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Verfahren zur Herstellung von neuen v-Triazino [5, 4-djpyrimidinen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von v-Triazino [5, 4-d] pyri- midinen der allgemeinen Formel I :
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bzw. ihrer tautomeren Formen sowie den sich davon ableitenden, an den Ringstickstoffatomen durch Alkylreste, die gegebenenfalls eine Doppelbindung enthalten oder Hydroxylgruppen tragen, Aryl-oder Aralkylreste substituierten Derivaten und ihren Salzen.
In der oben genannten Formel I bedeuten die Reste R, bis Rs, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, freie oder substituierte Aminogruppen, z. B. durch Alkyl-, Alkenyl-, Cycloal-
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teroatom oder eine Doppelbindung enthalten oder substituiert sein können, freie oder substituierte Hydroxyloder Mercaptogruppen, die beispielsweise durch Alkyl-, Aralkyl-oder Arylreste substituiert sein können, freie oder durch Alkyl-, Aralkyl-oder Arylreste substituierte Hydrazino- oder Guanidinogruppen, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste.
Die neuen v-Triazino [5, 4-d] pyrimidine werden dadurch erhalten, dass man Pyrimidincarbonsäure- - (4)-derivate der allgemeinen Formel Il :
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worin Rund R, die für Formel I angegebene Bedeutung haben, wobei R, jedoch keine freie Amino- oder monosubstituierte Aminogruppe sein kann, und X eine durch Alkylreste, die gegebenenfalls eine Doppelbindung enthalten oder Hydroxylgruppen tragen, Aryl- oder Aralkylreste substituierte Amid-, Thioamidoder Amidingruppe bedeutet, mit diazotierenden Mitteln behandelt.
Diese Umsetzung der Pyrimidincarbonsäure- (4)-derivate der allgemeinen Formel II mit diazotierenden Mitteln wird vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels und unter Kühlung durchgeführt ; man arbeitet zweckmässig bei Temperaturen von 0-10 C. Als salpetrige Säure liefernde Stoffe kommen sowohl anorganische als auch organische Verbindungen, beispielsweise Alkalinitrite oder Ester der salpetrigen Säure in Frage. Entsprechend werden als Lösungs- oder Verdünnungsmittel, verdünnte und konzentrierte Mineralsäuren oder organische Lösungsmittel, z. B. niedere Alkohole, Ameisensäure, Eisessig, Dioxan und Dimethylformamid verwendet.
Bei Anwendung von Ester 1 der salpetrigen Säure in organischen Lösungsmitteln wird unter Zusatz katalytischer Mengen konzentrierter Mineralsäure gearbeitet.
Falls Verbindungen erhalten werden, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen enthalten, so können diese anschliessend gewünschtenfalls noch alkyliert oder aralkyliert werden. Hiebei reagieren die Verbindungen in ihrer tautomeren Form, so dass die Substitution an einem oder mehreren der Ringstickstoffatome stattindet.
Diese Umsetzung erfolgt in schwach alkalischem Medium bei normaler oder erhöhter Temperatur mittels der üblichen Alkylierungs- bzw. Aralkylierungsmittel wie z. B. Dimethylsulfat, Alkyljodid, ss-Chloräthanol, Allylchlorid und Benzylchlorid.
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Bedeutung, ausgenommen Alkyl, Aryl oder Aralkyl, besitzen, gewünschtenfalls auch in andere Substituenten R, bis R, umgewandelt werden ; beispielsweise kann Hydroxyl durch Halogen oder die Mercapto-
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pen können durch basische Reste ersetzt werden oder basische Reste können durch andere basische Reste ersetzt werden.
Der Ersatz der Hydroxylgruppen durch freie Mercaptogruppen wird beispielsweise mittels Phosphorpentasulfid ausgeführt. Die Einführung von Halogen geschieht vorteilhaft durch Halogenierung, z. B. mit Halogeniden der Phosphorsäure.
Der Austausch der Halogenatome gegen basische Reste oder freie oder substituierte Mercaptogruppen und substituierte Hydroxylgruppen kann durch Umsetzung mit den entsprechenden Basen, Mercaptoverbindungen bzw. Hydroxylverbindungen erfolgen.
Der Austausch von freien oder substituierten OH-oder SH-Gruppen gegen basische Reste erfolgt wie der des Halogens durch Umsetzung mit den entsprechenden Basen, wobei jedoch im allgemeinen etwas energischere Reaktionsbedingungen angezeigt sind, beispielsweise längeres Erhitzen oder höhere Temperaturen oder Verwendung von Druck usw.
Je nach den in den Verfahrensprodukten vorhandenen Substituenten lassen sich verschiedene Salze herstellen. So können z. B. bei Anwesenheit freier Hydroxyl- oder Mercaptogruppen Salze mit Basen, bei Anwesenheit basischer Reste Salze mit anorganischen oder organischen Säuren erhalten werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 5-Amino-pyridin-carbonsäure-(4)-derivate der Formel II können in üblicher Weise hergestellt werden, z. B. ausgehend von freien Pyrimidin- (4)-carbonsäuren, wobei die Aminogruppe in 5-Stellung gegebenenfalls auch noch nachträglich eingeführt werden kann. Halogenhaltige Verbindungen der Formel II werden durch Halogenierung der entsprechenden Hydroxylverbindungen hergestellt. In diese können durch Austausch des Halogens auch andere Reste Rl und R2 eingeführt werden.
Als Beispiele für die als Ausgangsstoffe verwendeten 5-Amino-pyrimidincarbonsäure- (4)-derivate seien unter anderem folgende genannt :
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Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen v-Triazino [5, 4-d] pyrimidine besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften : vor allem wirken sie cardiovasculär, spasmolytisch und diuretisch sowie auf das Zentralnervensystem.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel l : Herstellung verschiedener 2, 4-Diamino- 8-oxy-v-triazino [5, 4-d] pyrimidine.
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(F = 248-250 C) in etwa 80 crn 0, 5n-Salzsäure wurde unter Kühlung (bei 0-10 C) und Umrühren langsam eine Lösung von 0, 5 g (etwa 0,007 Mol) Natriumnitrit in 10 cm ? Wasser eingetropft. Nach etwa zweistündigem Stehen bei Raumtemperatur, anschliessendem Neutralisieren mittels konzentriertem Ammoniak und weiterem mehrstündigem Stehen schied sich das Reaktionsprodukt als bräunlicher kristalliner Niederschlag ab. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen betrug die Ausbeute 1,0 g (48je der Theorie). Zur Reinigung wurde einmal aus Dimethylformamid mittels Methanol umgefällt.
Man erhielt ein fast farbloses mikro kristallines Pulver (Fäserchen) vom F = 278-279 C.
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Analyse <SEP> : <SEP> CHNOg <SEP> (319, <SEP> 3) <SEP> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 48,90%, <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 37%,
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 48, <SEP> 90%, <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 77je.
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Die gleiche Verbindung wurde auch in Dioxan-Lösung bei Verwendung von Isoamylnitrit als diazotierendes Mittel (Zusatz einiger Tropfen konzentrierter Salzsäure) erhalten (aus Isopropanol, F = 279 bis 281 C).
Analog der vorangehend beschriebenen Verbindung, ausgehend von den entsprechenden 2, 6-Di- -(subst.amino)-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)-amiden, wurden auch die folgenden 2, 4-Diamino-
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d) 2-Methylamino-4-hexamethylenimino-v-triazino [5, 4-d]pytimidin, F 255-257 C e) 2-(N-Methylanilino)-4-pyrrolidino-8-oxy-v-triazino[5,4-d]pytimidin, F 256-258 C.
Beispiel 2 : Herstellung verschiedener 2, 4-Diamino-8-oxy-v-triazino [5, 4-d] pyrimidine. a) 2,4-Dipiperidino-8-oxy-v-triazino [5, 4-d]pyrimidin.
In eine Lösung von 1,5 g (0,005Mol) 2,6-Dipiperidino-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)-amid
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chlorid dieser Verbindung : Schwach gelblich gefärbte, mikrokristalline Prismen. Die gleiche Verbindung konnte auch durch Umsetzung des 2-Chlor-4-piperidino-8-oxy-v-triazino[5,4-d]pyrimidins mit Piperidin bei erhöhter Temperatur erhalten werden.
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Analyse <SEP> : <SEP> C15H21N7O <SEP> (315,4) <SEP> Berechnet: <SEP> C57,12%, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 710/0, <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 800/o, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 80%.
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Analog der Substanz a), gegebenenfalls in verdünnter Mineralsäure, wurden auch die folgenden
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4-Diamino-8-oxy-v-triazino [5, 4-d] pyrimidine hergestellt :In eine Lösung von 1, 0 g (0, 004 Mol) 2-Chlor-6-peperidino-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)-amid (F = 168-170 C) in 15 cm3 halbkonzentrierte Salzsäure wurde unter Kühlen mit Eiswasser und Umrühren eine Lösung von 0, 55 g (0, 008 Mol) Natriumnitrit in etwa 1 en Wasser eingegossen.
Nach mehrstündigem Ste-
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hen wurde die Reaktionslösung mit 60 cm3 Wasser verdünnt und durch Zugabe von 2n-Ammoniak das v-Triazino [5, pyrimidinderivat als hellbrauner mikrokristalliner Niederschlag ausgefällt. Zur Reinigung wurde einmal aus etwa In-Salzsäure mittels verdünntem Ammoniak umgefällt : Bräunliche mikrokristalline Nädelchen, F = 227-228 C (Zers. ).
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Analyse <SEP> : <SEP> C10H11ClN6O <SEP> (266,7) <SEP> Berechnet: <SEP> C <SEP> 45,04%, <SEP> H <SEP> 4,16%,
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 45,25%, <SEP> H <SEP> 4,37%.
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Beispiel 4: Herstellung von 2,4,8-Trioxy-v-triazino[5,4-d]pyrimidin.
8, 5 g (0,05 Mol) 2, 6-Dioxy-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)-amid wurden in etwa 50 cm kon- zentrierter Salzsäure zum grössten Teil gelöst und anschliessend unter Eiskühlung 5,5 g (0,08 Mol) Natriumnitrit langsam eingerührt. Sofort begann sich das Reaktionsprodukt als fast farbloser kristalliner Niederschlag abzuscheiden. Es wurde nach Verdünnen mit Wasser auf etwa das Doppelte, abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 7,3 g (81% der Theorie). Zur Analyse wurde einmal aus sehr verdünntem Ammoniakmittels Salzsäure umgefällt : Man erhielt fast farblose mikrokristalline, meist sternförmig miteinander verwachsene Prismen: bis 350 C kein Schmelz@unkt (ab zirka 220 C Dunkelfärbune).
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Analyse <SEP> : <SEP> C5H3N5O3 <SEP> (181,1) <SEP> Berechnet: <SEP> N <SEP> 38, <SEP> 670/0, <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> N <SEP> 38, <SEP> 70%.
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Das Ammoniumsalz des 2,4, 8-Trioxy-v-triazino[5,4-d]pyrimidins schied sich aus einer Lösung der freien Verbindung in heissem verdünntem Ammoniak beim Erkalten in sehr feinen, fast farblosen Nadeln ab. Das Natriumsalz und das Kaliumsalz konnten aus den entsprechenden wässerigen Lösungen durch Zugabe von Äthanol in Form sehr kleiner-farbloser Nadeln bzw. farbloser, sehr feiner kleiner Fasern ausgefällt werden. Die genannten Salze zeigen beim Erhitzen bis 3500C keinen Schmelzpunkt ; das Ammoniumsalz färbt sich ab etwa 2500C stark dunkel.
Beispiel5 :Herstellungder2,4,8-Trioxo-hexahydro-7-alkyl-(bzw.aralkyl-undaryl)-v-triazino) - [ 5, 4-d]pyrimidine. a) 2,4, 8-Trioxo-hexahydro-7-propyl-v-triazino [5, 4-d]pyrimidin.
In eine Lösung von 5, 2 g(0,025 Mol) 2, 6-Dioxo-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)-propylamid (F = 290-292 C) in etwa 50 cm3 konzentrierter Salzsäure wurden unter Eiskühlung (bei zirka 50C 2, 1 g (0,03 Mol) Natriumnitrit langsam eingetragen. Nach etwa einstündigem Stehen wurde das Reaktionsgemisch in 500 cms Wasser eingegossen, wobei sich das v-Triazino[5,4-d]Pyrimidinderivat als farbloser kristallin'er Niederschlag abschied.
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wurde es einmal aus 0, 5n-Kalilauge durch Zugabe von 2n-Salzsäure umgefällt : Man erhielt ein farbloses mikrokristallines Pulver, F = 240-241 C.
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Analyse <SEP> : <SEP> C8H9N5O3 <SEP> (223,2) <SEP> Berechnet: <SEP> C <SEP> 43,05%, <SEP> H4,07%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C43, <SEP> 00%, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 42%. <SEP>
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b) 2,4, 8-Trioxo-hexahydro-7-äthyl-v-triazino [5, 4-dJpyrimidin.
In eine Lösung von. 4, 0 g (0,02 Mol) 2, 6-Dioxo-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)-äthylamid (F = 293 - 2950c) in 50 ems konzentrierter Schwefelsäure wurden unter Eiskühlung 2, 1 g (0, 03 Mol) Natriumnitrit langsam eingetragen. Nach etwa einstündigem Stehen wurde die Reaktionslösung auf Eis gegossen, wobei sich das Umsetzungsprodukt als farbloser kristalliner Niederschlag abschied. Ausbeute 1, 9 g (45% der Theorie). Nach einmaligem Umfällen aus 0,5n-Kalilauge mittels 2n-Salzsäure erhielt man ein farbloses mikrokristallines Pulver, F = 254-2560C.
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Analyse <SEP> : <SEP> C2H7N5O3 <SEP> (209,2) <SEP> Berechnet: <SEP> C40,20%, <SEP> H <SEP> 3,37%,
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 40, <SEP> 20%, <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 15tir.
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5, 4-d]pyrimidinderivatenBeispiel 6 : Herstellungvon l, 3, 7-Trialkyl- (bzw. aralkyl-)-2, 4, 8-trioxo-hexahydro-v-triazino- - [5, 4-d pyrimidinen.
'a) l, 3, 7-Trimethyl-2, 4, 8-trioxo-hexahydro-v-triazino [5, 4-d]pyrimidin.
4, 5 g (0, 025 Mol) 2,4,8-Trioxy-(bzw. trioxo-hexahydro)-v-triazino[5,4-d]pyrimidin wurden in 150 cm3 0, 2n-Natronlauge eingetragen, wobei sich die Substanz zum Teil löste, zum Teil als Natriumsalz abschied. Zu der so erhaltenen Suspension wurden anschliessend unter Rühren und unter Einhalten
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einer Temperatur von 30 bis 35C 12,6 g (0, 1 Mol) Dimethylsulfat hinzugegeben und anschliessend 2n- - Natronlauge so zutropfen gelassen, dass der PH des Reaktionsgemisches stets zwischen 8 und 10 blieb.
Dauer 30 min. Verbrauch etwa 40 cm3. Nach weiteremhalbstündigemRühren (Temperatur 30-35oC, pH 8-10) wurde die erhaltene, klare, orangenfarbene Lösung mit wenig verdünnter Essigsäure neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand- (zähe honigartige Masse) wurde mit absolutem Alkohol ver- setzt und abermals eingedampft. Die so erhaltene halbkristalline, noch niedriger alkylierte Anteile ent- haltende Masse wurde dann mit absolutem Alkohol im Mörser verrieben und das Ungelöste abgesaugt. Die absolut-alkoholische Lösung wurde im Vakuum eingedampft und aus dem verbleibenden Rückstand das
1,3, 7-Trimethyl-2, 4,8-trioxo-hexahydro-v-triazino [5, 4-d]pyrimidin mittels trockenem Chloroform extrahiert.
Nach Abdampfen des Chloroforms wurde der verbleibende Rückstand sofort einmal aus Wasser umkristallisiert (F = 176-177 C). Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methanol erhielt man sehr
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Analse: <SEP> C8H9NO3 <SEP> (223,2) <SEP> Berechnet: <SEP> C <SEP> 43,05%, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 060/0, <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 43, <SEP> 95%, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 31%.
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b) 1, 3, 7-Tribenzyl-2,4, ss-trioxo-hexahydro-v-triation [5, 4-d] pyrimidin.
Eine Lösung von 1, 8 g (0, 01 Mol) 2,4,5-Trioxy-(bzw.trioxo-hexahydro)-4-triazino[5,4-d] pyrimidin in etwa 100 cm3 sehr verdünnter Kalilauge wurde nach Zugabe von 14 cm3 (0, 1 Mol) Benzylchlorid unter kräftigem Rühren etwa 75 min lang auf 90-95 C erhitzt. Während dieser Zeit wurde durch Zutropfenlassen von 2n-Kalilauge stets ein PH von etwa 9 aufrecht erhalten. Das inzwischen als zähe, schmierige Masse ausgefallene Reaktionsprodukt wurde nach einigem Stehen und nach Abdekantieren der überstehenden wässerigen Lösung zwecks Abtrennung niedriger benzylierter Anteile in wenig Aceton gelöst. Nach Zugabe von wenig Methanol und nach etwa zweitägigem Stehen wurde es schliesslich als farbloser mikrokristalliner Niederschlag erhalten.
Nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man feine farblose mikrokristalline Nädelchen, F = 166-168 C.
Beispiel 7 : Herstellung verschiedener 2-(4)-Mercapto-4-(2)-amino-8-oxy-v-triazino[5,4-d]- - pyrimidine.
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(N-MethylaniIino)-4-phenylmercapto-8-oxy-v-triazino [5, 4-d] pyrimidin.nommen (geringe ölige Abscheidung) und durch Neutralisieren mittels konzentriertem Ammoniak das Reaktionsprodukt als schwach grauer flockiger Niederschlag ausgefällt. Ausbeute 0,65 g (90je der Theorie).
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol : Kleine bräunliche sechseckige Plättchen, F = 230 bis 2310C (Zers. ).
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Analyse <SEP> : <SEP> C1sH14N60S <SEP> (362, <SEP> 4) <SEP> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 65%. <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 89%,
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 10%, <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 68%.
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wurde auch durch Kochen des 2- (N-Methylanilino)-4-chlor-8-oxy-v-triazino-Beispiel 8 : Herstellung verschiedener 2-(4)-(subst,oxy)-4-(2)-amino-8-oxy-v-trtiazino[5,4-d]- - pyrimidine.
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sich das Reaktionsprodukt als bräunlicher kristalliner Niederschlag ab. Ausbeute 2, 1 g (760/0 der Theorie).
Zur Reinigung wurde die Verbindung einmal aus einer grossen Menge Benzol-Cyclohexan (1 : 1) umkristallisiert : elfenbeinfarbene mikrokristalline Prismen, F 224-225 C.
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Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> HN602 <SEP> (276, <SEP> 3) <SEP> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 16%, <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 84%, <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 40ja, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 11%. <SEP>
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<Desc/Clms Page number 6>
b) 2-(N-Methylanilino)-4-äthoxy-8-oxy-v-triazino[5,4-d] pyrimidin, F = 147-149 C c) 2-Phenoxy-4-piperidino-8-oxy-v-triazino[5,4-d] pyrimidin, F = 227-228 C d) 2- (ss-Diäthylaminoäthoxy)-4- (N-methylanilino-8-oxy-v-triazino [5, 4-d] pyrimidin, F = 206 bis 207 C.
Beispiel 9 : Herstellung verschiedener 2, 4-Diamino-8-oxy-v-triazino [5, 4-d] pyrimidine.
Die nachstehend aufgeführten Verbindungen wurden analog der im Beispiel 1 und 2 beschriebenen Arbeitsweise, ausgehend von den entsprechenden 2, 6-Di- (subst. amino)-5-amino-pyrimidincarbonsäure- - (4)-amiden, hergestellt :
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[5, 4-d] pyrimidin,Beispiel 10 : Herstellung verschiedener 2,4,8-Trioxo-hexahydro-7-alkyl-v-triazino[5,4-d]pyri- midine.
Die nachstehend aufgeführten Verbindungen wurden analog der im Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise, ausgehend von den entsprechenden 2,6-Dioxy-5-amino-pyrimidincarbonsäure-(4)-alkylamiden hergestellt : a) 2, 8-Trioxo-hexahydro-7-(γ-methoxypropyl)-v-triazino[5,4-d] pyrimidin, F = 210-211 C (Zers.)
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