AT219597B

AT219597B - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Pyrimido-[5,4-d]-pyrimidins

Info

Publication number: AT219597B
Application number: AT266760A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1959-04-30
Filing date: 1960-04-07
Publication date: 1962-02-12

Description

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Pyrimido-[5, 4-d]-pyrimidins
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Pyrimido[5, 4-d]-pyrimidins der allgemeinen Formel :
EMI1.1
In dieser Formel bedeuten zwei bis vier der Reste R bis R4, die untereinander gleich oder verschieden sein können, eine freie Aminogruppe, eine monosubstituierte Aminogruppe, eine disubstituierte Aminogruppe oder einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, der über das Stickstoffatom mit dem Pyrimidopyrimidingerüst verbunden ist, die übrigen null bis zwei Reste, die ebenfalls untereinander gleich oder verschieden sein können, eine freie oder substituierte Hydroxyl- oder Thiogruppe, Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest.

Diese Verbindungen werden erfindungsgemäss durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel :
EMI1.2
in der einer bis vier der Reste Zi bis Z, dise untereinander gleich oder verschieden sein können, eine freie oder substituierte Hydroxyl-, Thio- oder Aminogruppe, einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, der über das Stickstoffatom mit dem Pyrimidopyrimidingerüst verbunden ist, oder eine quaternäre Ammoniumgruppe und null bis zwei der Reste Z bis Z4, die untereinander gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, mit Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin, dessen Stickstoffatom auch Glied eines heterocyclischen Ringes sein kann,

vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und vorzugsweise mit einem Überschuss des eingesetzten Amins, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels und bzw. oder eines Reaktionsbeschleunigers und gegebenenfalls unter Druck erhalten. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen lassen sich auf bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführen.

Die Austauschfähigkeit von Halogen in halogenhaltigen Pyrimidopyrimidinderivaten ist bereits bekannt, ebenso dass dieser Austausch im allgemeinen leichter vor sich geht als der von anderen Substituenten. Eine sichere Voraussage über die Austauschwilligkeit bestimmter anderer Gruppen in heterocyclischen Ringsystemen, insbesondere der vorliegenden Art, lässt sich aber nicht machen, zumal sich die einzelnen Substituenten in ihrer Austauschfähigkeit noch gegenseitig beeinflussen können. Es war daher überraschend, dass der Austausch gewisser Gruppen in Pyrimido- [5, 4-d]-pyrimidinen gegen die Reste R1- gemäss der Erfindung glatt und mit guter Ausbeute vor sich geht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrimidopyrimidinderivate der oben angegebenen allgemeinen
Formel können beispielsweise nach dem in der deutschen Patentschrift Nr. 845940 beschriebenen Ver- fahren hergestellt werden, wobei man jedoch an Stelle der dort genannten substituierten 5-Amino-uracil-
4-carbonsäuren von im Pyrimidinring entsprechend substituierten Derivaten dieser Carbonsäuren ausgeht.

Man kann aber auch beispielsweise ein nach dem Verfahren der genannten Patentschrift erhaltenes Trioxy- oder Tetraoxypyrimidopyrimidin zu der Tri- bzw. Tetrahalogenverbindung halogenieren und nschliessend das Halogen dieser Verbindung nach dem in der österr. Patentschrift Nr. 209344 beschriebenen Verfahren gegen die in der obigen allgemeinen Formel der Ausgangsstoffe angegebenen Substituenten Z-Z, gegebenenfalls stufenweise, austauschen.

Zu den als Reaktionskomponenten bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendbaren primären oder sekundären Aminen bzw. den Aminen, deren Reste als Substituenten Z in den Ausgangsstoffen der oben angegebenen Formel bereits enthalten sein können, gehören beispielsweise folgende Verbindungen :

Alkylamine, Oxyalkylamine, Alkoxyalkylamine, Dialkylaminoalkylamine, Aryloxyalkylamine, Aralkylamine, substituierte Aralkylamine, die durch Gruppen substituiert sind, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, aromatische Amine, substituierte aromatische Amine, die durch Gruppen substituiert sind, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, Polyoxyalkylamine, verätherte Polyoxyalkylamine, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Hexamethylamin, Piperazin und Substitutionsprodukte dieser heterocyclischen Amine, wobei als Substituenten vor allem Halogen oder Alkyl-, Hydroxyl- oder Alkoxygruppen in Betracht kommen, Hydrazin, Alkylhydrazine und Guanidine.

Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen basischen Verbindungen bilden Salze mit anorganischen und organischen Säuren.

Soweit es sich um pharmazeutisch zu verwendende nichttoxische Salze handelt, eignen sich zur Salzbildung beispielsweise folgende Säuren :
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Nikotinsäure, Camphersulfosäure.

Es kann zweckmässig sein, die erfindungsgemässe Umsetzung in Gegenwart von Reaktionsbeschleunigern, z. B. den Säureadditionssalzen der verwendeten Amine oder von Kupferpulver oder Kupfersalzen durchzuführen. Vorteilhaft ist es, unter Druck zu arbeiten, insbesondere dann, wenn verhältnismässig flüchtige Reaktionsteilnehmer miteinander umgesetzt werden.

Wie oben erwähnt, kann das erfindungsgemässe Verfahren in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt werden, die an der Umsetzung nicht teilnehmen. Hiezu gehören beispielsweise Wasser, Alkohol, Aceton, Dioxan, Benzol, Xylol.

Eine bevorzugte Durchführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, das als Reaktionskomponente dienende Ammoniak, primäre oder sekundäre Amin im Überschuss einzusetzen, da dabei dann kein fremdes Lösungsmittel erforderlich ist.

Im allgemeinen wird die Umsetzung bei erhöhter Temperatur durchgeführt.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann man beispielsweise von dem 2, 6-Bis- (diäthanolamino)- 4, 8-di- (äthylthio)-pyrimidopyrimidin durch Umsetzung mit dem entsprechenden Amin zu dem 2, 6-Bis- (diäthanolanino)-4, 8-dipyrrolidino-pyrimidopyrimidin (F. = 186-188 C), dem 2, 6-Bis- (diäthanol- amino)-4, 8-bis- (di-äthylamino)-pyrimidopyrimidin (F. = 167-168 C) und dem 2, 6-Bis- (diäthanolamino)-4, 8-dimorpholino-pyrimidopyrimidin (F. = 203-204 C) gelangen.

Anstatt von dem 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-di(äthylthio)-pyrimidopyrimidin auszugehen, kann man
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die Herstellung der Verbindungen :2,6-Dimorpholino-4,8-di-(propyl-äthanolamino)-pyrimidopyrimidin (F. = 141-1430 C) und 2,6-Dimorpholino-4,8-bis-(diäthanolamino)-pyrimidopyrimidin (F. = 209 bis 210 C), wobei man jeweils ein 2, 6-Dimorpholino-4, 8-dithio- bzw. -4, 8-Dioxy-pyrimidopyrimidin mit Propyl-äthanolamin bzw. mit Diäthanolamin umsetzt.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich vor allem durch cardiovasculäre und spasmolytische Wirkungen, besonders durch eine sehr gute coronarerweiternde Wirkung auszeichnen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1 : Herstellung verschiedener 2, 4, 6-Triamino-8-thio-pyrimidopyrimidine. a) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4-piperidino-8-äthylthio-pyrimidopyrimidin.

4, 6 g (0, 01 Mol) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-di-(äthylthio)-pyrimidopyrimidin wurden mit 40 cm3 Piperidin im Bombenrohr etwa 3 Stunden lang auf 1800 C erhitzt. Beim Herausspülen des erhaltenen Gemisches mit etwa 300 cm3 Wasser schied sich das Reaktionsprodukt als schmieriger gelbbrauner Niederschlag ab.

Es wurde sofort einmal aus verdünnter Salzsäure mittels Ammoniak umgefällt. Ausbeute 3, 0 g (63% der Theorie). Zur Analyse wurde die Verbindung einmal aus 10%-iger Essigsäure mittels 10-% iger Natriumacetatlösung umgefällt und zweimal aus Äthylenchlorid umkristallisiert : gelbe mikrokristalline Nädelchen, F. = 143-144 C.

C21H3504N7S (481, 6). Berechnet : C 52, 37%, H 7, 32%, Gefunden : 52, 15%, 7, 15%.

EMI3.1

EMI4.1

4, 6-Tris- (diäthanolamino)-8-äthylthio-pyrimidopyrimidin.dunkelgefärbte Lösung wurde im Vakuum fast zur Trockne eingeengt. Nach Zugabe von etwa 50 cm3 Wasser schied sich nach längerem Stehen das rohe Reaktionsprodukt als bräunlicher kristalliner Niederschlag ab. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen : 1, 6 g bzw. 1,1g(43% bzw,29% der Theorie).

Aus Wasser : leicht bräunliche Prismen, F. = 180-1820 C.

Als Zwischen- bzw. Nebenprodukt dieser Umsetzung lässt sich das 2,4,8-Tri-(ss-oxyäthylamino)-6- äthylthio-pyrimidopyrimidin nachweisen.
EMI4.2

Wasser fiel nach mehrstündigem Stehen das 2,4.6.8-Tetra-(ss-oxyäthyl-amino)-pyrimidopyrimidin. als kristalliner Niederschlag aus. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen betrug die Ausbeute 2, 8-3, 1 g (76-84% der Theorie).

Bei der Umsetzung des 2,6-Di-(ss-oxyäthylamino)-4,8-di-(phenyl-thio)-pyrimidopyrimidins mit ss-Oxyäthylamin konnte als Zwischenstufe das 2,4,6-Tri-(ss-oxyäthylamino)-8-phenylthio-phenylthio-pyrimido- - pyrimidin, F. = zirka 138 C, isoliert werden. c) 5, 9 g (0, 01 Mol) 2, 4, 6, 8-Tetrapyridyl-pyrimidopyrimidin-chlorid bzw. 0, 01 Mol der entsprechenden
2,4,6,8-Tetra-(triäthyl-ammonium)-Verbindung wurden mit 30 cm3 ss-Oxyäthylamin etwa 1 Stunde lang am Rückfluss gekocht. Nach Eingiessen der erhaltenen Lösung in etwa 60 cm3 Wasser schied sich nach längerem Stehen das 2,4,6,8-Tetra-(ss-oxyäthylamino)-pyrimidopyrimidin als kristalliner Niederschlag ab. Ausbeute 1, 2 g bzw. 1, 3 g (33-35% der Theorie).

Die als Ausgangssubstanzen für die oben beschriebene Umsetzung benutzten Verbindungen wurden wie folgt erhalten :
In eine auf etwa 60 C erwärmte Lösung von 5, 4 g (0, 02 Mol) 2, 4, 6, 8-Tetrachlor-pyrimidopyrimidin in 100-150 cm3 trockenem Dioxan wurden 16 cm3 Pyridin im Verlauf von etwa 15 Minuten eingetropft.

Das Reaktionsprodukt schied sich rasch zunächst als öliger, doch nach einigem Stehen erstarrender grüner Niederschlag ab. Er wurde nach dem Abdekantieren des Dioxans, bzw. nach dem Absaugen mit Aceton verrieben, abgesaugt, mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet. Das so erhaltene 2,4,6,8-Tetrapyridyl-pyrimidopyrimidin-chlorid wurde für die weitere Umsetzung benutzt. Es ist ein in Wasser gut lösliches grünliches Pulver, das mit wässerigen Alkalien die für Pyridylsalze typische Rotfärbung gibt.

Die entsprechende Tetra- (äthylammonium)-Verbindung wurde auf ähnliche Weise (nur schwaches Erwärmen) erhalten : hellbraunes Pulver, F=245-247 C d) Jeweils 0, 01 Mol 2,6-Di-(ss-oxyäthylamino)-4,8-diamino-pyrimido-pyrimidin, bzw. 2, 6-Di-ss-oxy- äthylamino)-4, 8-bis- (diäthanolamino)-pyrimidopyrimidin, bzw. 2,6-Di-(ss-oxyäthylamino)-4,8-dimorpholino-pyrimidin wurden mit 20 cm3 ss-Oxyäthylamin etwa 1 Stunde lang unter Rückfluss gekocht. Nach Eingiessen der erhaltenen Lösung in 50 cm3 Wasser schied sich nach mehrstündigem Stehen das 2, 4, 6, 8-
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pyrimidin wurden mit 25 cm3 Anilin etwa 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt.

Beim Eingiessen der erhaltenen dunkelbraunen Lösung in etwa 500 cm3 0, 5 n-Salzsäure fiel das rohe Tetra-anilinopyrimido-pyrimidin als bräunlicher, amorpher Niederschlag aus. Ausbeute 4, 6-4, 8 g (92-96% der Theorie). Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Dioxan : kräftig gelbe Nädelchen, F. = 300-302 C.

Ähnlich der Verbindung a) (jedoch gegebenenfalls unter Druck und durch Umsetzung der entsprechenden 2,6-Diamino-4,8-dithio [bzw.di-(äthylthio)]-pyrimidopyrimidine oder der entsprechenden 2, 6-Diamino-4,8-dimorpholino- [bzw.dipiperdino]-pyrimidopyrimidine mir den entsprechenden Aminen) wurden neben andern auch die folgenden Tetra-amino-pyrimidopyrimidine hergestellt :
EMI4.4
4, 6, 8-Tetra- (methylamino)-pyrimidopyrimidin,: 0, 8 Mol) Morpholin im Druckrohr etwa 3 Stunden lang auf 200 C erhitzt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde weitgehend eingeengt. Nach Aufnehmen des verbleibenden Rückstandes in etwa 200 cm3 Wasser schied sich das 2, 4, 8-Trimorpholino-pyrimidopyrimidin als schwach gelbbrauner amorpher

Niederschlag ab.

Ausbeute 2, 1 g (71% der Theorie). Aus Äthanol : fast farbloses Pulver, F. = 182-1840 C.

Ähnlich der Verbindung a) (doch gegebenenfalls am Rückfluss und durch Umsetzung von Ausgangsstoffen mit andern substituierten Thiogruppen) wurden auch die folgenden 2, 4, 8-Triamino-pyrimido- pyrimidine dargestellt : b) 2, 4, 8- Trianilino-pyrimidopyrimidin, F. = 203-2040 C, c) 2, 4, 8-Tri- (o-methoxyanilino)-pyrimidopyrimidin, F. = 214-215 C,
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Wasser schied sich das Reaktionsprodukt als hellgelber, zunächst etwas schmieriger, doch rasch kristallisierender Niederschlag ab. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen (im Vakuum bei Zimmertemperatur) betrug die Ausbeute 3, 7 g (91% der Theorie). Aus Methanol : elfenbeinfarbene mikrokristalline Prismen.

F. = 95-97 C.

C17H28N7O3S(411,5) Berechnet: C 49, 62%, H 7, 10%,
Gefunden : 49, 10%, 7, 02%.

Beispiel 8 : Herstellung verschiedener 2, 4, 8-Triamino-6-phenyl-pyrimidopyrimidine. a) 2, 4, 8-Trimorpholino-6-phenyl-pyrimidopyrimidin.

3, 9 g (0, 01 Mol) 2-Morpholino-4,8-diäthylthio-6-phenyl-pyrimidopyrimidin wurden mit 80 cm3 Morpholin im Bombenrohr 3 Stunden lang auf etwa 200 C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum weitgehend eingeengt. Beim Aufnehmen des verbleibenden Rückstandes in etwa 100 cm3 Wasser schied sich das Reaktionsprodukt als orangefarbener Niederschlag ab. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen : 3, 2 g (70% der Theorie). Zur Analyse wurde die Substanz zweimal aus Isopropanol umkristallisiert : mikrokristalline orangefarbene Nädelchen, F. = 236-237 C.

CHNOg (464, 6). Berechnet : C 62, 06%, H 6, 51%,
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in etwa 100 cm3 Wasser schied sich das Reaktionsprodukt als hellgelber Niederschlag ab. Ausbeute 3, 1 g (75% der Theorie). Aus Äthanol : hellgelbes mikrokristallines Pulver (Nädelchen), F. =244-246 C.

Beispiel 9 : Herstellung verschiedener 2,6-Di-(äthylthio)-4,8-diamino-pyrimidopyrimidine. a) 2,6-Di-(äthylthio)-4.8-di-(N-methylpiperazino)-pyrimidopyrimidin.

3, 7 g (0, 01 Mol) 2,4,6,8,-Tetra-(äthylthio)-pyrimidopyrimidin wurden mit 15 cm3 N-Methylpiperazin 5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 150 cm3 Wasser aufgenommen und nach einigem Stehen das abgeschiedene Pyrimidopyrimidin (orangefarbener kristalliner Niederschlag) abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Zur Reinigung wurde einmal aus Methanol-Wasser (3 : 1) umkristallisiert : sehr kleine hellorangefarbene Prismen, F. = 119 -121 C, Ausbeute (analysenreine Substanz) 2, 6 g (58% der Theorie).

CH32NgS2 (448, 6). Berechnet : C 53, 45%, H 7, 20%, S 14, 20%,
Gefunden : 53, 54%, 7, 60%, 14, 10%.

Analog der Verbindung a) wurden auch die folgenden 2,6-Di-(äthylthio)-4,8-diamino-pyrimido-
EMI5.3
d) 2, 6-Dithio-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin, F. = 175-180 C (Zers. ), e) 2,6-Di-(phenylthio)-4,8-di-(methyläthanolamino)-pyrimidopyrimidin, F. = 147-1480 C, f) 2,6-Di-(benzylthio)-4,8-di-(methyläthanolamino)-pyrimidopyrimidin, F. = 115-117 C, g) 2,6-Di-(phenylthio)-4,8-dihydrazino-pyrimidopyrimidin, F. = 150-1520 C.

Bei der Umsetzung des 2,4,6,8-Tetra-(phenylthio)-pyrimidopyrimidins mit Methyläthanolamin konnte ils Nebenprodukt das 2,4,8-Tris-(mdthyläthanolamino)-pyrimidopyrimidin, F. = 55-58 C, erhalten werden.

Beispiel 11 : Herstellung verschiedener 2, 4, 6-Triamino-8-thio-pyrimidopyrimidine.
EMI6.1
Wasser aufgenommen und mittels verdünnter Salzsäure stark angesäuert. Nach dem Filtrieren wurde das Reaktionsprodukt mittels verdünntem Ammoniak ausgefällt. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen
EMI6.2

5Gefunden : 53, 80%, 7, 04%.

Beispiel 13 : Herstellung verschiedener 2, 4, 6, 8-Tetra-amino-pyrimidopyrimidine. a) 2,4,6,8-Tetra-(äthyläthanolamino)-pyrimidopyrimidin, 1, 0 g (0, 002 Mol) 2, 4, 6, 8-Tetra-phenoxy-pyrimidopyrimidin wurden mit 15 cm3 Äthyläthanolamin 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Beim Aufnehmen der erhaltenen Lösung in etwa 150 cm3 Wasser schied sich das Reaktionsprodukt als zunächst schmieriger, jedoch nach kurzem Stehen erstarrender gelber Niederschlag ab. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen bei etwa 70 C wurde zur Reinigung zweimal aus Benzol umkristallisiert : sehr kleine, grünlichgelbe Nädelchen, F. = 127-129 C. Ausbeute 0, 8 g (83% der Theorie).

C22H40N804 (480, 6). Berechnet : C 54, 98%, H 8, 39%, Gefunden : 55, 6 %, 8, 66%. b) 2,4,6,8-Tetra-(methyläthanolamino)-pyrimidopyrimidin, F. = 156-158 C. Darstellung analog Verbindung a).

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Pyrimido- [5, 4-d]-pyrimidins der allgemeinen Formel : EMI6.3 worin zwei bis vier der Reste R1-R4, die untereinander gleich oder verschieden sein können, eine freie Aminogruppe, eine monosubstituierte Aminogruppe, eine disubstituierte Aminogruppe oder einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, der über das Stickstoffatom mit dem Pyrimidopyrimidingerüst verbunden ist, bedeuten und die übrigen null bis zwei Reste, die ebenfalls untereinander gleich oder verschieden sein können, eine freie oder substituierte Hydroxyl- oder Thiogruppe, Wasserstoff oder ein Kohlenwasserstoffrest sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel :

<Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 worin einer bis vier der Reste Z1-Z4, die untereinander gleich oder verschieden sein können, eine freie oder substituierte Hydroxyl-, Thio- oder Aminogruppe, einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, der über das Stickstoffatom mit dem Pyrinüdopyrimidingerüst verbunden ist, oder eine quaternäre Ammoniumgruppe und null bis zwei der Reste Z1-Z4, die untereinander gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, mit Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin, dessen Stickstoffatom auch Glied eines heterocyclischen Ringes sein kann, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und vorzugsweise mit einem Überschuss des eingesetzten Amins, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels und bzw.

oder Reaktionsbeschleunigers und gegebenenfalls unter Druck umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei Anwesenheit mehrerer austauschfähiger Gruppen im Ausgangsprodukt stufenweise, gegebenenfalls mit verschiedenen Aminen, durchführt.