DE1150088B - Verfahren zur Herstellung von 2, 6-Dimorpholino-4, 8-bis-(ª‰-propoxy-aethoxy)-pyrimido [5, 4-d] pyrimidin - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 2, 6-Ditnorpholino-4, 8-bis-(p-propoxyäthoxy)-pyrimido [5, 4-d] pyrimidin Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2, 6-Dimorpholino-4, 8-bis- (ß-propoxy-äthoxy)-pyrimido[5,4-djpyrimidin durch in an sich bekannter Weise durchgeführte Umsetzung von 2,6-Dichlor-4,8-bis 8-bis-(ß-propoxy-äthoxy)-pyrimido [5, 4-d] pyrimidin mit Morpholin bei einer Temperatur zwischen 100 und 250°C in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels.
• Säurebindende Mittel, die bei dem Verfahren angewendet werden, sind z. B. Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder tertiäre Amine; gegebenenfalls kann auch mit einem Überschuß von Morpholin als säurebindendem Mittel gearbeitet werden.
• Das Verfahren kann in Ab- oder Anwesenheit von für die Reaktion inerten Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln, z. B. Aceton, Dioxan, Benzol, Xylol, Dimethylformamid und gegebenenfalls unter Anwendung von Druck erfolgen. Auch das Morpholin kann im Überschuß als Lösungs- oder Verdünnungsmittel Verwendung finden.
• Das als Ausgangsverbindung verwendete 2,6-Dichlor- 4,8-bis-(ß-propxy- äthoxy) - pyrimido[5,4-d]-pyrimidin wurde durch Umsetzung von 2,4,6,8-Tetrachlor-pyrimido [5,4-d]pyrimidin mit Natriumpropylglykolat in Dioxan erhalten. Die Herstellung des 2,4,6, 8-Tetrachlor-pyrimido [5,4-d]pyrimidins erfolgt vorteilhaft durch Erhitzen von 2,4,6,8-Tetraoxy-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (erhältlich gemäß dem Verfahren der deutschen Patentschrift 845 940) mit anorganischen Säurehalogeniden, vorzugsweise Phosphorhalogeniden, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid.
• Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte 2,6-Dimorpholino-4,8-bis-(ß-propoxy-äthoxy) pyrimido [5, 4-d] pyrimidin ist ein wertvolles Arzneimittel, das insbesondere herz- und kreislaufwirksam ist. Es ist hinsichtlich seiner coronarerweiternden Wirkung dem Theophyllin, wie im folgenden gezeigt wird, überlegen.
• Die Coronardurchblutung wurde am Hund mittels Rotameter nach der Methode von Eckenhoff und Mitarbeitern (Amer. Journ. Physiol., 148, S. 582 [1947]) gemessen. Die Applikation der zu prüfenden Substanz erfolgte intracoronar in schwach salzsaurer Lösung. Die Dosierung betrug 1 mg.

  Zunahme der

  Coronar- Coronarwirkung Wirkungsdauer

  Substanz

  durchblutung Theophylin = 1 in Minuten

  in %

  Theophyin . ..... .. 76 1 0,5

  2,6-Dimorpholino-4,8-bis-(ß-propoxy-äthoxy)-

  pyrimido[5,4-d]pyrimidin ... ............. ....... 251 3,3 4

  Wie diese Gegenüberstellung zeigt, ist die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung wesentlich stärker und etwa achtmal länger wirksam als Theophyllin.
• Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern.
• Beispiel 2, 6-Dimorpholino-4, 8-bis-(Bpropoxy-äthoxy)-pyrimido [5,4-d]pyrimidin 8,1 g (0,02 Mol) 2,6-Dichlor-4,8-bis-(ß-propoxy-äthoxy)-pyrimido [5, 4-d] pyrimidin (erhalten aus 2,4,6,8- Tetrachlorpyrimido[5,4-d]pyrimidin und Natriumpropylglykolat in Dioxan; Rohprodukt: F. 78 bis 81°C) wurden mit 20 ccm Morpholin im Bombenrohr 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Wasser aus dem Rohr gespült, abgesaugt, gewaschen und bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet; Ausbeute 9,9 g (98°/o der Theorie). Zur Reinigung wurde die Verbindung einmal aus 1 n-Salzsäure umgefällt und zweimal aus Wasser-Methanol (etwa 4:1) umkristallisiert, zitronengelbes, mikrokristallines Pulver; F. 127 bis 129°C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dimorpholino -4,8 -bis-CB-propoxy- äthoxy) -pyrimido[5,4-d]-pyrimidin, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2 ,6-Dichlor-4,8-bis-(-propoxy-äthoxy)-pyrimido [5 ,4-d]pyrimidin bei einer Temperatur zwischen 100 und 250"C in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels mit Morpholin umsetzt.