DE1151808B - Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis-(1',2',5',6'-tetrahydropyridino)-4,8-bis-(diaethanolamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis-(1',2',5',6'-tetrahydropyridino)-4,8-bis-(diaethanolamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

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DE1151808B
DE1151808B DET23157A DET0023157A DE1151808B DE 1151808 B DE1151808 B DE 1151808B DE T23157 A DET23157 A DE T23157A DE T0023157 A DET0023157 A DE T0023157A DE 1151808 B DE1151808 B DE 1151808B
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pyrimido
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Dr Josef Roch
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis-(1',2',5',6'-tetrahydropyridino)-4, 8-bis-(diäthanolamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,6 - Bis- (1 ,2',5',6' - tetrahydropyridino) - 4,8 - bis-(diäthanolamino)-pyrimido [5,4-d]pyrimidin, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 2,6-Dichlor-4,8-bis-(diäthanolamino)-pyrimido [5,4-d]pyrimidin in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels mit 1,2,5,6-Tetrahydropyridin bei einer Temperatur zwischen der Siedetemperatur des 1,2,5,6-Tetrahydropyridins und 250°C umsetzt.
  • Säurebindende Mittel sind z. B. Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder tertiäre Amine; gegebenenfalls kann auch mit einem Überschuß an 1,2,5,6-Tetrahydropyridin gearbeitet werden.
  • Das Verfahren kann in Ab- oder Anwesenheit von für die Reaktion inerten Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln, z. B. Aceton, Dioxan, Benzol, Xylol oder Dimethylformamid, und gegebenenfalls unter Anwendung von Druck erfolgen. Auch 1,2,5,6-Tetrahydropyridin kann im Überschuß als Lösungs- oder Verdünnungsmittel Verwendung finden.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,6-Dichlor-4,8 - bis - (diäthanolamino) - pyrimido[5,4 - dipyrimidin wird durch Umsetzung von 2,4,6,8-Tetrachlorpyrimido[5,4-d]pyrimidin mit Äthanolamin bei niederen Temperaturen, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Kühlung, hergestellt. Das Tetrachlorpyrimido-[5,4-d]pyrimidin wird durch Erhitzen von Tetraoxypyrimido [5,4-dlpyrimidin (erhältlich beispielsweise gemäß dem Verfahren der deutschen Patentschrift 845 940) mit anorganischen Säurehalogeniden, vorzugsweise Phosphorhalogeniden, wie Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid, gewonnen.
  • Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herge- stellte Verbindung ist ein wertvolles Arzneimittel, das insbesondere herz- und kreislaufwirksam ist. Hinsichtlich der coronarerweiternden Wirkung ist die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung dem 2,6-Bis-(diäthanolamino) - 4,8- d-piperidino - pyrimido [5,4 pyrimidin überlegen, wie im folgenden gezeigt wird.
  • Die Coronardurchblutung wurde in drei Versuchen (a, b und c) an Hunden mittels Rotameter nach der Methode von Eckenhoff und Mitarbeitern (Amer.
  • Journ. Physiol., 148, 582 [l947) gemessen. Die Applikation der zu prüfenden Substanzen erfolgte intracoronar in schwach salzsaurer Lösung. Die Dosierung betrug 0,5 mg (Versuche a und c) bzw. 1 mg (Versuch b).
    Zunahme der Coronar- Coronarwirkung
    durchblutung in % (Vergleichssubstanz = 1)
    Substanz durchblutung In 0/ Einzelwerte Mittelwert
    Versuch Versuch
    a b c a b c
    2,6-Bis- (diäthanolamino) - 4,8 - dipiperidino - pyrimido-
    [5,4-d]pyrimidin (Vergleichssubstanz) . . . . . . . . . . . . 87 139 56 1 1 1 1
    2,6 - Bis - (1',2',5',6' - tetrahydropyridino) - 4,8 - bis - (di-
    äthanolamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin . . .. 190 1 160 85 2,18 1,15 1,52 1,6
    Das folgende Beispiel soll die Erfindung erläutern: Beispiel 2,6-Bis-(1',2',5',6'-tetrahydropyridino)-4,8-bis-(diäthanolamino)-pyrimido [5,4-d]pyrimidin 4,1 g (0,01 Mol) 2,6-Dichlor-4,8-bis-(diäthanolamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin wurden mit 12 ccm 1,2,5,6-Tetrahydropyridin etwa 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Beim Aufnehmen des erhaltenen Reaktionsgemisches in 200 ccm Wasser fiel das Reaktionsprodukt als gelber Niederschlag aus. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen betrug die Ausbeute 8,0 g (80 0/o der Theorie). Zur Reinigung wurde einmal aus verdünnter Essigsäure mittels Natriumacetatlösung umgefällt und einmal aus Methanol-Wasser (1:2) umkristallisiert; orangefarbene mikrokristalline Nädelchen; F. 171 bis 173"C.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis-(1',2',5',6'-tetrahydropyridino)-4,8 -bis -(diäthanolamino) -pyr- imido[5,4-d]pyrimidin, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2,6-Dichlor-4,8 -bisAdiäthanolamino)-pyrimido[5,4-d]wrimidin in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels mit 1 ,2,5,6-Tetrahydropyridin bei einer Temperatur zwischen der Siedetemperatur des 1,2,5,6-Tetrahydropyridins und 250"C umsetzt.
DET23157A 1959-12-23 1959-12-23 Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis-(1',2',5',6'-tetrahydropyridino)-4,8-bis-(diaethanolamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Pending DE1151808B (de)

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