (de) 1976-04-26
NO135243C (de) 1977-03-09
RO58837A (de) 1975-09-15
NL7011590A (de) 1971-02-09
CS170537B2 (de) 1976-08-27
SU439966A3 (ru) 1974-08-15
ES382430A1 (es) 1972-12-01
RO57794A (de) 1975-06-15
IE34634L (en) 1971-02-05
BG20095A3 (de) 1975-10-30
CH548982A (de) 1974-05-15
ES382425A1 (es) 1972-11-16
BG18600A3 (de) 1975-02-25
GB1307436A (en) 1973-02-21
YU198170A (en) 1979-07-10
JPS5113148B1 (de) 1976-04-26
CS170533B2 (de) 1976-08-27
IL35047A (en) 1973-05-31
HU163185B (de) 1973-06-28
BG17952A3 (de) 1974-03-05
SU450398A3 (ru) 1974-11-15
DK139717C (de) 1979-09-17
PL93130B1 (de) 1977-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1939809B2 (de) ß-Aryl-2-aminoalkoxy-styrole und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0054168B1 (de) 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2404113A1 (de) 4-phenylpiperidine und ihre salze mit pharmazeutisch annehmbaren saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE1493955B2 (de) Sulfonanilide und verfahren zu ihrer herstellung
DE1964761B2 (de) Fluorenon- und Fluorenverbindungen und Arzneimittel, welche diese enthalten
DE1967162C3 (de) 5-Methoxytetralon-(1)-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE2624693A1 (de) Isochromanderivate und verfahren zu deren herstellung
DE1545575C2 (de) N, N&#39;-Bis- eckige Klammer auf 3&#34;(3&#39;, 4&#39;, 5&#39;-trimethoxybenzoyloxy)-propyl eckige Klammer zu -homopiperazin
DE2731299A1 (de) 4-(chinazolinyl)-n-aralkyl-piperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE1294375B (de) Verfahren zur Herstellung von antidepressiv wirksamen Aminopropyliden-9, 10-dihydroanthracenen
DE2719211A1 (de) Arylalkylpiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2702537A1 (de) Neue piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2263100A1 (de) Neue heterozyklische ester von benzopyranopyridinen
DD153550A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuer 1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivaten
DE2603541C2 (de) Phenyl- und Benzylphosphonatester und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2811312A1 (de) Neue isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE2624918A1 (de) Arzneimittel mit antiarrhythmischer wirkung
EP0000727B1 (de) 3-(4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl)-1,2-benzisothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
DE2551235C3 (de) Aryloxyalkylpiperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2034588C3 (de) 6,7-Dimethoxy-4-benzylisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
EP0266336B1 (de) Neue 1-/ 3-(2-Dialkylaminoäthoxy)-2-thienyl/-3-phenyl-1-propanone und ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2201804C3 (de) Phenyläthylbenzylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2164618A1 (de) Verbindung mit antihypertensiver Wir kung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1593392C3 (de) Neue vom 9,10-Äthano-9,10-dihydroanthracen abgeleitete Aminoäther und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1695731A1 (de) Neue organische Verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
EHJ Ceased/non-payment of the annual fee