DE1150086B - Verfahren zur Herstellung von 2-Morpholino-4, 8-bis-(3'-methoxy-propylamino)-pyrimido [5, 4-d] pyrimidin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-Morpholino-4, 8-bis-(3'-methoxy-propylamino)-pyrimido [5, 4-d] pyrimidin

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DE1150086B
DE1150086B DET23146A DET0023146A DE1150086B DE 1150086 B DE1150086 B DE 1150086B DE T23146 A DET23146 A DE T23146A DE T0023146 A DET0023146 A DE T0023146A DE 1150086 B DE1150086 B DE 1150086B
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DE
Germany
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pyrimidine
pyrimido
bis
morpholino
methoxypropylamino
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Application number
DET23146A
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English (en)
Inventor
Dr Franz Gottwalt Fischer
Dr Josef Roch
Dr August Kottler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von 2-Morpholino-4,8-bis-(3 "-methoxypropylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Morpholino-4,8-bis-(3'-methoxy-propylamino)-pyrimido[S,4-d]pyrimidin der Formel durch in an sich bekannter Weise durchgeführte Umsetzung von 2-Chlor-4,8-bis-(3 '-methoxypropylamino) pyrimido[5,4-d]pyrimidin mit Morpholin bei einer Temperatur zwischen 150 und 250"C in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels.
  • Als säurebindende Mittel können bei dem Verfahren z. B. Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder tertiäre Amine verwendet werden; es ist auch möglich, mit einem Überschuß an Morpholin als säurebindendes Mittel zu arbeiten.
  • Das Verfahren kann in An- oder Abwesenheit von für die Reaktion inerten Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln, z. B. Aceton, Dioxan, Benzol, Xylol, Dimethylformamid und gegebenenfalls unter Anwendung von Druck durchgeführt werden. Auch das Morpholin kann im Überschuß als Lösungs- oder Verdünnungsmittel Verwendung finden.
  • Das als Ausgangsverbindung benutzte 2- Chlor-4,8 - bis - (3' - methoxypropylamino) - pyrimido[5,4-d]-pyrimidin wird durch Umsetzung von 2,4,8-Trichlorpyrimido [5,4-d]pyrimidin mit 3-Methoxy-propylamin hergestellt. Das 2,4,8-Trichlor-pyrimido[5,4-d]pyrimi din wird durch Erhitzen von 2,4,8-Trioxy-pyrimido-[5,Sd]pyrimidin (erhältlich gemäß dem Verfahren der deutschen Patentschrift 845 940) mit anorganischen Säurehalogeniden, vorzugsweise Phosphorhalogeniden, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid erhalten.
  • Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte 2 - Morpholino - 4,8 - bis - (3 ' - methoxy - propylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin ist ein wertvolles Arzneimittel, das insbesondere herz- und kreislaufwirksam ist. Die Verbindung ist hinsichtlich ihrer coronarerweiternden Wirkung dem Theophyllin, wie im folgenden gezeigt wird, überlegen.
  • Die Coronardurchblutung wurde am Hund mittels Rotameter nach der Methode von Eckenhoff und Mitarbeitern (Amer. Journ. Physiol., 148, S. 582 [1947]) gemessen. Die Applikation der zu prüfenden Substanz erfolgte intracoronar in schwach salzsaurer Lösung. Die Dosierung betrug 1 mg.
    Zunahme der
    Coronar- Coronarwirkung Wirkungsdauer
    Substanz durchblutung (Theophyllin = 1) in Minuten
    in 010
    Theophyllin . ... 76 1 0,5
    2-Morpholino-4,8-bis-(3 -methoxy-propylamino)-
    pyrimido[5,Sd]pyrimidin ... ... . . .. 131 1,8 1
    Wie die Gegenüberstellung zeigt, ist die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung fast doppelt so wirksam wie Theophyllin. Auch ihre Wirkungsdauer ist doppelt so lang wie die des Theophyllins.
  • Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern.
  • Beispiel 2-Morpholino-4,8-bis-(3'-methoxy-propylamino)-pyrimido [5,4-d]pyrimidin 3,4 g (0,01 Mol) 2-Chlor-4,8-bis-(3'-methoxy-propylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin wurden mit 3,5 g (0,04 Mol) Morpholin 1 Stunde im Bombenrohr auf 200"C erhitzt. Nach dem Erkalten wurde das gallertartige Reaktionsgemisch mit wenig Wasser aus dem Rohr gespült, wobei das 2-Morpholino-4,8-bis-(3' - methoxy - propylamino) - pyrimido [5,Sd]pyrimidin sich teilweise ölig abschied. Nach etwa 14stündigem Stehen wurde die inzwischen festgewordene Verbindung (meist verfilzte Nadeln) abgesaugt, gewaschen und getrocknet (bei Zimmertemperatur im Vakuum); Ausbeute: 3,5 g (89°/o der Theorie). Zur Reinigung wurde dreimal aus sehr verdünnter Salzsäure umgefällt (Lösen in 50ccm kalter n/l0-Salzsäure, Fil- trieren, Verdünnen mit Wasser auf etwa 500 ccm und Ausfällen mit konzentriertem Ammoniak). Die so nach einigem Stehen abgeschiedenen, kleinen, farblosen Nädelchen (1,4 g) schmelzen bei 80 bis 820 C.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 2-Morpholino-4,8-bis-(3'-methoxy-propylamino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-Chlor-4,8-bis<3'-methoxy-propylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin mit Morpholin bei einer Temperatur zwischen 150 und 250"C in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels umsetzt.
DET23146A 1956-04-25 1956-04-25 Verfahren zur Herstellung von 2-Morpholino-4, 8-bis-(3'-methoxy-propylamino)-pyrimido [5, 4-d] pyrimidin Pending DE1150086B (de)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4478833A (en) * 1980-12-27 1984-10-23 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Trisubstituted pyrimido[5,4-d]pyrimidines and salts thereof

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US4478833A (en) * 1980-12-27 1984-10-23 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Trisubstituted pyrimido[5,4-d]pyrimidines and salts thereof

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