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Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Pyrimido- [5, 4-d]-pyrimidine der allgemeinen Formel I :
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Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylreste mono- oder disubstituierte Aminogruppe, ein Stickstoffatom, das Glied eines gegebenenfalls z. B. durch Alkyl- oder Hydroxylgruppen substituierten heterocyclischen Ringes ist, eine unsubstituierte oder z. B. durch Alkyl- oder Arylreste substituierte Hydrazino- oder Guanidinogruppe bedeuten.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die basisch substituierten Pyrimido-[5, 4-d]-pyrimidine der Formel I in Ausbeuten von über 90% entstehen, wenn man 5-Halogen-4-cyano-pyrimidine der Formel II :
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worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet und Rj und Rz die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit Guanidinen der Formel III :
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worin R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise unter Verwendung von Kupferpulver oder Kupfersalzen als Reaktionsbeschleuniger, durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig bei 80-140 C, vorzugsweise bei 120-130 C.
Sie kann in Ab- oder Anwesenheit von Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln, z. B. Wasser, niederen Alkoholen, Aceton, Dioxan, Äthylenchlorid, Benzol oder Dimethylformamid durchgeführt werden. Es ist zweckmässig, unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, z. B. eines tertiären Amins, zu arbeiten. Besonders vorteilhaft ist es, bei der Reaktion einen Überschuss, vorzugsweise bis zum fünffachen Überschuss, an den Guanidinen der Formel III zu verwenden.
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Bei Verwendung eines niedrig siedenden Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels kann das Arbeiten unter Druck vorteilhaft sein.
Der glatte Verlauf der erfindungsgemässen Reaktion war nicht vorauszusehen, da sich beim Erhitzen der 5-Halogen-4-cyano-pyrimidine mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen selbst auf Temperaturen über 140 C, auch bei Anwesenheit von Kupferpulver oder Kupfersalzen, das Halogen nicht durch basische Reste ersetzen lässt ; auch die Cyanogruppe reagiert nicht, selbst wenn andere übliche Methoden der CN-Abwandlung angewandt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 5-Halogen-4-cyano-pyrimidine der Formel II können beispiels- weire durch die Umsetzung von halogenhaltigen 5-Halogen-4-cyano-pyrimidinen mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen hergestellt werden. Dabei kann auch das Halogen in 2- und 6-Stellung stufenweise ausgetauscht werden, so dass gemischt substituierte 5-Halogen-4-cyano-pyrimidine entstehen.
Als Beispiele für bei dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbare Verbindungen der Formel II seien unter anderem folgende genannt :
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Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie wirken insbesondere cardiovasculär, blutdrucksenkend, spasmolytisch und diuretisch sowie auf das Zentralnervensystem. Die Verbindungen können in Form ihrer einfachen Salze, die in üblicher Weise hergestellt werden, zur Anwendung gelangen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern : Beispiel l : Herstellung verschiedener 2,4,6,8-Tetraamino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidine. a) 2, 4, 6-Trimorpholino-8-amino-pyrimido- [5, 4-d]-pyrimidin : 0, 8 g (0, 0026 Mol) 2,6-Dimorpholino-5-chlor-4-cyano-pyrimidin (F =210-212 C) bzw. 0,9 g (zirka 0, 0026 Mol) 2, 6-Dimorpholino-5-brom-4-cyano-pyrimidin (F. = 182-183 C) und eine sehr geringe Menge Kupfersulfat wurden in 13 cm3 einer absoluten alkoholischen Morpholinoguanidin-Lösung (etwa 0, 013 Mol) eingerührt, der Alkohol im Verlaufe von etwa 15 min abgedampft und anschliessend die verbleibende honigfarbene Schmiere 10 min lang auf etwa 1250 C erhitzt.
Nach teilweisem Erkalten wurde die erhaltene braune Masse mit etwa 30 cm3 Wasser digeriert, das ungelöst bleibende, zum Teil kristalline rohe Reaktionsprodukt abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 0, 8 g (77% der Theorie). Zur Analyse wurde die Substanz einmal aus ln-Salzsäure mittels verdünnten Ammoniaks umgefällt und einmal aus Äthanol/Methanol (3 : 1) umkristallisiert. Man erhielt ein hellgelbes mikrokristallines Pulver (Nädelchen) mit einem F. = 228-2300 C.
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pyrimidine hergestellt : b) 2, 4, 6-Tripiperidino-8-amino-pyrimido- [5, 4-d]-pyrimidin.
Ausgangssubstanz : 2,6-Dipiperidino-5-chlor-4-cyano-pyrimidin, F. = 88-90 C, Ausbeute 51% der Theorie. Die rohe Substanz wurde einmal aus 0, 5-n-Salzsäure mittels verdünnten Ammoniaks umgefällt und einmal aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt sehr kleine gelbe Nädelchen vom F. = 185 bis 1870 C. c) 2-Methylamino-4, 6-dipyrrolidino-8-amino-pyrimido- [5, 4-d]-pyrimidin.
Ausgangssubstanz: 2-Methylamino-6-pyrrolidino-5-chlor-4-cyano-pyrimidin, F. = 198-199 C, Ausbeute 87% der Theorie. Zur Reinigung wurde zweimal aus Toluol umkristallisiert. Man erhielt ein hellgelbes mikrokristallines Pulver vom F. = 216-2170 C. d) 2,4-Dimorpholino-6,8-diamino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin.
Ausbeute 93% der Theorie. Die rohe Substanz wurde einmal aus Isopropanol und einmal aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt hellorangefarbene mikrokristalline Nädelchen vom F. = 265-2670 C.
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6-dimorpholino-8-amino-pyrimido- [5, 4-d]-pyrimidin.Ausgangssubstanz : 2- Hexamethylenimino-6- (1', 2', 5', 6' -tetrahydropyridino) -5-chlor-4-cyano-pyrimidin, F. = 78-79 C. Ausbeute 93% der Theorie. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol ; leuchtend gelbes mikrokristallines Pulver (meist büschelförmig miteinander verwachsene Prismen), F. = 141 bis
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Ausbeute 86% der Theorie. Aus Methanol zweimal umkristallisiert : kräftig gelbe, glänzende Nadeln, F. =145-146 C.
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(1', 2', 5', 6'-tetrahydropyridino)-6- (N-methylpiperazino)-8-amino-pyrimido-139-1400 C. d) 2-Allylamino-4,6-dipyrrolidino-8-amino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin.
Ausgangssubstanz: 2-Allylamino-6-pyrrolidino-5-chlor-4-cyano-pyrimidin, F. = 154-156 C. Aus-
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Prismen), F. = 147-148 C.
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