Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Pyrimido- [5, 4-d I-pyrimidins
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Pyrimido- [5, 4-d]pyrimidins der Formel
EMI1.1
worin einer bis vier der Substituenten R1R4, die untereinander gleich oder verschieden sind, freie Aminogruppen, durch Alkyl-, Aryl-oder Aralkylreste, die ihrerseits substituiert oder unsubstituiert sein können, mono-oder disubstituierte Aminogruppen, deren Stickstoffatom auch Glied eines substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ringes sein kann und der seinerseits durch ein weiteres Heteroatom unterbrochen sein kann, Acylaminogrup- pen oder substituierte oder unsubstituierte Hydrazinooder Guanidinogruppen bedeuten, während die restlichen null bis drei der Reste R < R4,
die untereinander ebenfalls gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkyl-, Aryl-oder AraLkyl- reste oder freie oder substituierte Hydroxyl-oder Thiogruppen bedeuten. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass in einem Pyrimido- [5, 4-d]-pyrimidin der Formel
EMI1.2
in der einer bis vier der Reste Zl--Z4 gleiche oder verschiedene Halogenatome bedeuten und die restlichen null bis drei der Reste ZtZ4, die untereinander gleich oder verschieden sind, den oben definierten Resten RtR4 entsprechen, mindestens ein Halogenatom durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel HR, in der R eine freie Aminogruppe, eine durch Alkyl-, Aryl-oder Aralkylreste,
die ihrerseits substituiert oder unsubstituiert sein können, mono-oder disubstituierte Aminogruppe, deren Stickstoffatom auch Glied eines substituierten oder unsubstituierten Ringes sein kann, der seinerseits durch ein weiteres Heteroatom unterbrochen sein kann, eine Acylaminogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Hydrazino-oder Guanidinogruppe bedeutet, durch den Rest R ersetzt wird, und dass die Umsetzung in Gegenwart säurebindender Mittel und bei Temperaturen von-20 und 250 C erfolgt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die nachfolgend einfach als Pyrimidopyrimidine bezeichnet werden, leiten sich von einem neuartigen bicyclischen Heteroringsystem ab, das auch als Homopurin bezeichnet wird und dem folgende Formel zukommt
EMI2.1
Die als Ausgangsstoffe verwend'eten Pyrimidopyrimidine der Formel II können nach an sich be kannten Methoden, beispielsweise durch Halogenierung der entsprechenden Oxypyrimidopyrimidine oder durch Ringschluss hierfür geeigneter Reaktionskomponenten erhalten werden.
Die Einführung von Halogen in Oxypyrimidopyrimidine, die beispielsweise gemäss dem deutschen Patent Nr. 845940 und dem schweiz. Patent Nr. 345013 hergestellt werden, erfolgt vorteilhaft durch Erhitzen mit anorganischen Säurehalogeniden, vorzugsweise Phosphorhalogeniden, wie Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid. Als Beispiele für auf diese Weise erhaltene Halogen-pyrimidopyrimidine seien genannt :
2, 4, 6, 8-Tetrachlor-pyrimidopyrimidin,
4, 6, 8-Trichlor-pyrimidopyrimidin,
4, 6, 8-Trichlor-2-thio-pyrimidopyrimidin,
6-Methylthio-2, 4-dichlor-pyrimidopyrimidin.
Die Halogenierung von noch substituierbaren Wasserstoff enthaltenden Pyrimidopyrimidinderivaten kann durch Einwirkung der freien Halogene oder halogenabgebender Verbindungen, z. B. von N-Halogensuccinimiden in inerten Lösungsmitteln erreicht werden. Auch durch Ringschluss, nämlich durch Umsetzung kernhalogenierter, in 5-Stellung substituierter Pyrimidincarbonsäuren- (4) mit zur Bildung des Pyrimidopyrimidinringsystems führenden Reaktionskomponenten gemäss schweiz. Patent Nr. 345013 ist es möglich, halogensubstituierte Pyrimidopyrimidinderivate zu erhalten.
Als Ausgangssubstanzen der Formel II seien beispielsweise genannt : 6-Chlor-4, 8-dioxy-pyrimidopyrimidin,
2, 6-Dichlor-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidin,
2, 6-Dichlor-4, 8-dianilino-pyrimidopyrimidin,
6-Chlor-4, 8-disemicarbazido-pyrimidopyrimidin, 6-Chlor-2-thio-4, 8-dimorpholino-pyrimido pyrimidin,
2, 6-Dichlor-4, 8-diphenyloxy-pyrimidopyrimidin,
2, 6-Dichlor-4, 8-diphenylthio-pyrimidopyrimidin,
6-Methylthio-2, 4-dichlor-pyrimidopyrimidin,
4, 6, 8-Trichlor-2-thio-pyrimidopyrimidin, 6-Chlor-4, 8-dijod-pyrimidbpyrimidin,
4, 6, 8-Trichlor-pyrimidopyrimidin,
2, 4, 6, 8-Tetrachlor-pyrimidopyrimidin.
Als Beispiele für Verbindungen HR, die für die Umsetzung mit den Halogenderivaten des Pyrimidopyrimidins geeignet sind, seien folgende genannt :
Ammoniak, primäre oder sekundäre Amine, Guanidine, Hydrazine, Aminoalkohole, Morpholin und Piperidin.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, wie Al- kalihydroxyd, Alkalicarbonat oder tertiären Aminen, oder gegebenenfalls mit einem Uberschuss der Reaktionskomponente HR, sofern diese sich als säure- bindendes Mittel eignet, gearbeitet.
Die Umsetzung kann in Ab-oder Anwesenheit von für die Reaktion inerten Lösungs-bzw. Verdün- nungsmitteln, z. B. Aceton, Dioxan, Benzol, Xylol oder Dimethylformamid, und gegebenenfalls unter Anwendung von Druck, erfolgen. Wasser und Alkohole können vor allem in Abwesenheit von Alkalien und bei niederen Temperaturen ebenfalls als Lösungs-oder Verdünnungsmittel benützt werden, da sie unter diesen Bedingungen praktisch nicht mit den halogenhaltigen Pyrimidopyrimidinen reagieren.
Auch die zweite Reaktionskomponente HR kann, falls sie unter den Reaktionsbedingungen flüssig ist, im Überschuss als Lösungs-oder Verdünnungs- mittel Verwendung finden.
Gewünschtenfalls können bei der Umsetzung Reaktionsbeschleuniger, z. B. Kupfer oder Kupfersalze, zugesetzt werden.
Wenn mindestens zwei der Substituenten ZIZ4 in der oben angegebenen Formel II Halogen bedeuten, können die genannten Reaktionen auch stufenweise durchgeführt werden. Während beispielsweise bei niederen Temperaturen (Raumtemperatur oder Kühlung) vornehmlich das Halogen in Stellung 4 und 8 ausgetauscht wird, lassen sich bei höheren Temperaturen (z. B. 150-200 C) alle noch vorhandenen Halogenatome, auch diejenigen in Stellung 2 und 6, durch andere Gruppen ersetzen. So ist es möglich, gemischt substituierte Verbindungen des Pyrimidopyrimidins zu erhalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können mit therapeutisch indifferenten Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die Tetraamino-pyrimidopyrimidine und die meisten Triamino-und Diamino-pyrimidopyrimidine sind cardiovasculär wirksam. Während schon bei sehr niedrigen Dosen eine ausgezeichnete coronarerweiternde Wirkung, ohne wesentliche Beeinflussung des Blutdruckes, festzustellen ist, zeigt sich bei höherer Dosierung (ab etwa 0, 5-1 mg/kg) auch eine gute blutdrucksenkende Wirkung, die auf einer allgemeinen Gefässerweiterung und Verminderung des peripheren Widerstandes beruht. Ausser den Coronarien werden besonders auch die Gehirngefässe er weitert, was sich in einer deutlichen und verhältnis- mässig lang andauernden Mehrdurchblutung äussert.
Dass die erwähnten Wirkungen nicht mit einer Schädigung des Herzens verbunden sind, wurde an 2, 6--bis-(Diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin bewiesen. Diese Substanz bewirkt im Gegenteil eine deutliche Verbesserung der Herzleistung.
Die therapeutische Breite der Verbindungen ist bemerkenswert gross.
Als Beispiele für in der oben angeführten Weise hervorragend wirksame Substanzen seien folgende angeführt :
2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-dipyrrolidino- pyrimidopyrimidin,
2, 6-Bis- (diÏthanolamino)-4, 8-bis- (diäthylamino)- pyrimidopyrimidin,
2, 6-Bis- (diäthanolamino)-4, 8-dimorpholino- pyrimidopyrimidin,
2, 6-Dimorpholino-4, 8-di- (propyl-äthanolamino)- pyrimidopyrimidin,
2, 6-Dimorpholino-4, 8-bis-(diäthanolamino) pyrimidopyrimidin,
2, 6-Bis- (diisopropanolamino)-4, 8-dipiperidino pyrimidopyrimidin,
2, 6-Di- (methyl-äthanolamino)-4, 8-dipiperidino pyrimidopyrimidin,
2, 6-Dimorpholino-4, 8-di- (methyl-äthanolamino) pyrimidopyrimidin,
2, 4, 6, 8-Tetra- (methyl-äthanolamino) pyrimidopyrimidin,
4, 6,
8-Trimorpholino-pyrimidopyrimidin,
6-Diäthanolamino-4, 8-dimorpholino pyrimidopyrimidin,
4, 6, 8-Trimethylamino-pyrimidopyrimidin,
6-Morpholino-4, 8-bis- (äthylamino)- pyrimidopyrimidin,
6-Morpholino-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidin,
4, 8-bis- (Methylamino)-pyrimidopyrimidin,
4, 8-Bis- (dimethylamino-pyrimidopyrimidin.
Hinsichtlich Wirkungsstärke und-dauer sind die genannten Verbindungen alle wesentlich wirksamer als Theophyllin und die besten davon sogar um ein Vielfaches wirksamer als Papaverin.
Neben der cardiovasculären Wirkung wurde bei den erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen auch eine gute spasmolytische Wirkung, die nahe an die des Papaverins herankommt, festgestellt, z. B. beim
2, 6-Di- (äthyl-äthanolamino)-4, 8-dimorpholino pyrimidopyrimidin,
2, 6-Dimorpholino-4, 8-di- (propyl-äthanolamino)- pyrimidopyrimidin,
6-Morpholino-4, 8-di- (äthyl-äthanoIamino)- pyrimidopyrimidin,
6-Morpholino-4, 8-bis- (äthyIamino)- pyrimidopyrimidin.
Das 4, 6, 8-Tri-methylamino-pyrimidopyrimidin zeigt ausser cardhovasculärer auch diuretische Wirksamkeit, die der des Theophyllins entspricht, jedoch wesentlich länger anhält.
Weiterhin zeigt das 6-(ss-Diäthylamino-äthoxy)- 4, 8-dimorpholino-pyrimidopyrimidin bei nur mässiger Blutdrucksenkung eine erheblich bessere coronarerweiternde Wirkung als Theophyllin. 2, 6-Dimorpholino-4, 8-bis-(propyl-äthanolamino)-pyrimido- pyrimidin besitzt neben einer cardiovasculären auch eine diuretische Wirksamkeit.
Beispiel 1
Verschiedene 2, 6-Dichlor-4, 8-diamino-pyrimido pyrimidine
Aus Tetrachlor-pyrimidopyrimidin und den entsprechenden Aminen bei Zimmertemperatur. a) 2, 6-Dichlor-4, 8-di- (N-oxyathylanilino)-pyrimido- pyrimidin.
In eine L¯sung von 5, 4 g (0, 02 Mol) 2, 4, 6, 8 Tetrachlor-pyrimidopyrimidin in 50 cm3 trockenem Dioxan wurden 10, 9 g (0, 08 Mol) N-Oxyäthyl-anilin (gelöst in 15 cm3 Dioxan) unter Umrühren eingegossen. Unter geringer Wärmeentwicklung schied sich rasch ein gelblicher, kristalliner Niederschlag aus, der offenbar hauptsächlich aus N-Oxyäthyl- anilin-hydrochlorid besteht. Durch Zugabe von 200 cm3 Wasser zu der erhaltenen Suspension wurde bei gleichzeitiger Auflösung des Hydrochlorids schliesslich das 2, 6-Dichlor-4, 8-di- (N-oxyäthyl- anilino)-pyrimidopyrimidin als gelber, zunächst etwas klebriger, jedoch rasch erstarrender Niederschlag ausgefällt. Ausbeute 8, 1 g (86 /o der Theorie).
Zur Analyse wurde die Verbindung mehrmals aus Methanol umkristallisiert : leuchtend gelbes, mikrokristallines Pulver (Prismen), F. = 189-190 C.
C22H2002N6C12 ber : C 56, 05 H 4, 27 N 17, 83 Mol.-Gew. = 471, 3 gef. : 56, 12 4, 52 17, 61
Analog der Verbindung a) wurden unter andern beispielsweise folgende 2, 6-Dichlor-4, 8-diamino pyrimidopyrimidine dargestellt : b) 2, 6-Dichlor-4, 8-dimorpholino-pyrimidopyrimidin,
F. = 276-277 C. c) 2, 6-Dichlor-4, 8-di- (p-chloranilino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 307-309 C. d) 2, 6-Dichlor-4, 8-di-(ss-oxyäthylamino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 246-248 C. e) 2, 6-Dichlor-4, 8bis- (-diäthyIamino-äthyIamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 128-130 C. f) 6-Dichlor-4, 8-bis- (methyl-dodecylamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 76-77 C. g) 2, 6-Dichlor-4, 8-bis- (isoamylamino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 94-95 C.
h) 2, 6-Dichlor-4, 8-bis- (benzylamino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 229-230 C. i) 2, 6-Dichlor-4, 8-bis- (p-dimethylamino-anilino)- pyrimidopyrimidin, kein Schmelzpunkt bis 350 C. k) 2, 6-Dichlor-4, 8-bis- (diallylamino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 100101 C.
L) 2, 6-Dichlor-4, 8-di- (methyl-cyclohexylamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 179-181 C. m) 2, 6-Dichlor-4, 8-di-(¯-chlorÏthylamino)-pyrimido pyrimidin, kein Schmelzpunkt bis 350 C. n) 2, 6-Dichlor-4, 8-bis-(butyl-äthanolamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 140-141¯ C. o) 2, 6-Dichlor-4, 8-bis-(benzyl-Ïthanolamino) pyrimidopyrimidin, F. = 173-175 C. p) 2, 6-Dichlor-4, 8-bis- (2, 3-dioxypropylamino) pyrimidopyridin, F. = 208-210 C. q) 2, 6-Dichlor-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidin, kein
Schmelzpunkt bis 350 C. r) 2, 6-Dichlor-4, 8-di-(carbÏthoxymethylamino) pyrimidopyrimidin, F. = 207-209 C (Zers.).
Beispiel 2
2, 6-Dichlor-4,8-dianilino-pyrimidopyrimidin
Aus 2, 6-Dichlor-4, 8-dijod-pyrimidopyrimidin und Anilin.
4, 5 g (0, 01 Mol) 2, 6-Dichlor-4, 8-dijod-pyrimidopyrimidin wurden in 100 cm3 trockenem Dioxan gelöst und im Verlaufe einer halben Stunde unter Rühren und Eiskühlung in eine L¯sung von 3, 7 g (0, 04 Mol) Anilin in absol. Benzol eingetropft. Sehr rasch erfolgt Ausfallen gelber Kristalle. Nach weiterem Rühren während einer halben Stunde wurde das Rohprodukt abgesaugt, mit schwach salzsaurem Wasser digeriert, abermals abgesaugt, gewaschen und getrocknet : 2, 3 g (61 /o der Theorie). Zur Analyse wurde die Verbindung dreimal aus Dioxan umkristallisiert : sehr schwach gelb gefärbte Nädelchen vom F. = 287-288 C.
Cl8HI2NGCl2 ber-: C 56, 41 H 3, 16 N 21, 93 Mol.-Gew. : 383, 2 gef. : 56, 61 3, 42 21, 79
Cl 18, 50 Cl 18, 81
Beispiel 3
2, 4, 6, 8-Tetraanilino-pyrirnidopyrimiclin
Aus 2, 4, 6, 8-Tetrachlor-pyrimidopyrimidin und Anilin.
2, 7 g (0, 01 Mol) Tetrachlor-pyrimidopyrimidin (F. = 255-258 C, erhalten aus 2, 6-Dichlor-4, 8dioxy-pyrimidopyrimidin durch Kochen mit Phosphoroxychlorid am Rückfluss) wurden mit 45 g Anilin 25 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Beim Eingiessen der erhaltenen, dunkelbraunen L¯sung in 500 cm3 In Salzsäure fiel das rohe Tetraanilinopyrimidopyrimidin als bräunlicher, amorpher Niederschlag aus. Ausbeute 4, 0 g (80 /o der Theorie).
Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Dioxan : kräftig kanariengelbe Nädelchen vom F. = 300 bis 302 C.
C30H24N2 ber. : C 72, 56 H 4, 87 N 22, 57 Mol.-Gew. : 496, 6 gef. : 71, 70 4, 80 23, 27
Diese Verbindung konnte nach der gleichen Arbeitsweise auch aus 2, 6-Dichlor-4, 8-dianilino-pyrimidopyrimidin beim Kochen mit Anilin erhalten werden.
Beispiel 4
6-Chlor-4, 8-dimorpholino-pyrimidopyrimidin
Aus 6-Chlor-4, 8-dijod-pyrimidopyrimidin und Morpholin.
In eine L¯sung von 4, 2 g (0, 01 Mol) 6-Chlor4, 8-dijod-pyrimidopyrimidin (erhalten aus 4, 6, 8-Tri chlor-pyrimidopyrimidin undNatriumjodid) in 50 cm3 Dioxan wurde unter Umrühren und Kühlen ein Gemisch von 2, 0 g (0, 023 Mol) Morpholin und 2, 0 g (0, 02 Mol) Triäthylamin, gelöst in 20 cm3 Dioxan, eingegossen. Nach etwa halbstündigem Stehen wurde durch Zugabe von 400 cm3 Wasser das zunächst abgeschiedene Morpholinhydrochlorid wieder in Lösung gebracht und das rohe 6-Chlor-4, 8-dimorpholino-pyrimidopyrimidin ausgefällt. Ausbeute 2, 7 g (80 /o der Theorie). Zur Analyse wurde dreimal aus Dioxan umkristallisiert : lange, farblose Nadeln vom D. = 199-200 C.
CL4H, 702N6C1 ber. : C 49, 93 H 5, 08 N 24, 96 Mol.-Gew. : 336, 8 gef. : 49, 41 4, 92 24, 81
Beispiel 5
Verschiedene 4, 6, 8-Triamiiio-pyrinzidopyrimidine
Aus den entsprechenden 6-Chlor-4, 8-diaminopyrimidopyrimidinen durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen bei höherer Temperatur, gegebenenfalls unter Druck. a) 6-Morpholino-4,8-bis-(diÏthylamino)-pyrimido pyrimidin.
6 g (etwa 0,02 Mol) 6-Chlor-4,8-bis-(diÏthylamino)-pyrimidopyrimidin wurden mit 3, 4 g (0, 04 Mol) Morpholin im Rohr 11/Stunden lang auf 180 C erwärmt. Das schmierige Reaktionsprodukt konnte erst nach zweimaligem Umfallen aus sehr verdünnter Salzsäure und nach längerem Stehen als feste Masse erhalten werden. Nach Trocknen im Vakuum bei Zimmertemperatur : 2, 8 g. Zur Analyse wurde die Substanz noch zweimal aus Methanol Wasser (2 : 1) umkristallisiert, elfenbeinfarbene, glÏnzende Schuppen (kleine, unregelmässige Blättchen), F. 73-75 C.
Cl8H29oN7 ber. : C 60, 14 H 8, 13 N 27, 27 Mol.-Gew. : 359, 5 gef. : 59, 89 8, 26 27, 28
Analog der Substanz a) wurden unter andern beispielsweise folgende 4, 6, 8-Triamino-pyrimidopyrimidine hergestellt : b) 6-Methylamino-4, 8-bis-(äthylamino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 94-96 C. c) 6-Morpholino-4, 8-di- (äthyl-äthanolamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 120-122 . d) 6-Anilino-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidin,
F. = 170-173 C. e) 6-DiÏthanolamino-4, 8-bis- (allylamino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 104-106 C. f) 6-Dimethylamino-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidin,
F. = 292-294 C.
g) 6-Diäthanolamino-4, 8-dipiperidino-pyrimido pyrimidin, F. =100-105 C (Sintern ab 95 C).
/) 6--0xyäthylammo)-4, 8-dimorpholino-pyrimido pyrimidin, F. 106-108 C. i) 6-Methyläthanolamino-4, 8-bis- (methylamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 64-66 C. k) 6-Morpholino-4, 8-di- (methoxypropylamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 80-82 C.
1) 6-Diisopropanolamino-4, 8-dimorpholino pyrimidopyrimidin, F. = 106-108 C. m) 6-Diäthanolamino-4, 8-di- (p-nitroanilino)- pyrimidopyrimidin, F. = 310311 C. n) 6-Piperidino-4, 8-di-(ss-oxyäthylamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 178-179 C. o) 6-Diäthanolamino-4, 8-dimorpholino-pyrimido pyrimidin, F. = 150-152 C. p) 6-Morpholino-4, 8-bis- (äthylamino)-pyrimido pyrimidin, F. = 151-153 C. q) 6-Morpholino-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidin,
F. = 266-267 C.
Beispiel 6 Ver. vchiedene 2, 4, 6, 8-Tetraamiyao-pyfimidopyrimidine
Aus 2, 4, 6, 8-Tetrachlor-pyrimidopyrimidin und den entsprechenden Aminen bei höherer Temperatur, gegebenenfalls unter Druck und unter Zusatz von Kupferpulver oder Kupfersalzen. a) 2, 4, 6, 8-Tetra- (dimethylamino)-pyrimidopyrimidin.
2, 7 g (0, 01 Mol) Tetrachlor-pyrimidopyrimidin wurden in kleinen Portionen in 50 cm3 einer absolut alkoholischen Dimethylaminlösung (0, 14 Mol) eingerührt, wobei sich die Dichlordiamino-Verbindung abscheidet, und die so erhaltene Suspension wurde nach Zugabe von 0, 1 g Kupfersulfat im Bombenrohr eine Stunde lang auf 200 C erhitzt. Das beim Verdünnen der erhaltenen L¯sung mit Wasser abgeschiedene rohe Reaktionsprodukt wurde einmal umgefällt (Lösen in 200 cm3 0, 2n Salzsäure, Behandlung mit Tierkohle, Ausfällen mit konz. Ammoniak). Ausbeute 1, 7 g (56 /o der Theorie). Zur Analyse wurde die Substanz dreimal aus absolutem Alkohol umkristallisiert und bei 130 C und 0, 1 Torr getrocknet.
Leuchtend gelbe, unregelmässige Nadeln, F. = 164 bis 1650 C.
C14H24N8 ber. : C 55, 22 H 7, 95 N 36, 81 Mol.-Gew. : 304, 4 gef. : 55, 33 7, 86 36, 78
Analog der Verbindung a) wurden unter andern folgende 2, 4, 6, 8-Tetraamino-pyrimidopyrimidine her gestellt : b) 2, 4, 6, 8-Tetra- (allylamino)-pyrimidopyrimidin,
F. = 201-202 C. c) 2, 4, 6, 8-Tetra-(methyl-äthanolamino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 155-156 C.
cl) 2, 4, 6, 8-Tetra-(4-oxyäthylamino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 180-182 . e) 2, 4, 6, 8-Tetrapiperidino-pyrimidopyrimidin,
F. = 163-165 C. f) 2, 4, 6, 8-Tetramorpholino-pyrimidopyrimidin,
F. = 266-268 C. g) 2, 4, 6, 8-Tetra-(p-chloranilino)-pyrimidopyrimidin,
F. = über 330 C. h) 2, 4, 6, 8-Tetraamino-pyrimidopyrimidin, kein
Schmelzpunkt bis über 350 C. i) 2, 4, 6, 8-Tetra-methylamino-pyrimidopyrimidin,
F. = 202-204 C.
Beispiel 7
2,6-Dimorpholino-4,8-dioxy-pyrimidopyrimidin
Aus 2,6 - Dichlor - 4,8 - dioxy - pyrimidopyrimidin und Morpholin in Gegenwart von Kupferpulver.
2, 3 g (0, 01 Mol) 2, 6-Dichlor-4, 8-dioxy-pyrimidopyrimidin wurden mit 17, 4 g Morpholin (0, 2 Mol) und einer Spatelspitze Kupferpulver im Bombenrohr zwei Stunden lang auf etwa 200 C erwärmt. Nach Aufnahme des Reaktionsgemisches in 200 cm3 Wasser und Filtrieren wurde das Pyrimidopyrimidin- derivat durch Zugabe von konz. Salzsäure als gelber, amorpher Niederschlag ausgefällt : 2, 5 g (750/o der Theorie). Nach dreimaligem Umfällen aus heisser verdünnter Natronlauge : sehr feine, schwach gelbliche NÏdelchen (bis 360 C kein Schmelzpunkt).
Cj4Ht804N6 ber. : C 50, 29 H 5, 43 N 25, 14 Mol.-Gew. : 334, 3 gef. : 48, 83 5, 57 24, 60
Beispiel 8
6-Anilino-4, 8-dioxy-pyrimidopyrimidin
Aus 6-Chlor-4, 8-dioxy-pyrimidopyrimidin und Anilin.
2, 0 g (0, 01 Mol) 6-Chlor-4, 8-dioxy-pyrimidopyrimidin (kein Schmelzpunkt erhalten aus 4, 6, 8 Trichlor-pyrimidopyrimidin und Natronlauge) wurden in 20 cm3 Anilin suspendiert und 20 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 250 cm3 In Salzsäure aufgenommen und der abgeschiedene braune Niederschlag durch Absaugen isoliert : 2, 2 g (86"/o der Theorie). Zur Analyse wurde das 6-Anilino-4, 8-dioxy-pyrimidopyrimidin viermal aus heisser verdünnter Natronlauge umgefällt : fast farbloses Pulver (bis 360 C kein Schmelzpunkt).
C12HgO2N5 ber. : C 56, 47 H 3, 55 N 27, 44 Mol.-Gew. : 255, 2 gef. : 55, 64 3, 56 27, 17
Beispiel 9
Verschiedene 6-Chlor-4, 8-diamino-pyrimido pyrimidine
Aus 4, 6, 8-Trichlor-pyrimidopyrimidin und den entsprechenden Aminen bei Zimmertemperatur, ge gebenenfalls unter Kühlung. a) 6-Chlor-4, 8-di-allylamino-pyrimidopyrimidin.
Zu einer L¯sung von 4,8 g (etwa 0,02 Mol) 4,6,8-Trichlor-pyrimidopyrimidin in 50 cm3 trockenem Dioxan wurden unter Umrühren 4, 6 g (0, 08 Mol) Allylamin in 15 cm3 Dioxan gegeben, wobei geringe Selbsterwärmung eintritt. Nach kurzem Stehen wurde durch Zugabe von Wasser das rohe Reaktionsprodukt als gelblicher, amorpher Niederschlag ausgefällt, abgesaugt und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet. Ausbeute 4, 8 g (87 /o der Theorie). Zur Reinigung wurde das rohe 6-Chlor-4, 8-di-allylaminopyrimidopyrimidin zweimal aus Athanol umkristallisiert. Die so erhaltenen feinen, farblosen Nädelchen schmelzen bei 114-116 C.
Analog der Verbindung a) wurden unter andern folgende 6-Chlor-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidine hergestellt : b) 6-Chlor-4, 8-di-(methyl-äthanolamino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 90-92 C. c) 6-Chlor-4, 8-bis- (diisopropanolamino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 177-179 C. d) 6-Chlor-4, 8-bis- (methylamino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 227-229 C. e) 6-Chlor-4, 8-bis- (diäthanolamino)-pyrimido pyrimidin, F. = 135-136 C.
6-Chlor-4, 8-di- (p-nitroanilino)-pyrimido- pyrimidin, bis 350 C kein Schmelzpunkt. g) 6-Chlor-4, 8-di- (3-methoxy-propylamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 98-100 C. h) 6-Chlor-4, 8-di- (o-methoxy-anilino) pyrimidopyrimidin, F. = 290-292 C. i) 6-Chlor-4, 8-bis- (dibenzylamino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 160-1630 C. ka 6-Chlor-4, 8-di-äthylenimino-pyrimidopyrimidin ab 130 C Gelbfärbung und bei etwa 170 C
Zersetzung.
1) 6-Chlor-4, 8-disemicarbazido-pyrimidopyrimidin, kein Schmelzpunkt bis 360 C.
Beispiel 1 : ;
6-Chlor-2-thio-4, 8-dimorpholino-pyrimido- pyrimidin
Aus 4, 6, 8-Trichlor-2-thio-pyrimidopyrimidin und Morpholin.
Zu einer Lösung aus 2, 7 g (0, 01 Mol) 4, 6, 8-Trichlor-2-thio-pyrimidopyrimidin (erhalten aus 4, 6, 8- Trioxy-2thio-pyrimidopyrimidin (Natriumsalz) durch Kochen mit Phosphorpentachlorid in Phosphoroxychlorid am Rückfluss) in 50 cm3 trockenem Dioxan wurden unter Kühlung 3, 4 g (0, 04 Mol) Morpholin (gelöst in 10 cm3 Dioxan) gegeben. Die sich sofort bildende Kristall-Suspension wurde nach halbstün- digem Stehen mit dem 5fachen Volumen Wasser versetzt und das rohe Reaktionsprodukt abgesaugt, gewaschen und getrocknet. 1, 6 g (43 /o der Theorie).
Zur Analyse wurde das 6-Chlor-2-thio-4, 8-dimor pholino-pyrimidopyrimidin zweimal aus Eisessig umkristallisiert : kräftig gelbes, amorphes Pulver vom F. = 240 .
Ct4Ht702N6CIS ber. : C 45, 58 H 4, 64 Mol.-Gew. : 368, 8 gef. : 45, 46 4, 42
Beispiel 11
6-Chlor-2-thio-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin
Aus 4, 6, 8-Trichlor-2-thio-pyrimidopyrimidin und Piperidin.
Die Herstellung dieser Verbindung wird in gleicher Weise wie die der Morpholin-Verbindung durchgeführt. Ausbeute 1, 1 g (30 /o der Theorie).
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Butanol orangefarbenes, amorphes Pulver vom F. = 242 bis 2430 C.
CtGH2lN6ClS ber. : C 52, 70 H 5, 80 Mol.-Gew. : 364, 7 gef. : 52, 13 5, 72
Beispiel 12
6-Methylthio-2,4-dimorpholino-pyrimidopyrimidin
Aus 6-Methylthio-2,4-dichlor-pyrimidopyrimidin und Morpholin.
In eine Lösung von 1 g (0, 04 Mol) 6-Methylthio2, 4-dichlor-pyrimidopyrimidin (F. = 100-103 C, erhalten aus 6-Methylthio-2, 4-dioxy-pyrimidopyrimidin [Natriumsalz] und Phosphorpentachlorid in Phosphoroxychlorid am Rückfluss) in 100 cms Dioxan wurden unter Umrühren 2, 6 g (0, 03 Mol) Morpholin eingegossen und das Gemisch anschliessend etwa 14 Stunden stehengelassen. Als sich auch nach Zugabe von 100 cm3 Wasser das Reaktionsprodukt noch nicht abschied, wurde die Lösung im Vakuum weitgehend eingedampft. Die sich abscheidenden gelben Flocken wurden abgesaugt, gewaschen und getrocknet : 0, 6 g (48"/o der Theorie). Zur Analyse wurde das 6-Methylthio-2, 4-dimorpholino-pyrimidopyrimidin viermal aus Methanol umkristallisiert : kräftig gelbe, kleine, unregelmässige Kristalle vom F. = 130 bis 132 C.
CtsH2oo2NGs ber. : C 48, 26 H 5, 78 Mol.-Gew. : 348, 4 gef. : 49, 07 5, 32
Beispiel 13 Verschiedene 4, 8-Diamino-pyrimidopyrimidine
Aus 4, 8-Dichlor-pyrimidopyrimidin und den entsprechenden Amino-Verbindungen.
In eine Lösung von 4, 8-Dichlorpyrimidopyrimidin (F. = 232 C, hergestellt aus 4, 8-Dioxypyrimidopyrimidin [Natriumsalz] und Phosphorpentachlorid in Phosphoroxychlorid durch Kochen unter Rückfluss) in Dioxan wurde jeweils die vierfachmolare Menge der entsprechenden Amino-Verbindung (eventuell ebenfalls gelöst) eingegossen. Durch Zugabe von Wasser wurde dann das Reaktionsprodukt ausgefällt und die Ausbeute bestimmt. Zur Reinigung (zur Analyse) wurde das Produkt jeweils aus verdünnter Salzsäure umgefällt und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. a) 4, 8-Dimorpholino-pyrimidopyrimidin.
Aus 4, 8-Dichlor-pyrimidopyrimidin und Mor pholin. Ausbeute 98"/o der Theorie. Aus Benzol sehr kleine farblose Prismen, F. = 197-198 C. b) 4, 8-Dipiperidino-pyrimidopyrimidin.
Ausbeute 93 I/o der Theorie. Aus Methanol farb lose, glänzende Schuppen, F. = 132-134 C. c) 4, 8-Dianilino-pyrimidopyrimidin.
Ausbeute 93"/o der Theorie. Aus Dimethylform amid schwach gelbe Nädelchen. F. = 257 bis
258 C. d) 4, 8-Diamino-pyrimidopyrimidin.
Ausbeute 99 /o. Nach Umfällen aus verdünnter
Salzsäure sehr kleine, farblose Nädelchen, kein
Schmelzen bis 360 C. e) 4, 8-Bis- (methylamino)-pyrimidopyrimidin.
Ausbeute 92 /o. Aus Wasser farbloses Kristall pulver, F. = 265 C. f) 4, 8-Bis-(dimethylamino)-pyrimidopyrimidin.
Ausbeute 97 /o. Aus Wasser kräftige, glänzende
Nadeln, F. = 115¯C. g) 4, 8-Dihydrazino-pyrimidopyrimidin.
Ausbeute an analysenreiner Verbindung 93 /o.
Nach Umfällen aus verdünnter Salzsäure : elfen beinfarbenes, mikrokristallines Pulver (sehr kleine Nädelchen), F. = 226 C. h) 4, 8-Bis- (N, N'-diphenylguanidino)-pyrimidopyri- midin.
Ausbeute 80 /o. Nach Umfällen aus verdünnter
Salzsäure : gelbes, mikrokristallines Pulver, F. =
245 C (Sintern bei 200 C). i) 4, 8-Di-(ss-oxyäthylamino)-pyrimidopyrimidin.
Ausbeute an analysenreiner Substanz 72 /o, aus
Methanol farblose rechteckige Blättchen und
Prismen, F. = 204-205¯ C. k) 4,8-Di-(N-oxyÏthyl-p-nitroanilino)-pyrimido pyrimidin.
Ausbeute 73 /o. Aus Dimethylformamid gelbes, amorphes Pulver, F. = 265-267 C.
Beispiel 14 2,6 -Dimorpholino-4,8 - diÏthylthio-pyrimidopyrimidin
Aus 2,6-Dichlor-4,8-diÏthylthio-pyrimidopyrimidin und Morpholin.
3, 2 g (0, 01 Mol) 2, 6-Dichlor-4, 8-diäthylthio-pyri- midopyrimidin wurden mit 20 cm3 Morpholin, 20 cm3 Wasser und 1 cm3 kaltgesättigter Kupfersulfat-Lösung 2 Stunden lang im Bombenrohr auf 200 C erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wurde in etwa 200 cm3 Wasser aufgenommen und nach Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure das ungelöst zurückbleibende 2, 6-Dimorpholino-4, 8-diÏthylthio-pyrimidopyrimidin abgesaugt, gewaschen und bei 110¯C getrocknet.
Ausbeute 1, 3 g (31 /o der Theorie). Zur Analyse wurde die Substanz zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert : kräftig orangefarbene, mikrokristal- line Prismen, F. = 293-295 C.
Cl8H26o2NGS2 ber. : C 51, 16 H 6, 20 Mol.-Gew. : 422, 6 gef. : 51, 06 6, 31 Beispiel l S
6-Morpholino-4, 8-di- (carboxymethylthio) pyrimidopyrimidin
Aus 6-Chlor-4, 8-di- (carboxymethylthio)-pyrimido- pyrimidin und Morpholin.
3, 5 g (0, 01 Mol) 6-Chlor-4, 8-di- (carboxymethyl- thio)-pyrimidopyrimidin vom F. = 185-187 C (hergestellt aus 4, 6, 8-Trichlor-pyrimidopyrimidin und Thioglykolsäure in Anwesenheit von Pyridin unter Kühlung) wurden mit 5 cm3 (0, 06 Mol) Morpholin 45 Minuten lang auf 100 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 cm3 Wasser aufgenommen und nach Abtrennen eines zähen Niederschlages aus dem Filtrat wurde das 6-Morpholino4, 8-di- (carboxymethylthio)-pyrimidopyrimidin durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure als hellgelber, flockiger Niederschlag ausgefällt. Zur Reinigung wurde die Verbindung dreimal aus verdünntem Ammoniak umgefällt.
Man erhielt ein tiefgelbes, amorphes Pulver vom F. = 241-242 C (ab 220 C Dunkelfärbung). Ausbeute 0, 9 g (23 O/o der Theorie).
Beispiel 16 Verschiedene 2, 4, 6, 8-Tetraamino-pyrimidopyrimidine
Aus den entsprechenden 2, 6-Dichlor-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidinen durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen bei höherer Temperatur. a) 2, 6-Bis- (diathanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyri- midopyrimidin.
36, 7 g (0, 1 Mol) 2, 6-Dichlor-4, 8-dipiperidinopyrimidopyrimidin (F. = 241-242 C, hergestellt aus Tetrachlor-pyrimidopyrimidin und Piperidin bei Zimmertemperatur) wurden mit 100 g Diäthanolamin auf 200 C erwärmt und 10 Minuten lang bei dieser Temperatur belassen. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit etwa 500 cm3 Wasser versetzt, wobei sich die neue Substanz als zähe Masse abschied. Sie wurde nach Abdekantieren des Wassers mit wenig Aceton digeriert und so als fester gelber Niederschlag erhalten. Ausbeute 26, 5 g (52, 4"/o).
Zur Analyse wurde d'ie Verbindung viermal aus Essigester umkristallisiert : tiefgelbe, feine Nädelchen, F. = 162-163 C.
C24H4004N8 ber. : C 57, 12 H 7, 99 N 22, 21 Mol.-Gew. : 504, 6 gef. : 57, 16 7, 83 22, 26
Analog der Verbindung a) wurden unter andern folgende 2, 4, 6, 8-Tetraamino-pyrimidopyrimidine hergestellt : b) 2, 6-Bis-(diÏthanolamino)-4,8-bis-(diÏthylamino) pyrimidopyrimidin, F. = 167-168 C. c) 2, 6-Bis- (diäthanolamino)-4, 8-dipyrrolidino-pyri midopyrimidin, F. = 186-187 C. d) 2, 6-Bis (diäthanolamino)-4, 8-bis- (diallylamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 110¯C. e) 2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-bis-(dimethylamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 182-183 C. f) 2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-bis-(dibutylamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 124-126 C.
g) 2, 6-Di- (methyl-äthanolamino)-4, 8-dipiperidino pyrimidopyrimidin, F. = 122-124¯ C(ab 114¯C
Sintern). h) 2, 6-Di-(propyläthanolamino)-4, 8-dimorpholino pyrimidopyrimidin, F. = 138-139 C. i) 2, 6-Bis- (diisopropanolamino)-4, 8-dipiperidino pyrimidopyrimidin, F. = 1821830 C. k) 2, 6-Di-(methyl-äthanolamino)-4, 8-di-(dodecyl- Ïthanolamino)-pyrimidopyrimidin, F. = 88 bis 90 C. l;) 2, 6-Bis- (diäthanolamino)-4, 8-dimorpholino pyrimidopyrimidin, F. = 202-204 C.
Beispiel 17 Verschiedene 2, 4, 6, 8-Tetraamino-pyrimidopyrimidine
Aus den entsprechenden 2, 6-Dichlor-4, 8-diaminopyrimidopyrimidinen durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen bei höheren Temperaturen unter Druck. a) 2, 6-Dimorpholino-4, 8-di-(äthyl-äthanolamino)- pyrimidopyrimidin.
7, 6 g (0, 02 Mol) 2, 6-Dichlor-4, 8-di- (äthyl- äthanolamino)-pyrimidopyrimidin wurden mit 20 cm3 Morpholin im Bombenrohr 1 Stunde lang auf 200 C erhitzt. Beim Aufnehmen des Reaktionsgemisches in 200 3 Wasser schied sich das rohe Tetraaminopyrimidopyrimidin als gelber, amorpher Niederschlag ab. Es wurde abgesaugt, gewaschen und bei 110¯C getrocknet. Ausbeute 8, 7 g (91 /o der Theorie).
Zur Analyse wurde die Verbindung viermal aus Methanol umkristallisiert. Die so erhaltenen hellgelben, mikrokristallinen Nädelchen wurden bei 130 C und 0, 1 Torr getrocknet (F. = 190-191 C).
C22H36OoN8 ber. : C 55, 44 H 7, 61 N 23, 52 Mol.-Gew. : 476, 6 gef. : 55, 42 7, 67 23, 32
Analog der Substanz a) wurden unter andern folgende 2, 4, 6, 8-Tetraamino-pyrimidopyrimidine hergestellt : b) 2, 6-Dimorpholino-4, 8-di- (propyl-äthanolamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 141143 C. c) 2, 6-Dimorpholino-4, 8-di-(methyl-äthanolamino) pyrimidopyrimidin, F. = 207-209 C. d) 2, 6-Dimorpholino-4, 8-bis-(diäthanolamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 209-210 C. e) 2, 6-Dipiperidino-4, 8-bis-(diäthanolamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 182-184¯ C. f) 2, 6-Bis-(diäthylamino)-4, 8-bis-(diäthanolamino)- pyrimidopyrimidin, F.
= 158-160 C. g) 2, 6-Dimorpholino-4, 8-bis- (dimethylamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 192-193 C. li) 2, 6-Dipiperidino-4, 8-bis- (isoamylamino) pyrimidopyrimidin, F. = 192-194 C. i) 2, 6-Dipiperidino-4, 8-dipyrrolidino-pyrimido pyrimidin, F. = 254-256 C. k) 2, 6-Dipiperidino-4, 8-di-(benzyl-äthanolamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 161-163¯ C.
Beispiel 18
Verschiedene 4, 6, 8-Triamino-pyrimidopyrimidine
Aus dem 4, 6, 8-Trichlor-pyrimidopyrimidin und den entsprechenden Aminen bei höherer Temperatur, gegebenenfalls unter Druck und unter Zusatz von Kupfersalzen. a) 4, 6, 8-Tri-(methylamino)-pyrimidopyris7lidin.
4, 8 g (0, 02 Mol) 4, 6, 8-Trichlor-pyrimidopyrimidin wurden mit 50 cm3 (etwa 0, 2 Mol) einer absoluten alkoholischen Methylaminlösung und 0, 1 g Kupfersulfat etwa 2 Stunden lang im Rohr auf 200 C erwärmt. Nach Aufnahme des Reaktionsgemisches in etwa 300 cm3 Wasser wurde die Lösung filtriert und auf 1/3 ihres Volumens eingedampft. Nach mehrstündigem Stehen schied sich das rohe Pyrimidopyrimidin-Derivat als brauner, watteartiger Niederschlag ab. Ausbeute 4 g (91 O/o der Theorie). Zur Analyse wurde es dreimal aus Wasser umkristallisiert und die erhaltenen, farblosen, sehr feinen, wollartigen Fasern bei 130 C und 0, 1 Torr getrocknet, F. = 188-1890 C.
C3Hl3N7 ber. : C 49, 31 H 5, 97 Mol.-Gew. : 219, 3 gef. : 49, 00 5, 79
Analog der Verbindung a) wurden unter anderen beispielsweise folgende 4, 6, 8-Triamino-pyrimidopyrimidine hergestellt : b) 4, 6, 8-Tri- (äthyIamino)-pyrimidopyrimidin,
F. = 83-85 C. c) 4, 6, 8-Tri- (propylamino)-pyrimidopyrimidin,
F. = 84-86 C. d) 4, 6, 8-Tri- (dimethylamino)-pyrimidopyrimidin,
F. = 92-93 C. e) 4, 6, 8-Tri-(ss-oxyäthylamino)-pyrimidopyrimidin,
F. = 83-85 C. f) 4, 6, 8-Trimorpholino-pyrimidopyrimidin,
F. = 182-184 C. g) 4, 6, 8-Trianilino-pyrimidopyrimidin,
F. = 203-204 C.
h) 4, 6, 8-Tri- (p-chlor-anilino)-pyrimidopyrimidin,
F. = 274-275 C. i) 4, 6, 8-Tri- (o-methoxy-anilino)-pyrimidopyrimidin,
F. =214-215 C.
Beispiel 19
2, 6-Dimorpholino-4, 8-di-(p-propoxy-äthoxy)- pyrimidopyrimidin
Aus 2, 6-Dichlor-4, 8-di-(, B-propoxy-äthoxy)-pyri- midopyrimidin und Morpholin.
8, 1 g (0, 02 Mol) 2, 6-Dichlor-4, 8-di- (/3-propoxy- äthoxy)-pyrimidopyrimidin (F. = 78-81 C, her gestellt aus Tetrachlor-pyrimidopyrimidin mit einer Lösung von Natrium in Propylglykol unter Kühlung) wurden mit 20 cm3 Morpholin 2 Stunden lang im Bombenrohr auf 100 C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde mit 200 cm3 Wasser aus dem Rohr gespült, abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 9, 9 g (980/o der Theorie). Zur Analyse wurde die Verbindung einmal aus In Salzsäure umgefällt und zweimal aus Methanol-Wasser (1 : 4) umkristallisiert. Leuchtend gelbes, mikrokristallines Pulver, F. = 122-124 C.
C24H3806N6 ber. : C 56, 90 H 7, 56 Mol.-Gew. : 506, 6 gef. : 56, 54 7, 47
Beispiel 20 Verschiedene 2, 4, 6, 8-Tetraamino-pyrimidopyrimidine
Aus den entsprechenden 2, 6-Dichlor-4, 8-diaminopyrimidopyrimidinen über die entsprechenden 6-Chlor-2, 4, 8-triamino-pyrimidopyrimidine durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen zunächst bei mittlerer, dann bei höherer Temperatur (gegebenenfalls unter Druck). a) 2, 6-Bis- (didthanolamino)-4, 8-dipiperidino- pyrimidopyrimidin.
4, 4 g (0, 01 Mol) 6-Chlor-2-diäthanolamino-4, 8dipiperidino-pyrimidopyrimidin (F. = 162-164 C, erhalten aus 2, 6-Dichlor-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin und Diäthanolamin durch etwa 1/2stündiges Erhitzen auf 150 C oder durch etwa lstündiges Kochen in Dimethylformamid am Rückfluss) wurden mit 15 g Diäthanolamin 45 Minuten lang auf 190 bis 195 C erhitzt. Beim Aufnehmen der erhaltenen Schmelze in 100 cm3 Wasser schied sich das Reaktionsprodukt als rasch erstarrende gelbe Masse ab.
Es wurde abgesaugt, im Mörser mit Wasser zerrieben, abermals abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Aubeute : 4, 7 g (93 ? der Theorie). Aus Athylenchlorid : gelbe Prismen, F. = 164-166 C (Hydro chlorid, F. = 196-198 C ; Sulfat, F. = 181 bis 1830C).
Analog der Verbindung a) wurden unter andern auch folgende Verbindungen hergestellt : b) 6-Dimethylamino-2-diäthanolamino-4, 8-dipiperi dino-pyrimidopyrimidin, F. = 135-137 C. c) 6-Morpholino-2-diäthanolamino-4, 8-dipiperidino pyrimidopyrimidin, F. = 128-130 C. d) 6-Diäthanolamino-2, 4, 8-tripiperidino-pyrimido pyrimidin, F. = 145-147 C ; (6-Chlor-2, 4, 8-tri piperidino-pyrimidopyrimidin, F. = 143 bis -145 C).
Beispiel 21 Verschiedene 2, 4, 6, 8-Tetraamino-pyrimidopyrimidine
Aus den entsprechenden 2, 6-Dichlor-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidinen und den entsprechenden Aminen durch Kochen am Rückfluss bzw. durch Erhitzen auf höhere Temperatur. a) 2, 4, 6, 8-Tetrapiperidino-pyrimidopyrimidin.
7, 4 g (0, 02 Mol) 2, 6-Dichlor-4, 8-dipiperidinopyrimidopyrimidin (bzw. 5, 4 g [0, 02 Mol] 2, 4, 6, 8 Tetrachlorpyrimidopyrimidin) wurden mit 30 cm3 Piperidin etwa 11/2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Beim Aufnehmen des erkalteten Reaktionsgemisches in 200 cm3 Wasser fiel, unter Auflösung des abgeschiedenen Piperidinhydrochlorids, das Re aktionsprodukt als gelber mikrokristalliner Niederschlag aus. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen betrug die Ausbeute 9, 0 g (960/o der Theorie). Aus Athanol sehr kleine, kräftig gelbe Prismen, F. = 164 bis 166 C.
Analog der Verbindung a) wurden neben andern auch die folgenden Tetraamino-pyrimidopyrimidine hergestellt : b) 2, 4, 6, 8-Tetra- (N-methylpiperazino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 121-123 C ; (2, 6-Dichlor-4, 8 di- (N-methylpiperazino)-pyrimidopyrimidin, bei etwa 205 C Zersetzung).. c) 2, 6-Di- (N-methylpiperazino)-4, 8-dipiperidino pyrimidopyrimidin, F. = 130-132 C.
Durch Erhitzen auf 170-190 C (15-30 Minuten) wurden erhalten : d) 2, 6-Bis- (diäthanolamino)-4, 8-di- (hexamethylen imino)-pyrimidopyrimidin, F. = 208-209 C ; (2, 6-Dichlor-4, 8-di¯ [hexamethylenimino]-pyri midopyrimidin, F. = 170-172 C). e) 2, 6-Di- (, 8-oxyäthylamino)-4, 8-dipiperidino-pyri midopyrimidin, F. = 143-145 C. f) 2, 4, 6, 8-Tetra- (diäthanolamino)-pyrimidopyrimi- din, F. = 213-214 C.
Beispiel 22
Verschiedene 4, 6, 8-Triamino-pyrimidopyrimidine
Aus den entsprechenden 6-Chlor-4, 8-diaminopyrimidopyrimidinen (bzw. 4, 6, 8-Trichlor-pyrimido- pyrimidinen) durch Kochen mit den entsprechenden Aminen am Rückfluss. a) 4, 6, 8-Trimorpholino-pyrimidopyrimidin.
10, 1 g (0, 03 Mol) 6-Chlor-4, 8-dimorpholinopyrimidopyrimidin (bzw. 7, 1 g [0, 03 Mol] 4, 6, 8-Trichlor-pyrimidopyrimidin) wurden mit 40 cm3 Morpholin 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Es entstand sehr rasch eine klare rotbraune Losung, aus der sich erst beim Erkalten ein kristalliner Niederschlag (Morpholinhydrochlorid) abschied. Beim Aufnehmen des Reaktionsgemisches in etwa 200 cm3 Wasser fiel (unter Auflösung des Hydrochlorids) das 4, 6, 8-Trimorpholino-pyrimidopyrimidin als gelbe, schmierige, doch bald erstarrende Masse aus. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen : 11, 3 g (97 /o der Theorie). Aus Methanol-Athanol (5 : 3) : gelbliches, amorphes Pulver, F. = 1861890 C.
Analog der Verbindung a) wurden neben andern auch die folgenden 4, 6, 8-Triamino-pyrimidopyrimi- dine hergestellt : b) 6-Morpholino-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimi- din, F. = 93-95 C. c) 6-Piperidino-4, 8-dimorpholino-pyrimidopyrimidin,
F. = 130-132 C. d) 6- (N-Methylpiperazino)-4, 8-dimorpholino-pyri midopyrimidin, F. = 167-169 C. e) 6- (N-Methylpiperazino)-4, 8-dipiperidino-pyri midopyrimidin, F. = 127-129 C.
Beispiel 23
2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-diäthyltho-pyrmido- pyrimidin
12, 8 g (0, 04 Mol) 2, 6-Dichlor-4, 8-diäthylthio- pyrimidopyrimidin, F. = 190-192 C wurden mit 63 g (0, 6 Mol) Diäthanolamin etwa 1 Stunde lang auf 160 C erhitzt. Beim Eingiessen der klaren, honigfarbenen Schmelze in 300 cm3 Wasser fiel das rohe Reaktionsprodukt als orangefarbener Niederschlag aus. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen betrug die Ausbeute 9, 2 g (500/o der Theorie).
Zur Entfernung geringer Mengen von 2, 6, 8-Tri- (di- äthanolamino)-4-äthylthio-pyrimidopyrimidin wurde einmal aus 15 /aiger Essigsäure und einmal aus Methanol umkristallisiert : glänzende, leuchtend orangefarbene Prismen, F. = 182-183 C.