Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Pyrimido- [5, 4-d I-pyrimidins
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Pyrimido- [5, 4-d]pyrimidins der Formel
EMI1.1
worin einer bis vier der Substituenten R1R4, die untereinander gleich oder verschieden sind, freie Aminogruppen, durch Alkyl-, Aryl-oder Aralkylreste, die ihrerseits substituiert oder unsubstituiert sein können, mono-oder disubstituierte Aminogruppen, deren Stickstoffatom auch Glied eines substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ringes sein kann und der seinerseits durch ein weiteres Heteroatom unterbrochen sein kann, Acylaminogrup- pen oder substituierte oder unsubstituierte Hydrazinooder Guanidinogruppen bedeuten, während die restlichen null bis drei der Reste R < R4,
die untereinander ebenfalls gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkyl-, Aryl-oder AraLkyl- reste oder freie oder substituierte Hydroxyl-oder Thiogruppen bedeuten. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass in einem Pyrimido- [5, 4-d]-pyrimidin der Formel
EMI1.2
in der einer bis vier der Reste Zl--Z4 gleiche oder verschiedene Halogenatome bedeuten und die restlichen null bis drei der Reste ZtZ4, die untereinander gleich oder verschieden sind, den oben definierten Resten RtR4 entsprechen, mindestens ein Halogenatom durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel HR, in der R eine freie Aminogruppe, eine durch Alkyl-, Aryl-oder Aralkylreste,
die ihrerseits substituiert oder unsubstituiert sein können, mono-oder disubstituierte Aminogruppe, deren Stickstoffatom auch Glied eines substituierten oder unsubstituierten Ringes sein kann, der seinerseits durch ein weiteres Heteroatom unterbrochen sein kann, eine Acylaminogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Hydrazino-oder Guanidinogruppe bedeutet, durch den Rest R ersetzt wird, und dass die Umsetzung in Gegenwart säurebindender Mittel und bei Temperaturen von-20 und 250 C erfolgt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die nachfolgend einfach als Pyrimidopyrimidine bezeichnet werden, leiten sich von einem neuartigen bicyclischen Heteroringsystem ab, das auch als Homopurin bezeichnet wird und dem folgende Formel zukommt
EMI2.1
Die als Ausgangsstoffe verwend'eten Pyrimidopyrimidine der Formel II können nach an sich be kannten Methoden, beispielsweise durch Halogenierung der entsprechenden Oxypyrimidopyrimidine oder durch Ringschluss hierfür geeigneter Reaktionskomponenten erhalten werden.
Die Einführung von Halogen in Oxypyrimidopyrimidine, die beispielsweise gemäss dem deutschen Patent Nr. 845940 und dem schweiz. Patent Nr. 345013 hergestellt werden, erfolgt vorteilhaft durch Erhitzen mit anorganischen Säurehalogeniden, vorzugsweise Phosphorhalogeniden, wie Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid. Als Beispiele für auf diese Weise erhaltene Halogen-pyrimidopyrimidine seien genannt :
2, 4, 6, 8-Tetrachlor-pyrimidopyrimidin,
4, 6, 8-Trichlor-pyrimidopyrimidin,
4, 6, 8-Trichlor-2-thio-pyrimidopyrimidin,
6-Methylthio-2, 4-dichlor-pyrimidopyrimidin.
Die Halogenierung von noch substituierbaren Wasserstoff enthaltenden Pyrimidopyrimidinderivaten kann durch Einwirkung der freien Halogene oder halogenabgebender Verbindungen, z. B. von N-Halogensuccinimiden in inerten Lösungsmitteln erreicht werden. Auch durch Ringschluss, nämlich durch Umsetzung kernhalogenierter, in 5-Stellung substituierter Pyrimidincarbonsäuren- (4) mit zur Bildung des Pyrimidopyrimidinringsystems führenden Reaktionskomponenten gemäss schweiz. Patent Nr. 345013 ist es möglich, halogensubstituierte Pyrimidopyrimidinderivate zu erhalten.
Als Ausgangssubstanzen der Formel II seien beispielsweise genannt : 6-Chlor-4, 8-dioxy-pyrimidopyrimidin,
2, 6-Dichlor-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidin,
2, 6-Dichlor-4, 8-dianilino-pyrimidopyrimidin,
6-Chlor-4, 8-disemicarbazido-pyrimidopyrimidin, 6-Chlor-2-thio-4, 8-dimorpholino-pyrimido pyrimidin,
2, 6-Dichlor-4, 8-diphenyloxy-pyrimidopyrimidin,
2, 6-Dichlor-4, 8-diphenylthio-pyrimidopyrimidin,
6-Methylthio-2, 4-dichlor-pyrimidopyrimidin,
4, 6, 8-Trichlor-2-thio-pyrimidopyrimidin, 6-Chlor-4, 8-dijod-pyrimidbpyrimidin,
4, 6, 8-Trichlor-pyrimidopyrimidin,
2, 4, 6, 8-Tetrachlor-pyrimidopyrimidin.
Als Beispiele für Verbindungen HR, die für die Umsetzung mit den Halogenderivaten des Pyrimidopyrimidins geeignet sind, seien folgende genannt :
Ammoniak, primäre oder sekundäre Amine, Guanidine, Hydrazine, Aminoalkohole, Morpholin und Piperidin.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, wie Al- kalihydroxyd, Alkalicarbonat oder tertiären Aminen, oder gegebenenfalls mit einem Uberschuss der Reaktionskomponente HR, sofern diese sich als säure- bindendes Mittel eignet, gearbeitet.
Die Umsetzung kann in Ab-oder Anwesenheit von für die Reaktion inerten Lösungs-bzw. Verdün- nungsmitteln, z. B. Aceton, Dioxan, Benzol, Xylol oder Dimethylformamid, und gegebenenfalls unter Anwendung von Druck, erfolgen. Wasser und Alkohole können vor allem in Abwesenheit von Alkalien und bei niederen Temperaturen ebenfalls als Lösungs-oder Verdünnungsmittel benützt werden, da sie unter diesen Bedingungen praktisch nicht mit den halogenhaltigen Pyrimidopyrimidinen reagieren.
Auch die zweite Reaktionskomponente HR kann, falls sie unter den Reaktionsbedingungen flüssig ist, im Überschuss als Lösungs-oder Verdünnungs- mittel Verwendung finden.
Gewünschtenfalls können bei der Umsetzung Reaktionsbeschleuniger, z. B. Kupfer oder Kupfersalze, zugesetzt werden.
Wenn mindestens zwei der Substituenten ZIZ4 in der oben angegebenen Formel II Halogen bedeuten, können die genannten Reaktionen auch stufenweise durchgeführt werden. Während beispielsweise bei niederen Temperaturen (Raumtemperatur oder Kühlung) vornehmlich das Halogen in Stellung 4 und 8 ausgetauscht wird, lassen sich bei höheren Temperaturen (z. B. 150-200 C) alle noch vorhandenen Halogenatome, auch diejenigen in Stellung 2 und 6, durch andere Gruppen ersetzen. So ist es möglich, gemischt substituierte Verbindungen des Pyrimidopyrimidins zu erhalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können mit therapeutisch indifferenten Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die Tetraamino-pyrimidopyrimidine und die meisten Triamino-und Diamino-pyrimidopyrimidine sind cardiovasculär wirksam. Während schon bei sehr niedrigen Dosen eine ausgezeichnete coronarerweiternde Wirkung, ohne wesentliche Beeinflussung des Blutdruckes, festzustellen ist, zeigt sich bei höherer Dosierung (ab etwa 0, 5-1 mg/kg) auch eine gute blutdrucksenkende Wirkung, die auf einer allgemeinen Gefässerweiterung und Verminderung des peripheren Widerstandes beruht. Ausser den Coronarien werden besonders auch die Gehirngefässe er weitert, was sich in einer deutlichen und verhältnis- mässig lang andauernden Mehrdurchblutung äussert.
Dass die erwähnten Wirkungen nicht mit einer Schädigung des Herzens verbunden sind, wurde an 2, 6--bis-(Diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin bewiesen. Diese Substanz bewirkt im Gegenteil eine deutliche Verbesserung der Herzleistung.
Die therapeutische Breite der Verbindungen ist bemerkenswert gross.
Als Beispiele für in der oben angeführten Weise hervorragend wirksame Substanzen seien folgende angeführt :
2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-dipyrrolidino- pyrimidopyrimidin,
2, 6-Bis- (diÏthanolamino)-4, 8-bis- (diäthylamino)- pyrimidopyrimidin,
2, 6-Bis- (diäthanolamino)-4, 8-dimorpholino- pyrimidopyrimidin,
2, 6-Dimorpholino-4, 8-di- (propyl-äthanolamino)- pyrimidopyrimidin,
2, 6-Dimorpholino-4, 8-bis-(diäthanolamino) pyrimidopyrimidin,
2, 6-Bis- (diisopropanolamino)-4, 8-dipiperidino pyrimidopyrimidin,
2, 6-Di- (methyl-äthanolamino)-4, 8-dipiperidino pyrimidopyrimidin,
2, 6-Dimorpholino-4, 8-di- (methyl-äthanolamino) pyrimidopyrimidin,
2, 4, 6, 8-Tetra- (methyl-äthanolamino) pyrimidopyrimidin,
4, 6,
8-Trimorpholino-pyrimidopyrimidin,
6-Diäthanolamino-4, 8-dimorpholino pyrimidopyrimidin,
4, 6, 8-Trimethylamino-pyrimidopyrimidin,
6-Morpholino-4, 8-bis- (äthylamino)- pyrimidopyrimidin,
6-Morpholino-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidin,
4, 8-bis- (Methylamino)-pyrimidopyrimidin,
4, 8-Bis- (dimethylamino-pyrimidopyrimidin.
Hinsichtlich Wirkungsstärke und-dauer sind die genannten Verbindungen alle wesentlich wirksamer als Theophyllin und die besten davon sogar um ein Vielfaches wirksamer als Papaverin.
Neben der cardiovasculären Wirkung wurde bei den erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen auch eine gute spasmolytische Wirkung, die nahe an die des Papaverins herankommt, festgestellt, z. B. beim
2, 6-Di- (äthyl-äthanolamino)-4, 8-dimorpholino pyrimidopyrimidin,
2, 6-Dimorpholino-4, 8-di- (propyl-äthanolamino)- pyrimidopyrimidin,
6-Morpholino-4, 8-di- (äthyl-äthanoIamino)- pyrimidopyrimidin,
6-Morpholino-4, 8-bis- (äthyIamino)- pyrimidopyrimidin.
Das 4, 6, 8-Tri-methylamino-pyrimidopyrimidin zeigt ausser cardhovasculärer auch diuretische Wirksamkeit, die der des Theophyllins entspricht, jedoch wesentlich länger anhält.
Weiterhin zeigt das 6-(ss-Diäthylamino-äthoxy)- 4, 8-dimorpholino-pyrimidopyrimidin bei nur mässiger Blutdrucksenkung eine erheblich bessere coronarerweiternde Wirkung als Theophyllin. 2, 6-Dimorpholino-4, 8-bis-(propyl-äthanolamino)-pyrimido- pyrimidin besitzt neben einer cardiovasculären auch eine diuretische Wirksamkeit.
Beispiel 1
Verschiedene 2, 6-Dichlor-4, 8-diamino-pyrimido pyrimidine
Aus Tetrachlor-pyrimidopyrimidin und den entsprechenden Aminen bei Zimmertemperatur. a) 2, 6-Dichlor-4, 8-di- (N-oxyathylanilino)-pyrimido- pyrimidin.
In eine L¯sung von 5, 4 g (0, 02 Mol) 2, 4, 6, 8 Tetrachlor-pyrimidopyrimidin in 50 cm3 trockenem Dioxan wurden 10, 9 g (0, 08 Mol) N-Oxyäthyl-anilin (gelöst in 15 cm3 Dioxan) unter Umrühren eingegossen. Unter geringer Wärmeentwicklung schied sich rasch ein gelblicher, kristalliner Niederschlag aus, der offenbar hauptsächlich aus N-Oxyäthyl- anilin-hydrochlorid besteht. Durch Zugabe von 200 cm3 Wasser zu der erhaltenen Suspension wurde bei gleichzeitiger Auflösung des Hydrochlorids schliesslich das 2, 6-Dichlor-4, 8-di- (N-oxyäthyl- anilino)-pyrimidopyrimidin als gelber, zunächst etwas klebriger, jedoch rasch erstarrender Niederschlag ausgefällt. Ausbeute 8, 1 g (86 /o der Theorie).
Zur Analyse wurde die Verbindung mehrmals aus Methanol umkristallisiert : leuchtend gelbes, mikrokristallines Pulver (Prismen), F. = 189-190 C.
C22H2002N6C12 ber : C 56, 05 H 4, 27 N 17, 83 Mol.-Gew. = 471, 3 gef. : 56, 12 4, 52 17, 61
Analog der Verbindung a) wurden unter andern beispielsweise folgende 2, 6-Dichlor-4, 8-diamino pyrimidopyrimidine dargestellt : b) 2, 6-Dichlor-4, 8-dimorpholino-pyrimidopyrimidin,
F. = 276-277 C. c) 2, 6-Dichlor-4, 8-di- (p-chloranilino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 307-309 C. d) 2, 6-Dichlor-4, 8-di-(ss-oxyäthylamino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 246-248 C. e) 2, 6-Dichlor-4, 8bis- (-diäthyIamino-äthyIamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 128-130 C. f) 6-Dichlor-4, 8-bis- (methyl-dodecylamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 76-77 C. g) 2, 6-Dichlor-4, 8-bis- (isoamylamino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 94-95 C.
h) 2, 6-Dichlor-4, 8-bis- (benzylamino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 229-230 C. i) 2, 6-Dichlor-4, 8-bis- (p-dimethylamino-anilino)- pyrimidopyrimidin, kein Schmelzpunkt bis 350 C. k) 2, 6-Dichlor-4, 8-bis- (diallylamino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 100101 C.
L) 2, 6-Dichlor-4, 8-di- (methyl-cyclohexylamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 179-181 C. m) 2, 6-Dichlor-4, 8-di-(¯-chlorÏthylamino)-pyrimido pyrimidin, kein Schmelzpunkt bis 350 C. n) 2, 6-Dichlor-4, 8-bis-(butyl-äthanolamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 140-141¯ C. o) 2, 6-Dichlor-4, 8-bis-(benzyl-Ïthanolamino) pyrimidopyrimidin, F. = 173-175 C. p) 2, 6-Dichlor-4, 8-bis- (2, 3-dioxypropylamino) pyrimidopyridin, F. = 208-210 C. q) 2, 6-Dichlor-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidin, kein
Schmelzpunkt bis 350 C. r) 2, 6-Dichlor-4, 8-di-(carbÏthoxymethylamino) pyrimidopyrimidin, F. = 207-209 C (Zers.).
Beispiel 2
2, 6-Dichlor-4,8-dianilino-pyrimidopyrimidin
Aus 2, 6-Dichlor-4, 8-dijod-pyrimidopyrimidin und Anilin.
4, 5 g (0, 01 Mol) 2, 6-Dichlor-4, 8-dijod-pyrimidopyrimidin wurden in 100 cm3 trockenem Dioxan gelöst und im Verlaufe einer halben Stunde unter Rühren und Eiskühlung in eine L¯sung von 3, 7 g (0, 04 Mol) Anilin in absol. Benzol eingetropft. Sehr rasch erfolgt Ausfallen gelber Kristalle. Nach weiterem Rühren während einer halben Stunde wurde das Rohprodukt abgesaugt, mit schwach salzsaurem Wasser digeriert, abermals abgesaugt, gewaschen und getrocknet : 2, 3 g (61 /o der Theorie). Zur Analyse wurde die Verbindung dreimal aus Dioxan umkristallisiert : sehr schwach gelb gefärbte Nädelchen vom F. = 287-288 C.
Cl8HI2NGCl2 ber-: C 56, 41 H 3, 16 N 21, 93 Mol.-Gew. : 383, 2 gef. : 56, 61 3, 42 21, 79
Cl 18, 50 Cl 18, 81
Beispiel 3
2, 4, 6, 8-Tetraanilino-pyrirnidopyrimiclin
Aus 2, 4, 6, 8-Tetrachlor-pyrimidopyrimidin und Anilin.
2, 7 g (0, 01 Mol) Tetrachlor-pyrimidopyrimidin (F. = 255-258 C, erhalten aus 2, 6-Dichlor-4, 8dioxy-pyrimidopyrimidin durch Kochen mit Phosphoroxychlorid am Rückfluss) wurden mit 45 g Anilin 25 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Beim Eingiessen der erhaltenen, dunkelbraunen L¯sung in 500 cm3 In Salzsäure fiel das rohe Tetraanilinopyrimidopyrimidin als bräunlicher, amorpher Niederschlag aus. Ausbeute 4, 0 g (80 /o der Theorie).
Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Dioxan : kräftig kanariengelbe Nädelchen vom F. = 300 bis 302 C.
C30H24N2 ber. : C 72, 56 H 4, 87 N 22, 57 Mol.-Gew. : 496, 6 gef. : 71, 70 4, 80 23, 27
Diese Verbindung konnte nach der gleichen Arbeitsweise auch aus 2, 6-Dichlor-4, 8-dianilino-pyrimidopyrimidin beim Kochen mit Anilin erhalten werden.
Beispiel 4
6-Chlor-4, 8-dimorpholino-pyrimidopyrimidin
Aus 6-Chlor-4, 8-dijod-pyrimidopyrimidin und Morpholin.
In eine L¯sung von 4, 2 g (0, 01 Mol) 6-Chlor4, 8-dijod-pyrimidopyrimidin (erhalten aus 4, 6, 8-Tri chlor-pyrimidopyrimidin undNatriumjodid) in 50 cm3 Dioxan wurde unter Umrühren und Kühlen ein Gemisch von 2, 0 g (0, 023 Mol) Morpholin und 2, 0 g (0, 02 Mol) Triäthylamin, gelöst in 20 cm3 Dioxan, eingegossen. Nach etwa halbstündigem Stehen wurde durch Zugabe von 400 cm3 Wasser das zunächst abgeschiedene Morpholinhydrochlorid wieder in Lösung gebracht und das rohe 6-Chlor-4, 8-dimorpholino-pyrimidopyrimidin ausgefällt. Ausbeute 2, 7 g (80 /o der Theorie). Zur Analyse wurde dreimal aus Dioxan umkristallisiert : lange, farblose Nadeln vom D. = 199-200 C.
CL4H, 702N6C1 ber. : C 49, 93 H 5, 08 N 24, 96 Mol.-Gew. : 336, 8 gef. : 49, 41 4, 92 24, 81
Beispiel 5
Verschiedene 4, 6, 8-Triamiiio-pyrinzidopyrimidine
Aus den entsprechenden 6-Chlor-4, 8-diaminopyrimidopyrimidinen durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen bei höherer Temperatur, gegebenenfalls unter Druck. a) 6-Morpholino-4,8-bis-(diÏthylamino)-pyrimido pyrimidin.
6 g (etwa 0,02 Mol) 6-Chlor-4,8-bis-(diÏthylamino)-pyrimidopyrimidin wurden mit 3, 4 g (0, 04 Mol) Morpholin im Rohr 11/Stunden lang auf 180 C erwärmt. Das schmierige Reaktionsprodukt konnte erst nach zweimaligem Umfallen aus sehr verdünnter Salzsäure und nach längerem Stehen als feste Masse erhalten werden. Nach Trocknen im Vakuum bei Zimmertemperatur : 2, 8 g. Zur Analyse wurde die Substanz noch zweimal aus Methanol Wasser (2 : 1) umkristallisiert, elfenbeinfarbene, glÏnzende Schuppen (kleine, unregelmässige Blättchen), F. 73-75 C.
Cl8H29oN7 ber. : C 60, 14 H 8, 13 N 27, 27 Mol.-Gew. : 359, 5 gef. : 59, 89 8, 26 27, 28
Analog der Substanz a) wurden unter andern beispielsweise folgende 4, 6, 8-Triamino-pyrimidopyrimidine hergestellt : b) 6-Methylamino-4, 8-bis-(äthylamino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 94-96 C. c) 6-Morpholino-4, 8-di- (äthyl-äthanolamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 120-122 . d) 6-Anilino-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidin,
F. = 170-173 C. e) 6-DiÏthanolamino-4, 8-bis- (allylamino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 104-106 C. f) 6-Dimethylamino-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidin,
F. = 292-294 C.
g) 6-Diäthanolamino-4, 8-dipiperidino-pyrimido pyrimidin, F. =100-105 C (Sintern ab 95 C).
/) 6--0xyäthylammo)-4, 8-dimorpholino-pyrimido pyrimidin, F. 106-108 C. i) 6-Methyläthanolamino-4, 8-bis- (methylamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 64-66 C. k) 6-Morpholino-4, 8-di- (methoxypropylamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 80-82 C.
1) 6-Diisopropanolamino-4, 8-dimorpholino pyrimidopyrimidin, F. = 106-108 C. m) 6-Diäthanolamino-4, 8-di- (p-nitroanilino)- pyrimidopyrimidin, F. = 310311 C. n) 6-Piperidino-4, 8-di-(ss-oxyäthylamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 178-179 C. o) 6-Diäthanolamino-4, 8-dimorpholino-pyrimido pyrimidin, F. = 150-152 C. p) 6-Morpholino-4, 8-bis- (äthylamino)-pyrimido pyrimidin, F. = 151-153 C. q) 6-Morpholino-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidin,
F. = 266-267 C.
Beispiel 6 Ver. vchiedene 2, 4, 6, 8-Tetraamiyao-pyfimidopyrimidine
Aus 2, 4, 6, 8-Tetrachlor-pyrimidopyrimidin und den entsprechenden Aminen bei höherer Temperatur, gegebenenfalls unter Druck und unter Zusatz von Kupferpulver oder Kupfersalzen. a) 2, 4, 6, 8-Tetra- (dimethylamino)-pyrimidopyrimidin.
2, 7 g (0, 01 Mol) Tetrachlor-pyrimidopyrimidin wurden in kleinen Portionen in 50 cm3 einer absolut alkoholischen Dimethylaminlösung (0, 14 Mol) eingerührt, wobei sich die Dichlordiamino-Verbindung abscheidet, und die so erhaltene Suspension wurde nach Zugabe von 0, 1 g Kupfersulfat im Bombenrohr eine Stunde lang auf 200 C erhitzt. Das beim Verdünnen der erhaltenen L¯sung mit Wasser abgeschiedene rohe Reaktionsprodukt wurde einmal umgefällt (Lösen in 200 cm3 0, 2n Salzsäure, Behandlung mit Tierkohle, Ausfällen mit konz. Ammoniak). Ausbeute 1, 7 g (56 /o der Theorie). Zur Analyse wurde die Substanz dreimal aus absolutem Alkohol umkristallisiert und bei 130 C und 0, 1 Torr getrocknet.
Leuchtend gelbe, unregelmässige Nadeln, F. = 164 bis 1650 C.
C14H24N8 ber. : C 55, 22 H 7, 95 N 36, 81 Mol.-Gew. : 304, 4 gef. : 55, 33 7, 86 36, 78
Analog der Verbindung a) wurden unter andern folgende 2, 4, 6, 8-Tetraamino-pyrimidopyrimidine her gestellt : b) 2, 4, 6, 8-Tetra- (allylamino)-pyrimidopyrimidin,
F. = 201-202 C. c) 2, 4, 6, 8-Tetra-(methyl-äthanolamino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 155-156 C.
cl) 2, 4, 6, 8-Tetra-(4-oxyäthylamino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 180-182 . e) 2, 4, 6, 8-Tetrapiperidino-pyrimidopyrimidin,
F. = 163-165 C. f) 2, 4, 6, 8-Tetramorpholino-pyrimidopyrimidin,
F. = 266-268 C. g) 2, 4, 6, 8-Tetra-(p-chloranilino)-pyrimidopyrimidin,
F. = über 330 C. h) 2, 4, 6, 8-Tetraamino-pyrimidopyrimidin, kein
Schmelzpunkt bis über 350 C. i) 2, 4, 6, 8-Tetra-methylamino-pyrimidopyrimidin,
F. = 202-204 C.
Beispiel 7
2,6-Dimorpholino-4,8-dioxy-pyrimidopyrimidin
Aus 2,6 - Dichlor - 4,8 - dioxy - pyrimidopyrimidin und Morpholin in Gegenwart von Kupferpulver.
2, 3 g (0, 01 Mol) 2, 6-Dichlor-4, 8-dioxy-pyrimidopyrimidin wurden mit 17, 4 g Morpholin (0, 2 Mol) und einer Spatelspitze Kupferpulver im Bombenrohr zwei Stunden lang auf etwa 200 C erwärmt. Nach Aufnahme des Reaktionsgemisches in 200 cm3 Wasser und Filtrieren wurde das Pyrimidopyrimidin- derivat durch Zugabe von konz. Salzsäure als gelber, amorpher Niederschlag ausgefällt : 2, 5 g (750/o der Theorie). Nach dreimaligem Umfällen aus heisser verdünnter Natronlauge : sehr feine, schwach gelbliche NÏdelchen (bis 360 C kein Schmelzpunkt).
Cj4Ht804N6 ber. : C 50, 29 H 5, 43 N 25, 14 Mol.-Gew. : 334, 3 gef. : 48, 83 5, 57 24, 60
Beispiel 8
6-Anilino-4, 8-dioxy-pyrimidopyrimidin
Aus 6-Chlor-4, 8-dioxy-pyrimidopyrimidin und Anilin.
2, 0 g (0, 01 Mol) 6-Chlor-4, 8-dioxy-pyrimidopyrimidin (kein Schmelzpunkt erhalten aus 4, 6, 8 Trichlor-pyrimidopyrimidin und Natronlauge) wurden in 20 cm3 Anilin suspendiert und 20 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 250 cm3 In Salzsäure aufgenommen und der abgeschiedene braune Niederschlag durch Absaugen isoliert : 2, 2 g (86"/o der Theorie). Zur Analyse wurde das 6-Anilino-4, 8-dioxy-pyrimidopyrimidin viermal aus heisser verdünnter Natronlauge umgefällt : fast farbloses Pulver (bis 360 C kein Schmelzpunkt).
C12HgO2N5 ber. : C 56, 47 H 3, 55 N 27, 44 Mol.-Gew. : 255, 2 gef. : 55, 64 3, 56 27, 17
Beispiel 9
Verschiedene 6-Chlor-4, 8-diamino-pyrimido pyrimidine
Aus 4, 6, 8-Trichlor-pyrimidopyrimidin und den entsprechenden Aminen bei Zimmertemperatur, ge gebenenfalls unter Kühlung. a) 6-Chlor-4, 8-di-allylamino-pyrimidopyrimidin.
Zu einer L¯sung von 4,8 g (etwa 0,02 Mol) 4,6,8-Trichlor-pyrimidopyrimidin in 50 cm3 trockenem Dioxan wurden unter Umrühren 4, 6 g (0, 08 Mol) Allylamin in 15 cm3 Dioxan gegeben, wobei geringe Selbsterwärmung eintritt. Nach kurzem Stehen wurde durch Zugabe von Wasser das rohe Reaktionsprodukt als gelblicher, amorpher Niederschlag ausgefällt, abgesaugt und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet. Ausbeute 4, 8 g (87 /o der Theorie). Zur Reinigung wurde das rohe 6-Chlor-4, 8-di-allylaminopyrimidopyrimidin zweimal aus Athanol umkristallisiert. Die so erhaltenen feinen, farblosen Nädelchen schmelzen bei 114-116 C.
Analog der Verbindung a) wurden unter andern folgende 6-Chlor-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidine hergestellt : b) 6-Chlor-4, 8-di-(methyl-äthanolamino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 90-92 C. c) 6-Chlor-4, 8-bis- (diisopropanolamino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 177-179 C. d) 6-Chlor-4, 8-bis- (methylamino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 227-229 C. e) 6-Chlor-4, 8-bis- (diäthanolamino)-pyrimido pyrimidin, F. = 135-136 C.
6-Chlor-4, 8-di- (p-nitroanilino)-pyrimido- pyrimidin, bis 350 C kein Schmelzpunkt. g) 6-Chlor-4, 8-di- (3-methoxy-propylamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 98-100 C. h) 6-Chlor-4, 8-di- (o-methoxy-anilino) pyrimidopyrimidin, F. = 290-292 C. i) 6-Chlor-4, 8-bis- (dibenzylamino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 160-1630 C. ka 6-Chlor-4, 8-di-äthylenimino-pyrimidopyrimidin ab 130 C Gelbfärbung und bei etwa 170 C
Zersetzung.
1) 6-Chlor-4, 8-disemicarbazido-pyrimidopyrimidin, kein Schmelzpunkt bis 360 C.
Beispiel 1 : ;
6-Chlor-2-thio-4, 8-dimorpholino-pyrimido- pyrimidin
Aus 4, 6, 8-Trichlor-2-thio-pyrimidopyrimidin und Morpholin.
Zu einer Lösung aus 2, 7 g (0, 01 Mol) 4, 6, 8-Trichlor-2-thio-pyrimidopyrimidin (erhalten aus 4, 6, 8- Trioxy-2thio-pyrimidopyrimidin (Natriumsalz) durch Kochen mit Phosphorpentachlorid in Phosphoroxychlorid am Rückfluss) in 50 cm3 trockenem Dioxan wurden unter Kühlung 3, 4 g (0, 04 Mol) Morpholin (gelöst in 10 cm3 Dioxan) gegeben. Die sich sofort bildende Kristall-Suspension wurde nach halbstün- digem Stehen mit dem 5fachen Volumen Wasser versetzt und das rohe Reaktionsprodukt abgesaugt, gewaschen und getrocknet. 1, 6 g (43 /o der Theorie).
Zur Analyse wurde das 6-Chlor-2-thio-4, 8-dimor pholino-pyrimidopyrimidin zweimal aus Eisessig umkristallisiert : kräftig gelbes, amorphes Pulver vom F. = 240 .
Ct4Ht702N6CIS ber. : C 45, 58 H 4, 64 Mol.-Gew. : 368, 8 gef. : 45, 46 4, 42
Beispiel 11
6-Chlor-2-thio-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin
Aus 4, 6, 8-Trichlor-2-thio-pyrimidopyrimidin und Piperidin.
Die Herstellung dieser Verbindung wird in gleicher Weise wie die der Morpholin-Verbindung durchgeführt. Ausbeute 1, 1 g (30 /o der Theorie).
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Butanol orangefarbenes, amorphes Pulver vom F. = 242 bis 2430 C.
CtGH2lN6ClS ber. : C 52, 70 H 5, 80 Mol.-Gew. : 364, 7 gef. : 52, 13 5, 72
Beispiel 12
6-Methylthio-2,4-dimorpholino-pyrimidopyrimidin
Aus 6-Methylthio-2,4-dichlor-pyrimidopyrimidin und Morpholin.
In eine Lösung von 1 g (0, 04 Mol) 6-Methylthio2, 4-dichlor-pyrimidopyrimidin (F. = 100-103 C, erhalten aus 6-Methylthio-2, 4-dioxy-pyrimidopyrimidin [Natriumsalz] und Phosphorpentachlorid in Phosphoroxychlorid am Rückfluss) in 100 cms Dioxan wurden unter Umrühren 2, 6 g (0, 03 Mol) Morpholin eingegossen und das Gemisch anschliessend etwa 14 Stunden stehengelassen. Als sich auch nach Zugabe von 100 cm3 Wasser das Reaktionsprodukt noch nicht abschied, wurde die Lösung im Vakuum weitgehend eingedampft. Die sich abscheidenden gelben Flocken wurden abgesaugt, gewaschen und getrocknet : 0, 6 g (48"/o der Theorie). Zur Analyse wurde das 6-Methylthio-2, 4-dimorpholino-pyrimidopyrimidin viermal aus Methanol umkristallisiert : kräftig gelbe, kleine, unregelmässige Kristalle vom F. = 130 bis 132 C.
CtsH2oo2NGs ber. : C 48, 26 H 5, 78 Mol.-Gew. : 348, 4 gef. : 49, 07 5, 32
Beispiel 13 Verschiedene 4, 8-Diamino-pyrimidopyrimidine
Aus 4, 8-Dichlor-pyrimidopyrimidin und den entsprechenden Amino-Verbindungen.
In eine Lösung von 4, 8-Dichlorpyrimidopyrimidin (F. = 232 C, hergestellt aus 4, 8-Dioxypyrimidopyrimidin [Natriumsalz] und Phosphorpentachlorid in Phosphoroxychlorid durch Kochen unter Rückfluss) in Dioxan wurde jeweils die vierfachmolare Menge der entsprechenden Amino-Verbindung (eventuell ebenfalls gelöst) eingegossen. Durch Zugabe von Wasser wurde dann das Reaktionsprodukt ausgefällt und die Ausbeute bestimmt. Zur Reinigung (zur Analyse) wurde das Produkt jeweils aus verdünnter Salzsäure umgefällt und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. a) 4, 8-Dimorpholino-pyrimidopyrimidin.
Aus 4, 8-Dichlor-pyrimidopyrimidin und Mor pholin. Ausbeute 98"/o der Theorie. Aus Benzol sehr kleine farblose Prismen, F. = 197-198 C. b) 4, 8-Dipiperidino-pyrimidopyrimidin.
Ausbeute 93 I/o der Theorie. Aus Methanol farb lose, glänzende Schuppen, F. = 132-134 C. c) 4, 8-Dianilino-pyrimidopyrimidin.
Ausbeute 93"/o der Theorie. Aus Dimethylform amid schwach gelbe Nädelchen. F. = 257 bis
258 C. d) 4, 8-Diamino-pyrimidopyrimidin.
Ausbeute 99 /o. Nach Umfällen aus verdünnter
Salzsäure sehr kleine, farblose Nädelchen, kein
Schmelzen bis 360 C. e) 4, 8-Bis- (methylamino)-pyrimidopyrimidin.
Ausbeute 92 /o. Aus Wasser farbloses Kristall pulver, F. = 265 C. f) 4, 8-Bis-(dimethylamino)-pyrimidopyrimidin.
Ausbeute 97 /o. Aus Wasser kräftige, glänzende
Nadeln, F. = 115¯C. g) 4, 8-Dihydrazino-pyrimidopyrimidin.
Ausbeute an analysenreiner Verbindung 93 /o.
Nach Umfällen aus verdünnter Salzsäure : elfen beinfarbenes, mikrokristallines Pulver (sehr kleine Nädelchen), F. = 226 C. h) 4, 8-Bis- (N, N'-diphenylguanidino)-pyrimidopyri- midin.
Ausbeute 80 /o. Nach Umfällen aus verdünnter
Salzsäure : gelbes, mikrokristallines Pulver, F. =
245 C (Sintern bei 200 C). i) 4, 8-Di-(ss-oxyäthylamino)-pyrimidopyrimidin.
Ausbeute an analysenreiner Substanz 72 /o, aus
Methanol farblose rechteckige Blättchen und
Prismen, F. = 204-205¯ C. k) 4,8-Di-(N-oxyÏthyl-p-nitroanilino)-pyrimido pyrimidin.
Ausbeute 73 /o. Aus Dimethylformamid gelbes, amorphes Pulver, F. = 265-267 C.
Beispiel 14 2,6 -Dimorpholino-4,8 - diÏthylthio-pyrimidopyrimidin
Aus 2,6-Dichlor-4,8-diÏthylthio-pyrimidopyrimidin und Morpholin.
3, 2 g (0, 01 Mol) 2, 6-Dichlor-4, 8-diäthylthio-pyri- midopyrimidin wurden mit 20 cm3 Morpholin, 20 cm3 Wasser und 1 cm3 kaltgesättigter Kupfersulfat-Lösung 2 Stunden lang im Bombenrohr auf 200 C erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wurde in etwa 200 cm3 Wasser aufgenommen und nach Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure das ungelöst zurückbleibende 2, 6-Dimorpholino-4, 8-diÏthylthio-pyrimidopyrimidin abgesaugt, gewaschen und bei 110¯C getrocknet.
Ausbeute 1, 3 g (31 /o der Theorie). Zur Analyse wurde die Substanz zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert : kräftig orangefarbene, mikrokristal- line Prismen, F. = 293-295 C.
Cl8H26o2NGS2 ber. : C 51, 16 H 6, 20 Mol.-Gew. : 422, 6 gef. : 51, 06 6, 31 Beispiel l S
6-Morpholino-4, 8-di- (carboxymethylthio) pyrimidopyrimidin
Aus 6-Chlor-4, 8-di- (carboxymethylthio)-pyrimido- pyrimidin und Morpholin.
3, 5 g (0, 01 Mol) 6-Chlor-4, 8-di- (carboxymethyl- thio)-pyrimidopyrimidin vom F. = 185-187 C (hergestellt aus 4, 6, 8-Trichlor-pyrimidopyrimidin und Thioglykolsäure in Anwesenheit von Pyridin unter Kühlung) wurden mit 5 cm3 (0, 06 Mol) Morpholin 45 Minuten lang auf 100 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 cm3 Wasser aufgenommen und nach Abtrennen eines zähen Niederschlages aus dem Filtrat wurde das 6-Morpholino4, 8-di- (carboxymethylthio)-pyrimidopyrimidin durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure als hellgelber, flockiger Niederschlag ausgefällt. Zur Reinigung wurde die Verbindung dreimal aus verdünntem Ammoniak umgefällt.
Man erhielt ein tiefgelbes, amorphes Pulver vom F. = 241-242 C (ab 220 C Dunkelfärbung). Ausbeute 0, 9 g (23 O/o der Theorie).
Beispiel 16 Verschiedene 2, 4, 6, 8-Tetraamino-pyrimidopyrimidine
Aus den entsprechenden 2, 6-Dichlor-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidinen durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen bei höherer Temperatur. a) 2, 6-Bis- (diathanolamino)-4, 8-dipiperidino-pyri- midopyrimidin.
36, 7 g (0, 1 Mol) 2, 6-Dichlor-4, 8-dipiperidinopyrimidopyrimidin (F. = 241-242 C, hergestellt aus Tetrachlor-pyrimidopyrimidin und Piperidin bei Zimmertemperatur) wurden mit 100 g Diäthanolamin auf 200 C erwärmt und 10 Minuten lang bei dieser Temperatur belassen. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit etwa 500 cm3 Wasser versetzt, wobei sich die neue Substanz als zähe Masse abschied. Sie wurde nach Abdekantieren des Wassers mit wenig Aceton digeriert und so als fester gelber Niederschlag erhalten. Ausbeute 26, 5 g (52, 4"/o).
Zur Analyse wurde d'ie Verbindung viermal aus Essigester umkristallisiert : tiefgelbe, feine Nädelchen, F. = 162-163 C.
C24H4004N8 ber. : C 57, 12 H 7, 99 N 22, 21 Mol.-Gew. : 504, 6 gef. : 57, 16 7, 83 22, 26
Analog der Verbindung a) wurden unter andern folgende 2, 4, 6, 8-Tetraamino-pyrimidopyrimidine hergestellt : b) 2, 6-Bis-(diÏthanolamino)-4,8-bis-(diÏthylamino) pyrimidopyrimidin, F. = 167-168 C. c) 2, 6-Bis- (diäthanolamino)-4, 8-dipyrrolidino-pyri midopyrimidin, F. = 186-187 C. d) 2, 6-Bis (diäthanolamino)-4, 8-bis- (diallylamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 110¯C. e) 2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-bis-(dimethylamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 182-183 C. f) 2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-bis-(dibutylamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 124-126 C.
g) 2, 6-Di- (methyl-äthanolamino)-4, 8-dipiperidino pyrimidopyrimidin, F. = 122-124¯ C(ab 114¯C
Sintern). h) 2, 6-Di-(propyläthanolamino)-4, 8-dimorpholino pyrimidopyrimidin, F. = 138-139 C. i) 2, 6-Bis- (diisopropanolamino)-4, 8-dipiperidino pyrimidopyrimidin, F. = 1821830 C. k) 2, 6-Di-(methyl-äthanolamino)-4, 8-di-(dodecyl- Ïthanolamino)-pyrimidopyrimidin, F. = 88 bis 90 C. l;) 2, 6-Bis- (diäthanolamino)-4, 8-dimorpholino pyrimidopyrimidin, F. = 202-204 C.
Beispiel 17 Verschiedene 2, 4, 6, 8-Tetraamino-pyrimidopyrimidine
Aus den entsprechenden 2, 6-Dichlor-4, 8-diaminopyrimidopyrimidinen durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen bei höheren Temperaturen unter Druck. a) 2, 6-Dimorpholino-4, 8-di-(äthyl-äthanolamino)- pyrimidopyrimidin.
7, 6 g (0, 02 Mol) 2, 6-Dichlor-4, 8-di- (äthyl- äthanolamino)-pyrimidopyrimidin wurden mit 20 cm3 Morpholin im Bombenrohr 1 Stunde lang auf 200 C erhitzt. Beim Aufnehmen des Reaktionsgemisches in 200 3 Wasser schied sich das rohe Tetraaminopyrimidopyrimidin als gelber, amorpher Niederschlag ab. Es wurde abgesaugt, gewaschen und bei 110¯C getrocknet. Ausbeute 8, 7 g (91 /o der Theorie).
Zur Analyse wurde die Verbindung viermal aus Methanol umkristallisiert. Die so erhaltenen hellgelben, mikrokristallinen Nädelchen wurden bei 130 C und 0, 1 Torr getrocknet (F. = 190-191 C).
C22H36OoN8 ber. : C 55, 44 H 7, 61 N 23, 52 Mol.-Gew. : 476, 6 gef. : 55, 42 7, 67 23, 32
Analog der Substanz a) wurden unter andern folgende 2, 4, 6, 8-Tetraamino-pyrimidopyrimidine hergestellt : b) 2, 6-Dimorpholino-4, 8-di- (propyl-äthanolamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 141143 C. c) 2, 6-Dimorpholino-4, 8-di-(methyl-äthanolamino) pyrimidopyrimidin, F. = 207-209 C. d) 2, 6-Dimorpholino-4, 8-bis-(diäthanolamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 209-210 C. e) 2, 6-Dipiperidino-4, 8-bis-(diäthanolamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 182-184¯ C. f) 2, 6-Bis-(diäthylamino)-4, 8-bis-(diäthanolamino)- pyrimidopyrimidin, F.
= 158-160 C. g) 2, 6-Dimorpholino-4, 8-bis- (dimethylamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 192-193 C. li) 2, 6-Dipiperidino-4, 8-bis- (isoamylamino) pyrimidopyrimidin, F. = 192-194 C. i) 2, 6-Dipiperidino-4, 8-dipyrrolidino-pyrimido pyrimidin, F. = 254-256 C. k) 2, 6-Dipiperidino-4, 8-di-(benzyl-äthanolamino)- pyrimidopyrimidin, F. = 161-163¯ C.
Beispiel 18
Verschiedene 4, 6, 8-Triamino-pyrimidopyrimidine
Aus dem 4, 6, 8-Trichlor-pyrimidopyrimidin und den entsprechenden Aminen bei höherer Temperatur, gegebenenfalls unter Druck und unter Zusatz von Kupfersalzen. a) 4, 6, 8-Tri-(methylamino)-pyrimidopyris7lidin.
4, 8 g (0, 02 Mol) 4, 6, 8-Trichlor-pyrimidopyrimidin wurden mit 50 cm3 (etwa 0, 2 Mol) einer absoluten alkoholischen Methylaminlösung und 0, 1 g Kupfersulfat etwa 2 Stunden lang im Rohr auf 200 C erwärmt. Nach Aufnahme des Reaktionsgemisches in etwa 300 cm3 Wasser wurde die Lösung filtriert und auf 1/3 ihres Volumens eingedampft. Nach mehrstündigem Stehen schied sich das rohe Pyrimidopyrimidin-Derivat als brauner, watteartiger Niederschlag ab. Ausbeute 4 g (91 O/o der Theorie). Zur Analyse wurde es dreimal aus Wasser umkristallisiert und die erhaltenen, farblosen, sehr feinen, wollartigen Fasern bei 130 C und 0, 1 Torr getrocknet, F. = 188-1890 C.
C3Hl3N7 ber. : C 49, 31 H 5, 97 Mol.-Gew. : 219, 3 gef. : 49, 00 5, 79
Analog der Verbindung a) wurden unter anderen beispielsweise folgende 4, 6, 8-Triamino-pyrimidopyrimidine hergestellt : b) 4, 6, 8-Tri- (äthyIamino)-pyrimidopyrimidin,
F. = 83-85 C. c) 4, 6, 8-Tri- (propylamino)-pyrimidopyrimidin,
F. = 84-86 C. d) 4, 6, 8-Tri- (dimethylamino)-pyrimidopyrimidin,
F. = 92-93 C. e) 4, 6, 8-Tri-(ss-oxyäthylamino)-pyrimidopyrimidin,
F. = 83-85 C. f) 4, 6, 8-Trimorpholino-pyrimidopyrimidin,
F. = 182-184 C. g) 4, 6, 8-Trianilino-pyrimidopyrimidin,
F. = 203-204 C.
h) 4, 6, 8-Tri- (p-chlor-anilino)-pyrimidopyrimidin,
F. = 274-275 C. i) 4, 6, 8-Tri- (o-methoxy-anilino)-pyrimidopyrimidin,
F. =214-215 C.
Beispiel 19
2, 6-Dimorpholino-4, 8-di-(p-propoxy-äthoxy)- pyrimidopyrimidin
Aus 2, 6-Dichlor-4, 8-di-(, B-propoxy-äthoxy)-pyri- midopyrimidin und Morpholin.
8, 1 g (0, 02 Mol) 2, 6-Dichlor-4, 8-di- (/3-propoxy- äthoxy)-pyrimidopyrimidin (F. = 78-81 C, her gestellt aus Tetrachlor-pyrimidopyrimidin mit einer Lösung von Natrium in Propylglykol unter Kühlung) wurden mit 20 cm3 Morpholin 2 Stunden lang im Bombenrohr auf 100 C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde mit 200 cm3 Wasser aus dem Rohr gespült, abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 9, 9 g (980/o der Theorie). Zur Analyse wurde die Verbindung einmal aus In Salzsäure umgefällt und zweimal aus Methanol-Wasser (1 : 4) umkristallisiert. Leuchtend gelbes, mikrokristallines Pulver, F. = 122-124 C.
C24H3806N6 ber. : C 56, 90 H 7, 56 Mol.-Gew. : 506, 6 gef. : 56, 54 7, 47
Beispiel 20 Verschiedene 2, 4, 6, 8-Tetraamino-pyrimidopyrimidine
Aus den entsprechenden 2, 6-Dichlor-4, 8-diaminopyrimidopyrimidinen über die entsprechenden 6-Chlor-2, 4, 8-triamino-pyrimidopyrimidine durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen zunächst bei mittlerer, dann bei höherer Temperatur (gegebenenfalls unter Druck). a) 2, 6-Bis- (didthanolamino)-4, 8-dipiperidino- pyrimidopyrimidin.
4, 4 g (0, 01 Mol) 6-Chlor-2-diäthanolamino-4, 8dipiperidino-pyrimidopyrimidin (F. = 162-164 C, erhalten aus 2, 6-Dichlor-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidin und Diäthanolamin durch etwa 1/2stündiges Erhitzen auf 150 C oder durch etwa lstündiges Kochen in Dimethylformamid am Rückfluss) wurden mit 15 g Diäthanolamin 45 Minuten lang auf 190 bis 195 C erhitzt. Beim Aufnehmen der erhaltenen Schmelze in 100 cm3 Wasser schied sich das Reaktionsprodukt als rasch erstarrende gelbe Masse ab.
Es wurde abgesaugt, im Mörser mit Wasser zerrieben, abermals abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Aubeute : 4, 7 g (93 ? der Theorie). Aus Athylenchlorid : gelbe Prismen, F. = 164-166 C (Hydro chlorid, F. = 196-198 C ; Sulfat, F. = 181 bis 1830C).
Analog der Verbindung a) wurden unter andern auch folgende Verbindungen hergestellt : b) 6-Dimethylamino-2-diäthanolamino-4, 8-dipiperi dino-pyrimidopyrimidin, F. = 135-137 C. c) 6-Morpholino-2-diäthanolamino-4, 8-dipiperidino pyrimidopyrimidin, F. = 128-130 C. d) 6-Diäthanolamino-2, 4, 8-tripiperidino-pyrimido pyrimidin, F. = 145-147 C ; (6-Chlor-2, 4, 8-tri piperidino-pyrimidopyrimidin, F. = 143 bis -145 C).
Beispiel 21 Verschiedene 2, 4, 6, 8-Tetraamino-pyrimidopyrimidine
Aus den entsprechenden 2, 6-Dichlor-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidinen und den entsprechenden Aminen durch Kochen am Rückfluss bzw. durch Erhitzen auf höhere Temperatur. a) 2, 4, 6, 8-Tetrapiperidino-pyrimidopyrimidin.
7, 4 g (0, 02 Mol) 2, 6-Dichlor-4, 8-dipiperidinopyrimidopyrimidin (bzw. 5, 4 g [0, 02 Mol] 2, 4, 6, 8 Tetrachlorpyrimidopyrimidin) wurden mit 30 cm3 Piperidin etwa 11/2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Beim Aufnehmen des erkalteten Reaktionsgemisches in 200 cm3 Wasser fiel, unter Auflösung des abgeschiedenen Piperidinhydrochlorids, das Re aktionsprodukt als gelber mikrokristalliner Niederschlag aus. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen betrug die Ausbeute 9, 0 g (960/o der Theorie). Aus Athanol sehr kleine, kräftig gelbe Prismen, F. = 164 bis 166 C.
Analog der Verbindung a) wurden neben andern auch die folgenden Tetraamino-pyrimidopyrimidine hergestellt : b) 2, 4, 6, 8-Tetra- (N-methylpiperazino)-pyrimido- pyrimidin, F. = 121-123 C ; (2, 6-Dichlor-4, 8 di- (N-methylpiperazino)-pyrimidopyrimidin, bei etwa 205 C Zersetzung).. c) 2, 6-Di- (N-methylpiperazino)-4, 8-dipiperidino pyrimidopyrimidin, F. = 130-132 C.
Durch Erhitzen auf 170-190 C (15-30 Minuten) wurden erhalten : d) 2, 6-Bis- (diäthanolamino)-4, 8-di- (hexamethylen imino)-pyrimidopyrimidin, F. = 208-209 C ; (2, 6-Dichlor-4, 8-di¯ [hexamethylenimino]-pyri midopyrimidin, F. = 170-172 C). e) 2, 6-Di- (, 8-oxyäthylamino)-4, 8-dipiperidino-pyri midopyrimidin, F. = 143-145 C. f) 2, 4, 6, 8-Tetra- (diäthanolamino)-pyrimidopyrimi- din, F. = 213-214 C.
Beispiel 22
Verschiedene 4, 6, 8-Triamino-pyrimidopyrimidine
Aus den entsprechenden 6-Chlor-4, 8-diaminopyrimidopyrimidinen (bzw. 4, 6, 8-Trichlor-pyrimido- pyrimidinen) durch Kochen mit den entsprechenden Aminen am Rückfluss. a) 4, 6, 8-Trimorpholino-pyrimidopyrimidin.
10, 1 g (0, 03 Mol) 6-Chlor-4, 8-dimorpholinopyrimidopyrimidin (bzw. 7, 1 g [0, 03 Mol] 4, 6, 8-Trichlor-pyrimidopyrimidin) wurden mit 40 cm3 Morpholin 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Es entstand sehr rasch eine klare rotbraune Losung, aus der sich erst beim Erkalten ein kristalliner Niederschlag (Morpholinhydrochlorid) abschied. Beim Aufnehmen des Reaktionsgemisches in etwa 200 cm3 Wasser fiel (unter Auflösung des Hydrochlorids) das 4, 6, 8-Trimorpholino-pyrimidopyrimidin als gelbe, schmierige, doch bald erstarrende Masse aus. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen : 11, 3 g (97 /o der Theorie). Aus Methanol-Athanol (5 : 3) : gelbliches, amorphes Pulver, F. = 1861890 C.
Analog der Verbindung a) wurden neben andern auch die folgenden 4, 6, 8-Triamino-pyrimidopyrimi- dine hergestellt : b) 6-Morpholino-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimi- din, F. = 93-95 C. c) 6-Piperidino-4, 8-dimorpholino-pyrimidopyrimidin,
F. = 130-132 C. d) 6- (N-Methylpiperazino)-4, 8-dimorpholino-pyri midopyrimidin, F. = 167-169 C. e) 6- (N-Methylpiperazino)-4, 8-dipiperidino-pyri midopyrimidin, F. = 127-129 C.
Beispiel 23
2, 6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-diäthyltho-pyrmido- pyrimidin
12, 8 g (0, 04 Mol) 2, 6-Dichlor-4, 8-diäthylthio- pyrimidopyrimidin, F. = 190-192 C wurden mit 63 g (0, 6 Mol) Diäthanolamin etwa 1 Stunde lang auf 160 C erhitzt. Beim Eingiessen der klaren, honigfarbenen Schmelze in 300 cm3 Wasser fiel das rohe Reaktionsprodukt als orangefarbener Niederschlag aus. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen betrug die Ausbeute 9, 2 g (500/o der Theorie).
Zur Entfernung geringer Mengen von 2, 6, 8-Tri- (di- äthanolamino)-4-äthylthio-pyrimidopyrimidin wurde einmal aus 15 /aiger Essigsäure und einmal aus Methanol umkristallisiert : glänzende, leuchtend orangefarbene Prismen, F. = 182-183 C.
Process for the preparation of derivatives of pyrimido- [5, 4-d I-pyrimidine
The present invention relates to a process for the preparation of derivatives of pyrimido [5, 4-d] pyrimidine of the formula
EMI1.1
wherein one to four of the substituents R1R4, which are identical or different from one another, are free amino groups, mono- or disubstituted amino groups, whose nitrogen atom is also a member of a substituted or unsubstituted heterocyclic group, by alkyl, aryl or aralkyl radicals, which in turn may be substituted or unsubstituted Ringes and which in turn can be interrupted by a further heteroatom, acylamino groups or substituted or unsubstituted hydrazino or guanidino groups, while the remaining zero to three of the radicals R <R4,
which are also identical or different from one another, denote hydrogen atoms, halogen atoms, alkyl, aryl or araLkyl radicals or free or substituted hydroxyl or thio groups. The process according to the invention is characterized in that in a pyrimido [5, 4-d] pyrimidine of the formula
EMI1.2
in which one to four of the radicals Zl - Z4 are identical or different halogen atoms and the remaining zero to three of the radicals ZtZ4, which are identical or different from one another, correspond to the radicals RtR4 defined above, at least one halogen atom by reaction with a compound of the formula HR, in which R is a free amino group, one by alkyl, aryl or aralkyl radicals,
which in turn can be substituted or unsubstituted, mono- or disubstituted amino group, the nitrogen atom of which can also be a member of a substituted or unsubstituted ring, which in turn can be interrupted by a further hetero atom, an acylamino group or a substituted or unsubstituted hydrazino or guanidino group by the radical R is replaced, and that the reaction takes place in the presence of acid-binding agents and at temperatures of -20 and 250.degree.
The compounds obtainable according to the invention, which are referred to below simply as pyrimidopyrimidines, are derived from a novel bicyclic hetero ring system which is also referred to as homopurine and which has the following formula
EMI2.1
The pyrimidopyrimidines of the formula II used as starting materials can be obtained by methods known per se, for example by halogenation of the corresponding oxypyrimidopyrimidines or by ring closure suitable reaction components.
The introduction of halogen in oxypyrimidopyrimidines, for example according to the German Patent No. 845940 and the Swiss. Patent No. 345013 are advantageously prepared by heating with inorganic acid halides, preferably phosphorus halides such as phosphorus oxychloride and phosphorus pentachloride. Examples of halopyrimidopyrimidines obtained in this way are:
2, 4, 6, 8-tetrachloropyrimidopyrimidine,
4, 6, 8-trichloropyrimidopyrimidine,
4, 6, 8-trichloro-2-thio-pyrimidopyrimidine,
6-methylthio-2,4-dichloro-pyrimidopyrimidine.
The halogenation of still substitutable hydrogen-containing pyrimidopyrimidine derivatives can be carried out by the action of the free halogens or halogen-donating compounds, eg. B. can be achieved by N-halosuccinimides in inert solvents. Also by ring closure, namely by reacting nuclear halogenated, 5-substituted pyrimidinecarboxylic acids- (4) with reaction components leading to the formation of the pyrimidopyrimidine ring system according to Switzerland. In U.S. Patent No. 345013 it is possible to obtain halogen-substituted pyrimidopyrimidine derivatives.
Examples of starting substances of the formula II are: 6-chloro-4, 8-dioxy-pyrimidopyrimidine,
2, 6-dichloro-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidine,
2, 6-dichloro-4, 8-dianilino-pyrimidopyrimidine,
6-chloro-4, 8-disemicarbazido-pyrimidopyrimidine, 6-chloro-2-thio-4, 8-dimorpholino-pyrimido pyrimidine,
2, 6-dichloro-4, 8-diphenyloxy-pyrimidopyrimidine,
2, 6-dichloro-4, 8-diphenylthio-pyrimidopyrimidine,
6-methylthio-2, 4-dichloro-pyrimidopyrimidine,
4, 6, 8-trichloro-2-thio-pyrimidopyrimidine, 6-chloro-4, 8-diiodopyrimidebpyrimidine,
4, 6, 8-trichloropyrimidopyrimidine,
2, 4, 6, 8-tetrachloropyrimidopyrimidine.
The following are examples of compounds HR which are suitable for reaction with the halogen derivatives of pyrimidopyrimidine:
Ammonia, primary or secondary amines, guanidines, hydrazines, amino alcohols, morpholine and piperidine.
The process according to the invention is carried out with the addition of an acid-binding agent, such as alkali metal hydroxide, alkali metal carbonate or tertiary amines, or optionally with an excess of the reaction component HR, provided that it is suitable as an acid-binding agent.
The reaction can be carried out in the absence or presence of solution or solution which are inert for the reaction. Thinners, e.g. B. acetone, dioxane, benzene, xylene or dimethylformamide, and optionally with the application of pressure. Water and alcohols can also be used as solvents or diluents, especially in the absence of alkalis and at low temperatures, since they practically do not react with the halogen-containing pyrimidopyrimidines under these conditions.
The second reaction component HR, if it is liquid under the reaction conditions, can also be used in excess as a solvent or diluent.
If desired, reaction accelerators, e.g. B. copper or copper salts are added.
If at least two of the substituents ZIZ4 in the above formula II are halogen, the reactions mentioned can also be carried out in stages. For example, while at low temperatures (room temperature or cooling) primarily the halogen in positions 4 and 8 is exchanged, at higher temperatures (e.g. 150-200 C) all halogen atoms still present, including those in positions 2 and 6, can pass through replace other groups. It is thus possible to obtain compounds of pyrimidopyrimidine with mixed substitution.
The compounds obtainable according to the invention can be converted into their acid addition salts with therapeutically inert acids.
The tetraamino-pyrimidopyrimidines and most of the triamino- and diamino-pyrimidopyrimidines have cardiovascular effects. While even at very low doses an excellent coronary-expanding effect can be determined without significantly influencing the blood pressure, higher doses (from around 0.5-1 mg / kg) also have a good blood pressure-lowering effect, which is based on a general vasodilation and reduction of peripheral resistance is based. In addition to the coronary arteries, the cerebral vessels are also dilated, which manifests itself in a clear and relatively long-lasting increased blood flow.
The fact that the effects mentioned are not associated with damage to the heart has been proven with 2,6 - bis (diethanolamino) -4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidine. On the contrary, this substance significantly improves cardiac output.
The therapeutic breadth of the compounds is remarkably wide.
The following are examples of substances that are extremely effective in the above-mentioned manner:
2,6-bis (diethanolamino) -4, 8-dipyrrolidino-pyrimidopyrimidine,
2,6-bis- (diÏthanolamino) -4, 8-bis- (diethylamino) - pyrimidopyrimidine,
2,6-bis (diethanolamino) -4, 8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine,
2, 6-Dimorpholino-4, 8-di- (propyl-ethanolamino) - pyrimidopyrimidine,
2, 6-Dimorpholino-4, 8-bis (diethanolamino) pyrimidopyrimidine,
2,6-bis (diisopropanolamino) -4, 8-dipiperidino pyrimidopyrimidine,
2,6-Di- (methyl-ethanolamino) -4, 8-dipiperidino pyrimidopyrimidine,
2,6-Dimorpholino-4, 8-di- (methyl-ethanolamino) pyrimidopyrimidine,
2, 4, 6, 8-tetra- (methyl-ethanolamino) pyrimidopyrimidine,
4, 6,
8-trimorpholino-pyrimidopyrimidine,
6-diethanolamino-4, 8-dimorpholino pyrimidopyrimidine,
4, 6, 8-trimethylamino-pyrimidopyrimidine,
6-morpholino-4, 8-bis (ethylamino) - pyrimidopyrimidine,
6-morpholino-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidine,
4, 8-bis (methylamino) pyrimidopyrimidine,
4,8-bis (dimethylamino-pyrimidopyrimidine.
In terms of potency and duration, the compounds mentioned are all significantly more effective than theophylline and the best of them are many times more effective than papaverine.
In addition to the cardiovascular effect, the substances obtainable according to the invention also have a good spasmolytic effect, which comes close to that of papaverine, e.g. B. at
2,6-Di- (ethyl-ethanolamino) -4, 8-dimorpholino pyrimidopyrimidine,
2, 6-Dimorpholino-4, 8-di- (propyl-ethanolamino) - pyrimidopyrimidine,
6-morpholino-4, 8-di- (ethyl-ethanoIamino) - pyrimidopyrimidine,
6-morpholino-4, 8-bis (ethyIamino) pyrimidopyrimidine.
The 4, 6, 8-trimethylamino-pyrimidopyrimidine shows not only cardhovascular activity but also diuretic activity, which corresponds to that of theophylline, but lasts much longer.
Furthermore, the 6- (ss-diethylamino-ethoxy) -4, 8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine shows a considerably better coronary-expanding effect than theophylline with only moderate lowering of blood pressure. 2,6-Dimorpholino-4, 8-bis- (propyl-ethanolamino) -pyrimidopyrimidine has both a cardiovascular and a diuretic activity.
Example 1
Various 2, 6-dichloro-4, 8-diamino-pyrimido pyrimidines
From tetrachloropyrimidopyrimidine and the corresponding amines at room temperature. a) 2,6-dichloro-4, 8-di- (N-oxyathylanilino) -pyrimidopyrimidine.
In a solution of 5.4 g (0.02 mol) 2, 4, 6, 8 tetrachloropyrimidopyrimidine in 50 cm3 dry dioxane, 10.9 g (0.08 mol) N-oxyethyl aniline (dissolved in 15 cm3 dioxane) poured in while stirring. A yellowish, crystalline precipitate separated out rapidly with little heat development, which apparently consists mainly of N-oxyethyl aniline hydrochloride. By adding 200 cm3 of water to the suspension obtained, with simultaneous dissolution of the hydrochloride, the 2,6-dichloro-4, 8-di- (N-oxyäthylanilino) -pyrimidopyrimidine was finally formed as a yellow, initially somewhat sticky, but rapidly solidifying precipitate failed. Yield 8.1 g (86 / o of theory).
For analysis, the compound was recrystallized several times from methanol: bright yellow, microcrystalline powder (prisms), F. = 189-190 C.
C22H2002N6C12 ber: C 56.05 H 4, 27 N 17, 83 mol. Wt. = 471.3 found. : 56, 12 4, 52 17, 61
Analogously to compound a), the following 2,6-dichloro-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidines, among others, were prepared: b) 2,6-dichloro-4, 8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine,
F. = 276-277 C. c) 2,6-dichloro-4, 8-di- (p-chloroanilino) -pyrimidopyrimidine, F. = 307-309 C. d) 2,6-dichloro-4, 8-di- (ss-oxyethylamino) -pyrimidopyrimidine, m.p. = 246-248 C. e) 2,6-dichloro-4, 8bis- (-diethyIamino-ethylamino) -pyrimidopyrimidine, m.p. 128-130 ° C f) 6-Dichloro-4, 8-bis (methyl-dodecylamino) - pyrimidopyrimidine, F. = 76-77 C. g) 2,6-Dichloro-4, 8-bis (isoamylamino) -pyrimidopyrimidine , F. = 94-95 C.
h) 2,6-dichloro-4, 8-bis (benzylamino) -pyrimidopyrimidine, m.p. = 229-230 C. i) 2,6-dichloro-4,8-bis (p-dimethylamino-anilino ) - pyrimidopyrimidine, no melting point up to 350 C. k) 2,6-dichloro-4, 8-bis (diallylamino) -pyrimidopyrimidine, F. = 100101 C.
L) 2, 6-dichloro-4, 8-di- (methyl-cyclohexylamino) - pyrimidopyrimidine, F. = 179-181 C. m) 2, 6-dichloro-4, 8-di- (¯-chloroinothylamino) - pyrimido pyrimidine, no melting point up to 350 C. n) 2,6-dichloro-4, 8-bis- (butyl-ethanolamino) - pyrimidopyrimidine, F. = 140-141¯ C. o) 2, 6-dichloro-4, 8-bis- (benzyl-ethanolamino) pyrimidopyrimidine, F. = 173-175 C. p) 2,6-dichloro-4, 8-bis- (2, 3-dioxypropylamino) pyrimidopyridine, F. = 208-210 C. q) 2,6-dichloro-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidine, no
Melting point up to 350 C. r) 2,6-dichloro-4, 8-di- (carbÏthoxymethylamino) pyrimidopyrimidine, m.p. = 207-209 C (decomp.).
Example 2
2,6-dichloro-4,8-dianilino-pyrimidopyrimidine
From 2,6-dichloro-4, 8-diiodopyrimidopyrimidine and aniline.
4.5 g (0.01 mol) of 2,6-dichloro-4, 8-diiodopyrimidopyrimidine were dissolved in 100 cm3 of dry dioxane and, in the course of half an hour, with stirring and ice-cooling, in a solution of 3.7 g (0.04 mol) aniline in absolute terms Benzene added dropwise. Yellow crystals precipitate very quickly. After stirring for a further half an hour, the crude product was filtered off with suction, digested with weakly hydrochloric water, again filtered off with suction, washed and dried: 2.3 g (61 / o of theory). For analysis, the compound was recrystallized three times from dioxane: very pale yellow needles of F. = 287-288 C.
Cl8HI2NGCl2 ber-: C 56, 41 H 3, 16 N 21, 93 mol. Wt. : 383, 2 found. : 56, 61 3, 42 21, 79
Cl 18.50 Cl 18.81
Example 3
2, 4, 6, 8-tetraanilino-pyrirnidopyrimicline
From 2, 4, 6, 8-tetrachloropyrimidopyrimidine and aniline.
2.7 g (0.01 mol) of tetrachloropyrimidopyrimidine (m.p. = 255-258 C, obtained from 2,6-dichloro-4,8dioxy-pyrimidopyrimidine by refluxing with phosphorus oxychloride) were refluxed with 45 g of aniline for 25 minutes boiled on reflux. When the resulting, dark brown solution was poured into 500 cm3 of hydrochloric acid, the crude tetraanilinopyrimidopyrimidine precipitated out as a brownish, amorphous precipitate. Yield 4.0 g (80 / o of theory).
After three recrystallization from dioxane: strong canary-yellow needles from F. = 300 to 302 C.
C30H24N2 calc .: C 72, 56 H 4, 87 N 22, 57 mol. Wt. : 496, 6 found. : 71, 70 4, 80 23, 27
This compound could also be obtained from 2,6-dichloro-4, 8-dianilino-pyrimidopyrimidine by boiling with aniline by the same procedure.
Example 4
6-chloro-4, 8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine
From 6-chloro-4, 8-diiodopyrimidopyrimidine and morpholine.
A solution of 4.2 g (0.01 mol) of 6-chloro4, 8-diiodopyrimidopyrimidine (obtained from 4,6,8-trichloropyrimidopyrimidine and sodium iodide) in 50 cm3 of dioxane was stirred and cooled Mixture of 2.0 g (0.023 mol) of morpholine and 2.0 g (0.02 mol) of triethylamine, dissolved in 20 cm3 of dioxane, poured in. After standing for about half an hour, the initially separated morpholine hydrochloride was redissolved by adding 400 cm3 of water and the crude 6-chloro-4,8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine was precipitated. Yield 2.7 g (80 / o of theory). For analysis, it was recrystallized three times from dioxane: long, colorless needles of D. = 199-200 C.
CL4H, 702N6C1 calc.: C 49, 93 H 5, 08 N 24, 96 mol. Wt. : 336, 8 found. : 49, 41 4, 92 24, 81
Example 5
Various 4, 6, 8-triamiiio-pyrinzidopyrimidines
From the corresponding 6-chloro-4, 8-diaminopyrimidopyrimidines by reaction with the corresponding amines at a higher temperature, optionally under pressure. a) 6-Morpholino-4,8-bis- (diÏthylamino) -pyrimido pyrimidine.
6 g (about 0.02 mol) of 6-chloro-4,8-bis (diÏthylamino) pyrimidopyrimidine were heated with 3.4 g (0.04 mol) of morpholine in the tube at 180 ° C. for 11 hours. The greasy reaction product could only be obtained as a solid mass after falling twice from very dilute hydrochloric acid and after prolonged standing. After drying in vacuo at room temperature: 2.8 g. For analysis, the substance was recrystallized twice from methanol-water (2: 1), ivory-colored, shiny scales (small, irregular leaflets), mp 73-75 C.
Cl8H29oN7 calc .: C 60, 14 H 8, 13 N 27, 27 mol. Wt. : 359, 5 found. : 59, 89 8, 26 27, 28
Analogously to substance a), the following 4, 6, 8-triamino-pyrimidopyrimidines, among others, were prepared: b) 6-methylamino-4, 8-bis- (ethylamino) -pyrimidopyrimidine, F. = 94-96 C. c ) 6-Morpholino-4, 8-di- (ethyl-ethanolamino) -pyrimidopyrimidine, F. = 120-122. d) 6-anilino-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidine,
F. = 170-173 C. e) 6-DiÏthanolamino-4, 8-bis- (allylamino) -pyrimidopyrimidine, F. = 104-106 C. f) 6-Dimethylamino-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidine,
F. = 292-294 C.
g) 6-diethanolamino-4, 8-dipiperidino-pyrimido pyrimidine, m.p. = 100-105 C (sintering from 95 C).
/) 6--0xyäthylammo) -4, 8-dimorpholino-pyrimido pyrimidine, F. 106-108 C. i) 6-Methyläthanolamino-4, 8-bis- (methylamino) - pyrimidopyrimidine, F. = 64-66 C. k) 6-Morpholino-4, 8-di- (methoxypropylamino) - pyrimidopyrimidine, F. = 80-82 C.
1) 6-Diisopropanolamino-4, 8-dimorpholino pyrimidopyrimidine, F. = 106-108 C. m) 6-Diethanolamino-4, 8-di- (p-nitroanilino) - pyrimidopyrimidine, F. = 310311 C. n) 6 -Piperidino-4, 8-di- (ss-oxyäthylamino) - pyrimidopyrimidine, F. = 178-179 C. o) 6-Diethanolamino-4, 8-dimorpholino-pyrimido pyrimidine, F. = 150-152 C. p) 6-morpholino-4, 8-bis- (ethylamino) -pyrimido pyrimidine, F. = 151-153 C. q) 6-morpholino-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidine,
F. = 266-267 C.
Example 6 Ver. various 2, 4, 6, 8-tetraamiyao-pyfimidopyrimidines
From 2, 4, 6, 8-tetrachloropyrimidopyrimidine and the corresponding amines at a higher temperature, optionally under pressure and with the addition of copper powder or copper salts. a) 2, 4, 6, 8-tetra- (dimethylamino) -pyrimidopyrimidine.
2.7 g (0.01 mol) of tetrachloropyrimidopyrimidine were stirred in small portions into 50 cm3 of an absolutely alcoholic dimethylamine solution (0.14 mol), the dichlorodiamino compound separating out, and the suspension obtained in this way, after adding 0 , 1 g of copper sulfate in a bomb tube heated to 200 C for one hour. The crude reaction product separated out when the solution obtained was diluted with water was reprecipitated once (dissolving in 200 cm3 of 0.2N hydrochloric acid, treatment with animal charcoal, precipitation with concentrated ammonia). Yield 1.7 g (56 / o of theory). For analysis, the substance was recrystallized three times from absolute alcohol and dried at 130 ° C. and 0.1 Torr.
Bright yellow, irregular needles, F. = 164 to 1650 C.
C14H24N8 calc .: C 55, 22 H 7, 95 N 36, 81 mol. Wt. : 304, 4 found. : 55, 33 7, 86 36, 78
Analogously to compound a), the following 2, 4, 6, 8-tetraamino-pyrimidopyrimidines were produced, among others: b) 2, 4, 6, 8-tetra- (allylamino) -pyrimidopyrimidine,
F. = 201-202 C. c) 2, 4, 6, 8-tetra- (methyl-ethanolamino) -pyrimidopyrimidine, F. = 155-156 C.
cl) 2, 4, 6, 8-tetra- (4-oxyethylamino) -pyrimidopyrimidine, m.p. = 180-182. e) 2, 4, 6, 8-tetrapiperidino-pyrimidopyrimidine,
F. = 163-165 C. f) 2, 4, 6, 8-tetramorpholino-pyrimidopyrimidine,
F. = 266-268 C. g) 2, 4, 6, 8-tetra- (p-chloroanilino) -pyrimidopyrimidine,
F. = over 330 C. h) 2, 4, 6, 8-tetraamino-pyrimidopyrimidine, no
Melting point up to over 350 C. i) 2, 4, 6, 8-tetra-methylamino-pyrimidopyrimidine,
F. = 202-204 C.
Example 7
2,6-dimorpholino-4,8-dioxy-pyrimidopyrimidine
From 2,6 - dichloro - 4,8 - dioxy - pyrimidopyrimidine and morpholine in the presence of copper powder.
2.3 g (0.01 mol) of 2,6-dichloro-4, 8-dioxy-pyrimidopyrimidine were heated to about 200 ° C. for two hours with 17.4 g of morpholine (0.2 mol) and a spatula tip of copper powder in a sealed tube . After the reaction mixture had been taken up in 200 cm3 of water and filtered, the pyrimidopyrimidine derivative was purified by adding conc. Hydrochloric acid precipitated as a yellow, amorphous precipitate: 2.5 g (750 / o of theory). After three reprecipitations from hot, dilute sodium hydroxide solution: very fine, pale yellowish needles (no melting point up to 360 ° C).
Cj4Ht804N6 calc.: C 50, 29 H 5, 43 N 25, 14 mol. Wt. : 334, 3 found. : 48, 83 5, 57 24, 60
Example 8
6-anilino-4, 8-dioxy-pyrimidopyrimidine
From 6-chloro-4, 8-dioxy-pyrimidopyrimidine and aniline.
2.0 g (0.01 mol) of 6-chloro-4, 8-dioxy-pyrimidopyrimidine (no melting point obtained from 4, 6, 8 trichloro-pyrimidopyrimidine and sodium hydroxide solution) were suspended in 20 cm3 of aniline and refluxed for 20 minutes . The reaction mixture was then taken up in 250 cm 3 of 1N hydrochloric acid and the brown precipitate which had separated out was isolated by suction: 2.2 g (86% of theory). For analysis, the 6-anilino-4,8-dioxy-pyrimidopyrimidine was removed four times from hot diluted sodium hydroxide solution reprecipitated: almost colorless powder (no melting point up to 360 C).
C12HgO2N5 calc .: C 56, 47 H 3, 55 N 27, 44 mol. Wt. : 255, 2 found. : 55, 64 3, 56 27, 17
Example 9
Various 6-chloro-4, 8-diamino-pyrimido pyrimidines
From 4, 6, 8-trichloropyrimidopyrimidine and the corresponding amines at room temperature, optionally with cooling. a) 6-chloro-4, 8-di-allylamino-pyrimidopyrimidine.
To a solution of 4.8 g (about 0.02 mol) 4,6,8-trichloropyrimidopyrimidine in 50 cm3 of dry dioxane, 4.6 g (0.08 mol) of allylamine in 15 cm3 of dioxane were added with stirring , with little self-heating occurring. After standing for a short time, the crude reaction product was precipitated as a yellowish, amorphous precipitate by adding water, filtered off with suction and dried in vacuo at room temperature. Yield 4.8 g (87 / o of theory). For purification, the crude 6-chloro-4, 8-di-allylaminopyrimidopyrimidine was recrystallized twice from ethanol. The resulting fine, colorless needles melt at 114-116 C.
The following 6-chloro-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidines, among others, were prepared analogously to compound a): b) 6-chloro-4, 8-di- (methyl-ethanolamino) -pyrimidopyrimidine, m.p. 90-92 C. c) 6-chloro-4, 8-bis- (diisopropanolamino) -pyrimidopyrimidine, F. = 177-179 C. d) 6-chloro-4, 8-bis- (methylamino) -pyrimidopyrimidine, F. = 227-229 C. e) 6-Chloro-4, 8-bis (diethanolamino) -pyrimido pyrimidine, F. = 135-136 C.
6-chloro-4, 8-di- (p-nitroanilino) -pyrimidopyrimidine, up to 350 ° C. no melting point. g) 6-chloro-4, 8-di- (3-methoxy-propylamino) -pyrimidopyrimidine, m.p. 98-100 ° C. h) 6-chloro-4, 8-di- (o-methoxy-anilino) pyrimidopyrimidine , F. = 290-292 C. i) 6-chloro-4, 8-bis- (dibenzylamino) -pyrimidopyrimidine, F. = 160-1630 C. ka 6-chloro-4, 8-di-ethyleneimino- pyrimidopyrimidine from 130 C yellow color and at about 170 C
Decomposition.
1) 6-chloro-4, 8-disemicarbazido-pyrimidopyrimidine, no melting point up to 360 C.
Example 1 : ;
6-chloro-2-thio-4, 8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine
From 4, 6, 8-trichloro-2-thio-pyrimidopyrimidine and morpholine.
To a solution of 2.7 g (0.01 mol) of 4, 6, 8-trichloro-2-thio-pyrimidopyrimidine (obtained from 4, 6, 8-trioxy-2thio-pyrimidopyrimidine (sodium salt) by boiling with phosphorus pentachloride in phosphorus oxychloride at reflux) in 50 cm3 of dry dioxane, 3.4 g (0.04 mol) of morpholine (dissolved in 10 cm3 of dioxane) were added with cooling. After standing for half an hour, the crystal suspension which formed immediately was admixed with 5 times the volume of water and the crude reaction product was filtered off with suction, washed and dried. 1.6 g (43 / o of theory).
For the analysis, the 6-chloro-2-thio-4, 8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine was recrystallized twice from glacial acetic acid: a bright yellow, amorphous powder with a melting point of 240.
Ct4Ht702N6CIS calc .: C 45, 58 H 4, 64 mol. Wt. : 368, 8 found. : 45, 46 4, 42
Example 11
6-chloro-2-thio-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidine
From 4, 6, 8-trichloro-2-thio-pyrimidopyrimidine and piperidine.
The preparation of this compound is carried out in the same manner as that of the morpholine compound. Yield 1.1 g (30 / o of theory).
After recrystallizing twice from butanol, orange-colored, amorphous powder with a F. = 242 to 2430 C.
CtGH2lN6ClS calc.: C 52, 70 H 5, 80 mol. Wt. : 364, 7 found. : 52, 13 5, 72
Example 12
6-methylthio-2,4-dimorpholino-pyrimidopyrimidine
From 6-methylthio-2,4-dichloro-pyrimidopyrimidine and morpholine.
In a solution of 1 g (0.04 mol) of 6-methylthio2,4-dichloro-pyrimidopyrimidine (F. = 100-103 C, obtained from 6-methylthio-2,4-dioxy-pyrimidopyrimidine [sodium salt] and phosphorus pentachloride in phosphorus oxychloride at reflux) in 100 cms of dioxane, 2.6 g (0.03 mol) of morpholine were poured in with stirring and the mixture was then left to stand for about 14 hours. When the reaction product did not separate even after adding 100 cm3 of water, the solution was largely evaporated in vacuo. The yellow flakes which separated out were filtered off with suction, washed and dried: 0.6 g (48 "/ o of theory). For analysis, the 6-methylthio-2,4-dimorpholino-pyrimidopyrimidine was recrystallized four times from methanol: bright yellow, small, irregular crystals from F. = 130 to 132 C.
CtsH2oo2NGs calc .: C 48, 26 H 5, 78 mol. Wt. : 348, 4 found. : 49, 07 5, 32
Example 13 Various 4,8-diamino-pyrimidopyrimidines
From 4, 8-dichloropyrimidopyrimidine and the corresponding amino compounds.
In a solution of 4,8-dichloropyrimidopyrimidine (mp = 232 ° C, prepared from 4,8-dioxypyrimidopyrimidine [sodium salt] and phosphorus pentachloride in phosphorus oxychloride by boiling under reflux) in dioxane was in each case four times the molar amount of the corresponding amino compound (possibly also dissolved) poured. The reaction product was then precipitated by adding water and the yield was determined. For purification (for analysis) the product was in each case reprecipitated from dilute hydrochloric acid and recrystallized from a suitable solvent. a) 4,8-Dimorpholino-pyrimidopyrimidine.
From 4, 8-dichloro-pyrimidopyrimidine and morpholine. Yield 98 "/ o of theory. Very small colorless prisms from benzene, F. = 197-198 C. b) 4,8-Dipiperidino-pyrimidopyrimidine.
Yield 93 I / o of theory. Colorless, shiny flakes made from methanol, F. = 132-134 C. c) 4,8-Dianilino-pyrimidopyrimidine.
Yield 93 "/ o of theory. From dimethylformamide, pale yellow needles. F. = 257 to
258 C. d) 4,8-Diamino-pyrimidopyrimidine.
Yield 99 / o. After falling from dilute
Hydrochloric acid very small, colorless needles, no
Melting up to 360 C. e) 4,8-Bis (methylamino) pyrimidopyrimidine.
Yield 92 / o. Colorless crystal powder from water, F. = 265 C. f) 4,8-Bis- (dimethylamino) -pyrimidopyrimidine.
Yield 97 / o. Strong, shiny from water
Needles, F. = 115¯C. g) 4,8-dihydrazino-pyrimidopyrimidine.
Yield of analytically pure compound 93 / o.
After reprecipitation from dilute hydrochloric acid: ivory-colored, microcrystalline powder (very small needles), F. = 226 C. h) 4,8-bis- (N, N'-diphenylguanidino) -pyrimidopyrimidine.
Yield 80 / o. After falling from dilute
Hydrochloric acid: yellow, microcrystalline powder, F. =
245 C (sintering at 200 C). i) 4,8-di (ss-oxyethylamino) pyrimidopyrimidine.
Yield of analytically pure substance 72 / o, from
Methanol colorless rectangular flakes and
Prisms, F. = 204-205¯ C. k) 4,8-Di- (N-oxyÏthyl-p-nitroanilino) -pyrimido pyrimidine.
Yield 73 / o. Yellow, amorphous powder made from dimethylformamide, F. = 265-267 C.
Example 14 2,6-Dimorpholino-4,8-diÏthylthio-pyrimidopyrimidine
From 2,6-dichloro-4,8-diÏthylthio-pyrimidopyrimidine and morpholine.
3.2 g (0.01 mol) of 2,6-dichloro-4, 8-diethylthio-pyrimidopyrimidine were heated to 200 ° C. for 2 hours in a sealed tube with 20 cm3 of morpholine, 20 cm3 of water and 1 cm3 of cold-saturated copper sulfate solution . The cooled reaction mixture was taken up in about 200 cm3 of water and, after acidification with concentrated hydrochloric acid, the 2,6-dimorpholino-4, 8-diÏthylthio-pyrimidopyrimidine that remained undissolved was filtered off with suction, washed and dried at 110 ° C.
Yield 1.3 g (31 / o of theory). For analysis, the substance was recrystallized twice from dimethylformamide: bright orange, microcrystalline prisms, F. = 293-295 C.
Cl8H26o2NGS2 calc.: C 51, 16 H 6, 20 mol. Wt. : 422, 6 found. : 51, 06 6, 31 Example l p
6-Morpholino-4,8-di (carboxymethylthio) pyrimidopyrimidine
From 6-chloro-4, 8-di- (carboxymethylthio) -pyrimidopyrimidine and morpholine.
3.5 g (0.01 mol) 6-chloro-4, 8-di- (carboxymethyl-thio) -pyrimidopyrimidine with a melting point of 185-187 C (prepared from 4, 6, 8-trichloropyrimidopyrimidine and thioglycolic acid in Presence of pyridine with cooling) were heated with 5 cm3 (0.06 mol) of morpholine at 100 ° C. for 45 minutes. The reaction mixture was taken up in 50 cm3 of water and after separation of a viscous precipitate from the filtrate, the 6-morpholino4, 8-di- (carboxymethylthio) -pyrimidopyrimidine was precipitated as a light yellow, flaky precipitate by acidification with dilute hydrochloric acid. For purification, the compound was reprecipitated three times from dilute ammonia.
A deep yellow, amorphous powder with a temperature of 241-242 ° C. (dark color from 220 ° C.) was obtained. Yield 0.9 g (23% of theory).
Example 16 Various 2, 4, 6, 8-tetraamino-pyrimidopyrimidines
From the corresponding 2,6-dichloro-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidines by reaction with the corresponding amines at a higher temperature. a) 2,6-bis- (diethanolamino) -4,8-dipiperidino-pyrimidopyrimidine.
36.7 g (0.1 mol) 2, 6-dichloro-4, 8-dipiperidinopyrimidopyrimidine (F. = 241-242 C, made from tetrachloropyrimidopyrimidine and piperidine at room temperature) were heated to 200 C with 100 g of diethanolamine and Leave at this temperature for 10 minutes. After cooling, about 500 cm3 of water were added to the reaction mixture, the new substance separating out as a viscous mass. After decanting off the water, it was digested with a little acetone and thus obtained as a solid yellow precipitate. Yield 26.5 g (52.4 "/ o).
For analysis, the compound was recrystallized four times from ethyl acetate: deep yellow, fine needles, F. = 162-163 C.
C24H4004N8 calc.: C 57, 12 H 7, 99 N 22, 21 mol. Wt. : 504, 6 found. : 57, 16 7, 83 22, 26
Analogously to compound a), the following 2, 4, 6, 8-tetraamino-pyrimidopyrimidines, among others, were prepared: b) 2,6-bis- (diÏthanolamino) -4,8-bis- (diÏthylamino) pyrimidopyrimidine, F. = 167- 168 C. c) 2,6-bis (diethanolamino) -4, 8-dipyrrolidino-pyri midopyrimidine, F. = 186-187 C. d) 2,6-bis (diethanolamino) -4, 8-bis- ( diallylamino) - pyrimidopyrimidine, m.p. = 110¯C. e) 2,6-bis- (diethanolamino) -4, 8-bis- (dimethylamino) -pyrimidopyrimidine, F. = 182-183 C. f) 2,6-bis- (diethanolamino) -4, 8-bis- (dibutylamino) - pyrimidopyrimidine, F. = 124-126 C.
g) 2,6-Di- (methyl-ethanolamino) -4, 8-dipiperidino pyrimidopyrimidine, m.p. = 122-124¯ C (from 114¯C
Sintering). h) 2,6-Di- (propylethanolamino) -4, 8-dimorpholino pyrimidopyrimidine, F. = 138-139 C. i) 2,6-Bis- (diisopropanolamino) -4, 8-dipiperidino pyrimidopyrimidine, F. = 1821830 C. k) 2,6-Di- (methyl-ethanolamino) -4, 8-di- (dodecyl- Ïthanolamino) -pyrimidopyrimidine, F. = 88 to 90 C. l;) 2,6-bis (diethanolamino) -4, 8-dimorpholino pyrimidopyrimidine, F. = 202-204 C.
Example 17 Various 2, 4, 6, 8-tetraamino-pyrimidopyrimidines
From the corresponding 2,6-dichloro-4, 8-diaminopyrimidopyrimidines by reaction with the corresponding amines at elevated temperatures under pressure. a) 2,6-Dimorpholino-4, 8-di- (ethyl-ethanolamino) -pyrimidopyrimidine.
7.6 g (0.02 mol) of 2,6-dichloro-4, 8-di- (ethyl-ethanolamino) -pyrimidopyrimidine were heated to 200 ° C. with 20 cm3 of morpholine in a sealed tube for 1 hour. When the reaction mixture was taken up in 200 3 of water, the crude tetraaminopyrimidopyrimidine separated out as a yellow, amorphous precipitate. It was filtered off with suction, washed and dried at 110 ° C. Yield 8.7 g (91 / o of theory).
For analysis, the compound was recrystallized four times from methanol. The light yellow, microcrystalline needles obtained in this way were dried at 130 ° C. and 0.1 Torr (F. = 190-191 ° C.).
C22H36OoN8 calc .: C 55, 44 H 7, 61 N 23, 52 mol. Wt. : 476, 6 found. : 55, 42 7, 67 23, 32
Analogously to substance a), the following 2, 4, 6, 8-tetraamino-pyrimidopyrimidines, among others, were prepared: b) 2, 6-dimorpholino-4, 8-di- (propyl-ethanolamino) -pyrimidopyrimidine, F. = 141143 C. c) 2,6-Dimorpholino-4, 8-di- (methyl-ethanolamino) pyrimidopyrimidine, F. = 207-209 C. d) 2,6-Dimorpholino-4, 8-bis (diethanolamino) pyrimidopyrimidine, F. . = 209-210 C. e) 2,6-Dipiperidino-4, 8-bis- (diethanolamino) -pyrimidopyrimidine, F. = 182-184¯ C. f) 2,6-Bis- (diethylamino) -4, 8-bis- (diethanolamino) - pyrimidopyrimidine, F.
= 158-160 C. g) 2,6-Dimorpholino-4, 8-bis- (dimethylamino) -pyrimidopyrimidine, F. = 192-193 C. li) 2,6-Dipiperidino-4,8-bis (isoamylamino ) pyrimidopyrimidine, F. = 192-194 C. i) 2, 6-Dipiperidino-4, 8-dipyrrolidino-pyrimido pyrimidine, F. = 254-256 C. k) 2, 6-Dipiperidino-4, 8-di- (benzyl-ethanolamino) - pyrimidopyrimidine, F. = 161-163¯ C.
Example 18
Various 4, 6, 8-triamino-pyrimidopyrimidines
From the 4, 6, 8-trichloropyrimidopyrimidine and the corresponding amines at a higher temperature, optionally under pressure and with the addition of copper salts. a) 4, 6, 8-tri- (methylamino) -pyrimidopyris7lidine.
4.8 g (0.02 mol) 4, 6, 8-trichloropyrimidopyrimidine were heated to 200 ° C. in a tube for about 2 hours with 50 cm3 (about 0.2 mol) of an absolute alcoholic methylamine solution and 0.1 g of copper sulfate . After the reaction mixture had been taken up in about 300 cm3 of water, the solution was filtered and evaporated to 1/3 of its volume. After standing for several hours, the crude pyrimidopyrimidine derivative separated out as a brown, cotton-wool-like precipitate. Yield 4 g (91 o / o of theory). For analysis, it was recrystallized three times from water and the colorless, very fine, wool-like fibers obtained were dried at 130 C and 0.1 Torr, m.p. = 188-1890 C.
C3Hl3N7 calc.: C 49, 31 H 5, 97 mol. Wt. : 219, 3 found. : 49, 00 5, 79
Analogously to compound a), for example, the following 4, 6, 8-triamino-pyrimidopyrimidines were prepared: b) 4, 6, 8-tri- (äthyIamino) -pyrimidopyrimidine,
F. = 83-85 C. c) 4, 6, 8-tri- (propylamino) -pyrimidopyrimidine,
F. = 84-86 C. d) 4, 6, 8-tri- (dimethylamino) -pyrimidopyrimidine,
F. = 92-93 C. e) 4, 6, 8-tri- (ss-oxyäthylamino) -pyrimidopyrimidine,
F. = 83-85 C. f) 4, 6, 8-trimorpholino-pyrimidopyrimidine,
F. = 182-184 C. g) 4, 6, 8-trianilino-pyrimidopyrimidine,
F. = 203-204 C.
h) 4, 6, 8-tri- (p-chloro-anilino) -pyrimidopyrimidine,
F. = 274-275 C. i) 4, 6, 8-tri- (o-methoxy-anilino) -pyrimidopyrimidine,
F. = 214-215 C.
Example 19
2,6-Dimorpholino-4, 8-di (p-propoxy-ethoxy) -pyrimidopyrimidine
From 2,6-dichloro-4, 8-di- (, B-propoxy-ethoxy) -pyrimidopyrimidine and morpholine.
8.1 g (0.02 mol) 2, 6-dichloro-4, 8-di- (/ 3-propoxy-ethoxy) -pyrimidopyrimidine (m.p. = 78-81 C, made from tetrachloropyrimidopyrimidine with a solution of sodium in propylglycol with cooling) were heated with 20 cm3 of morpholine for 2 hours in a sealed tube at 100 ° C. The reaction product was rinsed from the tube with 200 cm3 of water, filtered off with suction, washed and dried. Yield 9.9 g (980 / o of theory). For analysis, the compound was reprecipitated once from 1N hydrochloric acid and recrystallized twice from methanol-water (1: 4). Bright yellow, microcrystalline powder, F. = 122-124 C.
C24H3806N6 calc.: C 56.90 H 7, 56 mol. Wt. : 506, 6 found. : 56, 54 7, 47
Example 20 Various 2, 4, 6, 8-tetraamino-pyrimidopyrimidines
From the corresponding 2, 6-dichloro-4, 8-diaminopyrimidopyrimidines via the corresponding 6-chloro-2, 4, 8-triamino-pyrimidopyrimidines by reaction with the corresponding amines initially at medium, then at higher temperature (optionally under pressure). a) 2,6-bis (didthanolamino) -4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidine.
4.4 g (0.01 mol) of 6-chloro-2-diethanolamino-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidine (m.p. = 162-164 C, obtained from 2, 6-dichloro-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidine and diethanolamine Heating to 150 ° C. for about 1/2 hour or by refluxing in dimethylformamide for about 1 hour) were heated to 190 to 195 ° C. for 45 minutes with 15 g of diethanolamine. When the resulting melt was taken up in 100 cm3 of water, the reaction product separated out as a rapidly solidifying yellow mass.
It was suctioned off, ground with water in a mortar, suctioned off again, washed with water and dried.
Yield: 4.7 g (93% of theory). From ethylene chloride: yellow prisms, F. = 164-166 C (hydrochloride, F. = 196-198 C; sulfate, F. = 181 to 1830C).
Analogously to compound a), the following compounds, among others, were also prepared: b) 6-dimethylamino-2-diethanolamino-4, 8-dipiperi dino-pyrimidopyrimidine, F. = 135-137 C. c) 6-morpholino-2-diethanolamino 4, 8-dipiperidino pyrimidopyrimidine, m.p. = 128-130 C. d) 6-diethanolamino-2, 4, 8-tripiperidino-pyrimido pyrimidine, m.p. 145-147 ° C; (6-chloro-2, 4, 8-tri-piperidino-pyrimidopyrimidine, m.p. = 143 to -145 ° C).
Example 21 Various 2, 4, 6, 8-tetraamino-pyrimidopyrimidines
From the corresponding 2,6-dichloro-4, 8-diamino-pyrimidopyrimidines and the corresponding amines by refluxing or by heating to a higher temperature. a) 2, 4, 6, 8-tetrapiperidino-pyrimidopyrimidine.
7.4 g (0.02 mol) 2, 6-dichloro-4, 8-dipiperidinopyrimidopyrimidine (or 5.4 g [0.02 mol] 2, 4, 6, 8 tetrachloropyrimidopyrimidine) with 30 cm3 of piperidine were about 11 / Heated to reflux for 2 hours. When the cooled reaction mixture was taken up in 200 cm3 of water, the reaction product precipitated as a yellow microcrystalline precipitate, with dissolution of the piperidine hydrochloride which had separated out. After filtering off with suction, washing and drying, the yield was 9.0 g (960 / o of theory). Very small, bright yellow prisms made from ethanol, F. = 164 to 166 C.
Analogously to compound a), the following tetraaminopyrimidopyrimidines were also prepared in addition to others: b) 2, 4, 6, 8-tetra- (N-methylpiperazino) -pyrimidopyrimidine, mp = 121-123 C; (2,6-dichloro-4, 8 di- (N-methylpiperazino) -pyrimidopyrimidine, decomposes at about 205 C) .. c) 2,6-di- (N-methylpiperazino) -4, 8-dipiperidino pyrimidopyrimidine, F. . = 130-132 C.
By heating to 170-190 ° C. (15-30 minutes) the following were obtained: d) 2,6-bis- (diethanolamino) -4,8-di- (hexamethylene imino) -pyrimidopyrimidine, m.p. = 208-209 ° C; (2,6-Dichloro-4, 8-dī [hexamethyleneimino] -pyrimidopyrimidine, m.p. = 170-172 C). e) 2, 6-Di- (, 8-oxyäthylamino) -4, 8-dipiperidino-pyri midopyrimidine, F. = 143-145 C. f) 2, 4, 6, 8-tetra- (diethanolamino) -pyrimidopyrimi- din, F. = 213-214 C.
Example 22
Various 4, 6, 8-triamino-pyrimidopyrimidines
From the corresponding 6-chloro-4, 8-diaminopyrimidopyrimidines (or 4, 6, 8-trichloro-pyrimidopyrimidines) by refluxing with the corresponding amines. a) 4, 6, 8-trimorpholino-pyrimidopyrimidine.
10.1 g (0.03 mol) of 6-chloro-4, 8-dimorpholinopyrimidopyrimidine (or 7.1 g [0.03 mol] of 4, 6, 8-trichloropyrimidopyrimidine) were treated with 40 cm3 of morpholine for 1 hour heated to reflux. A clear red-brown solution was formed very quickly, from which a crystalline precipitate (morpholine hydrochloride) separated out only on cooling. When the reaction mixture was taken up in about 200 cm3 of water, the 4,6,8-trimorpholinopyrimidopyrimidine precipitated (with dissolution of the hydrochloride) as a yellow, greasy, but soon solidifying mass. After filtering off with suction, washing and drying: 11.3 g (97 / o of theory). From methanol-ethanol (5: 3): yellowish, amorphous powder, F. = 1861890 C.
Analogously to compound a), the following 4, 6, 8-triamino-pyrimidopyrimidines were also prepared: b) 6-morpholino-4, 8-dipiperidino-pyrimidopyrimidine, F. = 93-95 C. c) 6-piperidino-4, 8-dimorpholino-pyrimidopyrimidine,
F. = 130-132 C. d) 6- (N-Methylpiperazino) -4, 8-dimorpholinopyrimidopyrimidine, F. = 167-169 C. e) 6- (N-Methylpiperazino) -4, 8-dipiperidino -pyri midopyrimidin, F. = 127-129 C.
Example 23
2,6-bis (diethanolamino) -4,8-diethyltho-pyrmido-pyrimidine
12.8 g (0.04 mol) of 2,6-dichloro-4, 8-diethylthiopyrimidopyrimidine, m.p. 190-192 ° C., were heated to 160 ° C. for about 1 hour with 63 g (0.6 mol) of diethanolamine . When the clear, honey-colored melt was poured into 300 cm3 of water, the crude reaction product precipitated out as an orange-colored precipitate. After filtration with suction, washing and drying, the yield was 9.2 g (500 / o of theory).
To remove small amounts of 2,6,8-tri- (di- äthanolamino) -4-ethylthio-pyrimidopyrimidine was recrystallized once from acetic acid 15% and once from methanol: shiny, bright orange prisms, m.p. 182-183 ° C .