DE1056613B - Process for the preparation of 1-isopropyl-pyrazolo- [3, 4-d] -pyrimidines - Google Patents
Process for the preparation of 1-isopropyl-pyrazolo- [3, 4-d] -pyrimidinesInfo
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- DE1056613B DE1056613B DEC15147A DEC0015147A DE1056613B DE 1056613 B DE1056613 B DE 1056613B DE C15147 A DEC15147 A DE C15147A DE C0015147 A DEC0015147 A DE C0015147A DE 1056613 B DE1056613 B DE 1056613B
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Description
DEUTSCHESGERMAN
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von l-Isopropyl-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidinen der allgemeinen FormelThe invention relates to the preparation of l-isopropyl-pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidines in general formula
CH3 CH3 CH 3 CH 3
worin R1 eine freie oder substituierte Amino- oder Mercaptogruppe, eine alkylierte Oxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet und R2 dieselbe Bedeutung hat oder Wasserstoff darstellt, und ihren Salzen.wherein R 1 is a free or substituted amino or mercapto group, an alkylated oxy group or a halogen atom and R 2 has the same meaning or is hydrogen, and their salts.
Die substituierten Aminogruppen sind insbesondere durch einen oder zwei -Kohlenwasserstoffreste mono- oder disubstituiert, wobei die Kohlenwasserstoffreste auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, unterbrochen sein können. Besonders zu erwähnen sind dabei niedere Mono- oder Dialkylaminogruppen, wie die Methylamino-, Dimethylamine-, Äthylamino- oder Diäthylaminogruppe, sowie die Furfurylaminogruppe. The substituted amino groups are in particular mono- or by one or two hydrocarbon radicals disubstituted, the hydrocarbon radicals also by heteroatoms, such as oxygen, nitrogen or Sulfur, can be interrupted. Particular mention should be made of lower mono- or dialkylamino groups, such as the methylamino, dimethylamine, ethylamino or diethylamino group, and the furfurylamino group.
Eine substituierte Mercapto- oder Oxygruppe ist besonders eine Alkylmercapto- bzw. Alkoxygruppe, wie die Methyhnercapto- oder Methoxygruppe. Halogenatome sind besonders Chlor, Brom oder Jod.A substituted mercapto or oxy group is especially an alkyl mercapto or alkoxy group, such as the methyhnercapto or methoxy group. Halogen atoms are especially chlorine, bromine or iodine.
Die neuen Verbindungen besitzen Bedeutung als Antimetaboliten von Purin. Sie zeigen wertvolle phaimakologische Wirkungen; vor allem sind sie tumorhemmend, coronarerweiternd und diuretisch wirksam. Sie können dementsprechend als Medikamente Verwendung finden.The new compounds are important as antimetabolites of purine. They show valuable phaimacological Effects; Above all, they are anti-tumor, coronary-expanding and diuretic. You can accordingly find use as medication.
Besonders hervorzuheben sind in 3,5,6- und 7-Stellung unsubstituierte l-Isopropyl-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidine, die in 4-Stellung einen der oben angegebenen Substituenten, vorzugsweise eine Aminogruppe, besitzen, und vor allem das l-Isopropyl-4-amino-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der FormelParticularly noteworthy are the 3, 5, 6 and 7 positions unsubstituted l-isopropyl-pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidines which have one of the above-mentioned substituents in the 4-position, preferably an amino group, and especially l-isopropyl-4-aminopyrazolo- [3,4-d] -pyrimidine the formula
NH,NH,
N
./N
./
N CHN CH
CH,CH,
CH,CH,
und seine Salze.and its salts.
Verfahren zur Herstellung von
l-Isopropyl-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidinenProcess for the production of
1-isopropyl-pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidines
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)Applicant:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Switzerland)
Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10 ■Representative: Dipl.-Ing. E. Splanemann, patent attorney,
Hamburg 36, Neuer Wall 10 ■
Beanspruchte Priorität:Claimed priority:
Schweiz vom 16. Juli 1956, 16.. Januar, 28. März
und 3. Juni 1957Switzerland from July 16, 1956, January 16, March 28
and June 3, 1957
Dr. Jean Druey, Riehen,Dr. Jean Druey, Riehen,
und Dr. Paul Schmidt, Therwil (Schweiz),and Dr. Paul Schmidt, Therwil (Switzerland),
sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors
Gegenüber den aus J. Am. Chem. Soc. 1956, Vol. 78, S. 786, bekannten 1-unsubstituierten Pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidinen besitzen die erfindungsgemäßen Endstoffe eine wesentlich erhöhte Wirksamkeit. So weist das l-Isoprop3d-4-diäthylamino-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin bei gleicher Verträglichkeit eine zehnmal höhere Wirksamkeit in bezug auf Coronarerweiterung, Frequenz- und Amplitudenzunahme im Langendorffschen Test auf als das bekannte 4-Diäthylamino-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin. Compared to the J. Am. Chem. Soc. 1956, Vol. 78, p. 786, known 1-unsubstituted pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidines the end products according to the invention have a significantly increased effectiveness. So it knows 1-Isoprop3d-4-diethylamino-pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidine with the same tolerance, ten times the effectiveness with regard to coronary expansion, frequency and amplitude increase in Langendorff's test as the known 4-diethylamino-pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidine.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man 2-Isopropyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure oder ihre funktioneilen Derivate mit Carbonsäuren, die 1 Kohlenstoffatom enthalten, oder ihren funktionellen Derivaten bei höheren Temperaturen unter der Maßgabe umsetzt, daß wenigstens eine der beiden Carboxylgruppen eine unsubstituierte Aminogruppe enthält, und anschließend in erhaltenen Pyrazolopyrimidinen freie Hydroxylgruppen in bekannter Weise alkyliert oder durch freie oder substituierte Amino- oder Mercaptogruppen oder Halogenatome ersetzt und gegebenenfalls freie Verbindungen in ihre Salze oder Salze in die freien Verbindungen überführt. Zur Umsetzung mit den Aminopyrazolen verwendet man in erster Linie funktionelle Derivate der Ameisenoder Kohlensäure, wie z. B. Formamid, Harnstoff, Thioharnstoff, Guanidin, oder, sofern in der funktionell abgewandelten Carboxylgruppe der Pyrazolverbindung eine unsubstituierte Aminogruppe vorhanden ist, wie z. B.The new compounds are obtained when using 2-isopropyl-3-aminopyrazole-4-carboxylic acid or its functional derivatives with carboxylic acids containing 1 carbon atom or their functional derivatives Reacts at higher temperatures provided that at least one of the two carboxyl groups is one Contains unsubstituted amino group, and then free hydroxyl groups in obtained pyrazolopyrimidines alkylated in a known manner or by free or substituted amino or mercapto groups or halogen atoms replaced and optionally converted free compounds into their salts or salts into the free compounds. For the reaction with the aminopyrazoles one primarily uses functional derivatives of the ants or Carbonic acid, such as B. formamide, urea, thiourea, guanidine, or, if in the functional modified carboxyl group of the pyrazole compound an unsubstituted amino group is present, such as. B.
in der Amid-, Thioamid- oder Amidingruppierung, einen Halogenameisensäureester oder ein Kohlensäuredihalogenid, z. B. Chlorameisensäureester oder Phosgen. Funktionelle Derivate der Amino-pyrazol-4-carbonsäure sind z. B. Ester, Amide, Thioamide, Amidine oder das Nitril.in the amide, thioamide or amidine moiety, one Haloformic acid ester or a carbonic acid dihalide, e.g. B. chloroformic acid ester or phosgene. Functional Derivatives of amino-pyrazole-4-carboxylic acid are z. B. esters, amides, thioamides, amidines or the nitrile.
909 509/430909 509/430
Die Kondensation der Aminopyrazole zu den Pyrazolopyrimidinen erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen über 100° C, gegebenenfalls in Anwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmitteln im offenen oder geschlossenen Gefäß.The condensation of the aminopyrazoles to the pyrazolopyrimidines takes place preferably at temperatures above 100 ° C, optionally in the presence of diluents and / or condensation agents in an open or closed vessel.
Die verfahrensgemäße Abwandlung von Kern-Hydroxylgruppen geschieht in üblicher Weise, vorzugsweise durch Halogenierung, ζ. B. mit Halogeniden der Phosphorsäure, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, oder den entsprechenden Bromiden, und gegebenenfalls nachträglichen Austausch der Halogenatome gegen freie oder substituierte Amino- oder Mercaptogruppen oder substituierte Oxygruppen, vorzugsweise durch Behandlung mit Ammoniak oder Schwefelwasserstoff oder den entsprechenden Aminen, Mercaptanen oder Alkoholen, wobei der Schwefelwasserstoff oder die Alkohole bzw. Mercaptane zweckmäßig in Form ihrer Metallverbindungen oder in Gegenwart von Kondensationsmitteln angewendet werden. Anstatt Schwefelwasserstoff kann man mit Vorteil Thioharnstoff oder andere schwefelwasserstoffabgebende Mittel verwenden. Freie kernständige Hydroxylgruppen lassen sich auch direkt durch Mercaptogruppen ersetzen, z. B. durch Behandlung mit sulfurierenden Mitteln, wie Phosphorpentasulfid. The modification of the core hydroxyl groups according to the process takes place in the usual manner, preferably by halogenation, ζ. B. with halides of phosphoric acid, such as phosphorus oxychloride or phosphorus pentachloride, or the corresponding bromides, and optionally subsequent replacement of the halogen atoms against free or substituted amino or mercapto groups or substituted oxy groups, preferably by treatment with ammonia or hydrogen sulfide or the corresponding amines, mercaptans or Alcohols, the hydrogen sulfide or the alcohols or mercaptans expediently in the form of their Metal compounds or in the presence of condensing agents are used. Instead of hydrogen sulfide it is possible to use thiourea or other hydrogen sulfide-releasing agents with advantage. Free nuclear hydroxyl groups can also be replaced directly by mercapto groups, e.g. B. by Treatment with sulphurizing agents such as phosphorus pentasulphide.
Je nach den vorhandenen Substituenten in den Verfahrensprodukten lassen sich verschiedene Salze herstellen. Besitzen sie freie Mercaptogruppen, so können Metallsalze gewonnen werden, z. B. durch Lösung in Alkalilaugen. Verbindungen von basischem Charakter, wie mit basischen Substituenten, bilden Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. Als salzbildende Säuren kommen beispielsweise in Frage: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure.Depending on the substituents present in the products of the process, various salts can be prepared. If they have free mercapto groups, metal salts can be obtained, e.g. B. by solving in Alkaline solutions. Compounds of basic character, such as with basic substituents, form salts with inorganic or organic acids. Examples of salt-forming acids that can be used are: hydrohalic acids, Sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, oxalic, succinic, glycolic, Lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, oxymaleic, dioxymaleic or pyruvic acid; Phenyl acetic acid, Benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-oxybenzoic, salicylic, or p-aminosalicylic acid; Methanesulfone, ethanesulfone, Oxyethane sulfonic acid, ethylene sulfonic acid; Toluenesulfone, Naphthalenesulfonic acids or sulfanilic acid.
Beim obigen Verfahren geht man vorzugsweise von solchen Ausgangsstoffen aus, daß die oben als besonders wertvoll bezeichneten Pyrazolopyrimidine erhalten werden.The above process is preferably based on such starting materials that the above are particularly valuable designated pyrazolopyrimidines are obtained.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten, in S-Stellung unsubstituierten und in 4-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe aufweisenden 2-Isopropyl-3-amino-pyrazole werden z. B. durch Umsetzung von a-Cyan-a-formyl-essigsäure oder ihren funktioneilen Derivaten, wie ihren Estern, AmidinenjAmidenoderdemNitril und/oder ihren Enoläthern, Acetalen oder Mercaptalen, mit Isopropylhydrazin erhalten. Als funktionelle Derivate der a-Cyan-a-formyl-essigsäure werden vorzugsweise Enoläther der a-Cyan-a-formyl-essigsäureester, wie z. B. der Äthoxymethylencyanessigsäureäthylester, verwendet. Die Kondensation zu den Pyrazoles verläuft unter milden Bedingungen, zum Teil bei Zimmertemperatur und exotherm. Man kann auch bei höherer Temperatur und in Anwesenheit von Kondensationsmitteln arbeiten, wie z. B. in Gegenwart von Säuren. Vorteilhaft setzt man die Reaktionsteilnehmer in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, wie eines Alkohols, Toluol oder Chloroform, um. In den erhaltenen 3-Amino-pyrazolen kann die freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in üblicher Weise weiter verwandelt werden.The starting materials used as unsubstituted in the S-position and a free or functional one in the 4-position modified carboxyl group having 2-isopropyl-3-aminopyrazoles z. B. by reaction of a-cyano-a-formyl-acetic acid or its functional parts Derivatives such as their esters, amidines, amides or nitrile and / or their enol ethers, acetals or mercaptals, obtained with isopropylhydrazine. As functional derivatives the a-cyano-a-formyl-acetic acid are preferably enol ethers of the a-cyano-a-formyl-acetic acid esters, such as. B. Ethoxymethylene cyanacetic acid ethyl ester is used. The condensation to the pyrazoles is mild Conditions, partly at room temperature and exothermic. You can also do this at a higher temperature and in Presence of condensing agents work, such as. B. in the presence of acids. It is advantageous to place the respondents in the presence of a diluent such as an alcohol, toluene or chloroform to. In the 3-amino-pyrazoles obtained, the free or functionally modified carboxyl group can be further transformed in the usual way.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are in degrees Celsius specified.
19,7 g 2-Isopropyl-4-carbäthoxy-3-amino-pyrazol werden mit SO g Formamid während 4 Stunden in einem Bade von 200 bis 210° erhitzt. Nach dem Erkalten nimmt man die Reaktionsmischung in 2n-Natronlauge auf, behandelt mit Tierkohle und fällt aus, indem man mit 2n-Salzsäure auf pH 3 stellt. l-Isopropyl-4-hydroxypyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel19.7 g of 2-isopropyl-4-carbethoxy-3-aminopyrazole are heated with 50 g of formamide in a bath of 200 to 210 ° for 4 hours. After cooling, the reaction mixture is taken up in 2N sodium hydroxide solution, treated with animal charcoal and precipitated by adjusting to pH 3 with 2N hydrochloric acid. 1-Isopropyl-4-hydroxypyrazolo- [3,4-d] -pyrimidine of the formula
OHOH
CHCH
CH3 CH3 CH 3 CH 3
wird so in Kristallen vom F. 197 bis 198° erhalten. 7,3 g l-Isopropyl-4-hydroxy-pyrazolo-[3,4-d]-pyr-is obtained in crystals with a melting point of 197 ° to 198 °. 7.3 g of l-isopropyl-4-hydroxy-pyrazolo- [3,4-d] -pyr-
imidin werden mit 40 cm3 Phosphoroxychlorid während 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft von Phosphoroxychlorid ab, bringt den Rückstand in Eiswasser, stellt mit 2n-Natronlauge auf pH 8 und zieht mit Äther aus.imidine are heated to boiling with 40 cm 3 of phosphorus oxychloride for 5 hours. Evaporate phosphorus oxychloride, the residue is brought into ice water, provides with 2N sodium hydroxide to p H 8 and pulls out with ether.
Der Ätherrückstand wird aus Petroläther umkristallisiert; man erhält so l-Isopropyl-4-chlor-pyrazolo-[3,4-d]-pyr-The ether residue is recrystallized from petroleum ether; l-isopropyl-4-chloro-pyrazolo- [3,4-d] -pyr-
imidin der Formel
30 imidine's formula
30th
N NN N
CHCH
CH,CH,
CH,CH,
in weißen Kristallen vom F. 53°.in white crystals of 53 °.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Isopropyl-4-carbäthoxy-3-amino-pyrazol kann wie folgt erhalten werden:The 2-isopropyl-4-carbethoxy-3-aminopyrazole used as the starting material can be obtained as follows:
8,2 g Isopropylhydrazin werden in eine Lösung von 16,9 g Äthoxymethylencyanessigester in 100 cm3 Alkohol gebracht und während 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft dann im Vakuum zur Trockne ein und destilliert den Rückstand im Vakuum. 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel8.2 g of isopropylhydrazine are placed in a solution of 16.9 g of ethoxymethylene cyanogen acetate in 100 cm 3 of alcohol and heated to the boil for 12 hours. It is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is distilled in vacuo. 2-Isopropyl-3-amino-4-carbethoxy-pyrazole of the formula
C2H5OOCC 2 H 5 OOC
H9NH 9 N
CHCH
CH3 CH3 CH 3 CH 3
geht bei 10 mm, 164 bis 166°, über und erstarrt kritallin in der Vorlage. Die so erhaltenen farblosen Kristalle schmelzen von 46 bis 48°.goes over at 10 mm, 164 to 166 °, and solidifies critically in the template. The colorless crystals thus obtained melting from 46 to 48 °.
9 g l-Isopropyl-4-chlor-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin und 50 cm3 flüssiger Ammoniak werden zusammen in einem verschlossenen Rohr während 5 Stunden auf 100° erhitzt. Nach Abdampfen des flüssigen Ammoniaks bleibt ein weißes Produkt zurück, das mit Methylenchlorid ausgezogen wird. Der Methylerichloridrückstand wird aus9 g of l-isopropyl-4-chloro-pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidine and 50 cm 3 of liquid ammonia are heated together in a sealed tube to 100 ° for 5 hours. After the liquid ammonia has evaporated, a white product remains which is extracted with methylene chloride. The methylene chloride residue is turned off
Cyclohexan umkristallisiert. Das so erhaltene 1-Isopropyl-4-amino-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der FormelCyclohexane recrystallized. The 1-isopropyl-4-aminopyrazolo [3,4-d] pyrimidine thus obtained the formula
NH.NH.
In eine Lösung, hergestellt aus 1,2 g Natrium und 200 cm3 Methanol, werden 9 g l-Isopropyl-4-chlor-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin eingetragen. Man kocht während 3 Stunden, nitriert nach dem Erkalten von ausgefallenem Kochsalz ab und dampft im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert. 1-Isopropyl-4-methoxy-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel9 g of 1-isopropyl-4-chloro-pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidine are introduced into a solution prepared from 1.2 g of sodium and 200 cm 3 of methanol. It is boiled for 3 hours, nitrated after cooling of the precipitated common salt and evaporated to dryness in a vacuum. The residue is recrystallized from petroleum ether. 1-Isopropyl-4-methoxy-pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidine of the formula
OCH,OCH,
CH,CH,
CH,CH,
bildet weiße Kristalle vom F. 152 bis 153°.forms white crystals from 152 to 153 °.
CHCH
CHoCHo
Eine Lösung von 10 g l-Isopropyl-4-cMor-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin in 250 cm3 Toluol wird mit 10 g Fur- ao wird in weißen Kristallen vom F. 65 bis 66° erhalten, furylamin versetzt und dann während 10 Stunden zumA solution of 10 g l-isopropyl-4-CMOR-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine in 250 cm 3 of toluene is mixed with 10 g of furfuryl ao is obtained in wh ite s crystals melting at 65-66 ° , added furylamine and then for 10 hours to
Sieden erhitzt. Man dampft zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit 100 cm3 ln-Natronlauge und zieht die alkalische Suspension mit Chloroform aus. Der Chloroformextrakt wird aus viel Petroläther umkristallisiert. Man erhält so l-Isopropyl-4-furfurylamino-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der FormelBoiling heated. It is evaporated to dryness, 100 cm 3 of 1N sodium hydroxide solution are added to the residue and the alkaline suspension is extracted with chloroform. The chloroform extract is recrystallized from a lot of petroleum ether. This gives l-isopropyl-4-furfurylamino-pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidine of the formula
NH- CH9-JNH-CH 9 -J
N/N /
10 g 2-Isopropyl-3-amüio-4-carbamyl-pyrazol und 20 g Harnstoff werden gut vermischt und während einer Stunde in einem Bade von 200° erhitzt. Man bringt dann die heiße Schmelze in 150 cm3 ln-Natronlauge, behandelt mit Tierkohle und nutscht ab. Das Filtrat wird mit Salzsäure auf pH 3 gestellt, wonach sich weiße Kristalle ausscheiden. Durch Umkristallisation dieses Niederschlages aus Wasser erhält man l-Isopropyl^o-dioxypyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel10 g of 2-isopropyl-3-amüio-4-carbamyl-pyrazole and 20 g of urea are mixed well and heated in a bath at 200 ° for one hour. The hot melt is then placed in 150 cm 3 of ln sodium hydroxide solution, treated with animal charcoal and filtered off with suction. The filtrate is adjusted with hydrochloric acid to p H 3, whereupon white crystals precipitate. Recrystallization of this precipitate from water gives l-isopropyl ^ o-dioxypyrazolo- [3,4-d] -pyrimidine of the formula
OHOH
CH3 CH3 CH 3 CH 3
in weißen Kristallen vom F. 140 bis 141°. Durch direkte Umkristallisation des Chloroformrückstandes aus alkoholischer Salzsäure wird das Hydrochlorid der obigen Verbindung in weißen Kristallen vom F. 183 bis 184° gewonnen. in white crystals from 140 to 141 °. Through direct Recrystallization of the chloroform residue from alcoholic hydrochloric acid becomes the hydrochloride of the above compound Obtained in white crystals with a temperature of 183 to 184 °.
10 g l-Isopropyl-4-chlor-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin und 50 cm3 flüssiges Methylamin werden zusammen in einem verschlossenen Rohr während 5 Stunden auf 90 bis 100° erhitzt. Nach Abdampfen des flüssigen Methylamins wird der weiße Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, und es wird von nicht Gelöstem abfiltriert. Man dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus viel Petroläther. l-Isopropyl-4-methylamino-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel10 g of l-isopropyl-4-chloro-pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidine and 50 cm 3 of liquid methylamine are heated together in a sealed tube to 90 ° to 100 ° for 5 hours. After the liquid methylamine has been evaporated off, the white residue is taken up in methylene chloride and any undissolved material is filtered off. The filtrate is evaporated and the residue is crystallized from a large amount of petroleum ether. 1-Isopropyl-4-methylamino-pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidine of the formula
CH3 CH3 CH 3 CH 3
in weißen Kristallen vom F. 286 bis 287° (unter Zersetzung). in white crystals from mp 286 to 287 ° (with decomposition).
10 g l-Isopropyl-4,6-dioxy-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin und 140 cm3 Phosphoroxychlorid werden zusammen in einem verschlossenen Rohr während 15 Stunden auf 160° erhitzt. Es wird von wenig nicht Gelöstem abgenutscht. Man dampft das Phosphoroxychlorid im Vakuum ab, zieht den Rückstand mit Chloroform aus, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser und kristallisiert den Chloroformrückstand aus sehr wenig Petroläther. 1-Isopropyl-4,6-dichlor-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel10 g of l-isopropyl-4,6-dioxy-pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidine and 140 cm 3 of phosphorus oxychloride are heated together in a sealed tube to 160 ° for 15 hours. Little that has not been dissolved is sucked off. The phosphorus oxychloride is evaporated off in vacuo, the residue is extracted with chloroform, the chloroform solution is washed with water and the chloroform residue is crystallized from a very little petroleum ether. 1-Isopropyl-4,6-dichloro-pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidine of the formula
NHCH,NHCH,
CH3 CH3 CH 3 CH 3
wird so in weißen Kristallen vom F. 96 bis 97° erhalten.is obtained in this way in white crystals with a melting point of 96 to 97 °.
wird so in gelblichen Kristallen vom F. 67 bis 68° erhalten. Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wird wie folgt verfahren: .is obtained in yellowish crystals from 67 to 68 °. To prepare the starting material is as follows procedure: .
Eine Lösung von 48,8 g Äthoxymethylen-malonitril in 500 cm3 Alkohol wird mit 30 g Isopropylhydrazin versetzt.
Man erhitzt dann während 10 Stunden zum Sieden, dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert
aus viel Isopropyläther. 2-Isopropyl-3-amino-4-cyanopyrazol wird so in weißen Kristallen vom F. 94 bis 95°
erhalten. 10 g der so hergestellten Verbindung werden mit 200 cm3 2n-Natronlauge und 100 cm3 Alkohol versetzt
und die Lösung während 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft vom Alkohol im Vakuum ab, läßt
erkalten und nutscht den ausgefallenen Niederschlag ab. Letzterer wird aus Alkohol umkristalh'siert. Man erhält
so 2-Isopropyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazol der Formel
H9NOCA solution of 48.8 g of ethoxymethylene malonitrile in 500 cm 3 of alcohol is mixed with 30 g of isopropylhydrazine. The mixture is then heated to boiling for 10 hours, evaporated to dryness in vacuo and crystallized from a large amount of isopropyl ether. 2-Isopropyl-3-amino-4-cyanopyrazole is obtained in this way in white crystals with a melting point of 94 ° to 95 °. 10 g of the compound thus prepared are mixed with 200 cm 3 of 2N sodium hydroxide solution and 100 cm 3 of alcohol and the solution is heated to the boil for 3 hours. The alcohol is evaporated off in vacuo, allowed to cool and the precipitate which has separated out is filtered off with suction. The latter is recrystallized from alcohol. This gives 2-isopropyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazole of the formula
H 9 NOC
H2NH 2 N
CH,CH,
CH,CH,
CHCH
CH3 CH3 CH 3 CH 3
in weißen Kristallen vom F. 74 bis 75°.
Beispiel 8in white crystals from 74 to 75 °.
Example 8
10 g l-Isopropyl-4,6-dichlor-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidm und 70 cm3 flüssiger Ammoniak werden zusammen in einem verschlossenen Rohr während 6 Stunden auf 100° erhitzt. Nach Abdampfen des flüssigen Ammoniaks bleibt ein festes Produkt zurück, das zur Abtrennung von Ammoniumchlorid mit 150 cm3 Wasser ausgeschüttelt wird. Das in Wasser schwer lösliche Produkt kann aus Methylenchlorid umkristallisiert werden. Man erhält so l-Isopropyl-4-amino-6-chlor-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel10 g of l-isopropyl-4,6-dichloro-pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidm and 70 cm 3 of liquid ammonia are heated together in a sealed tube to 100 ° for 6 hours. After the liquid ammonia has evaporated, a solid product remains which is extracted by shaking with 150 cm 3 of water to separate off ammonium chloride. The product, which is sparingly soluble in water, can be recrystallized from methylene chloride. This gives l-isopropyl-4-amino-6-chloro-pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidine of the formula
NH.NH.
CHCH
CHoCHo
in weißen Kristallen vom F. 260 bis 261°.in white crystals from 260 to 261 °.
10 g l-Isopropyl-4,6-dichlor-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin und 70 cm3 flüssiges Dimethylamin werden zusammen in einem verschlossenen Rohr während 5 Stunden auf 100& erhitzt. Nach Abdampfen des flüssigen Dimethylamins bleibt ein Produkt zurück, das aus Petroläther umkristalh'siert wird. Man erhält so l-IsopropyW.ö-bisdimethylamino-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel10 g l-isopropyl-4,6-dichloro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine and 70 cm 3 of liquid dimethylamine are heated together in a sealed tube for 5 hours at 100. After the liquid dimethylamine has evaporated, a product remains which is recrystallized from petroleum ether. This gives 1-isopropyW.ö-bisdimethylamino-pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidine of the formula
N(CH3),N (CH 3 ),
(CH3)2N-(CH 3 ) 2 N-
in weißen Kristallen vom F. 215 bis 216°.
Beispiel 7in white crystals from m. 215 to 216 °.
Example 7
In eine Lösung, hergestellt aus 2,3 g Natrium und 200 cm3 Methanol, werden 7,7 g l-IsopropyM.ö-dichlorpyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin eingetragen. Man kocht während 6 Stunden, filtriert nach dem Erkalten von ausgefallenem Kochsalz ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Petroläther erhält man l-IsopropyW.o-dimethoxy-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel7.7 g of 1-isopropyM.ö-dichloropyrazolo- [3,4-d] -pyrimidine are introduced into a solution prepared from 2.3 g of sodium and 200 cm 3 of methanol. It is boiled for 6 hours, after cooling down, precipitated common salt is filtered off and evaporated to dryness in vacuo. Recrystallization of the residue from petroleum ether gives l-isopropyW.o-dimethoxy-pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidine of the formula
OCH,OCH,
2525th
30 in weißen Kristallen vom F. 135 bis 136°. Die Verbindung bildet ein Hydrochlorid vom F. 206 bis 207.° 30 in white crystals from 135 to 136 °. The compound forms a hydrochloride with a melting point of 206 to 207 °
Eine Lösung von 9 g l-Isopropyl^-chlor-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin und 8,5 g Thioharnstoff in 150 cm3 Alkohol wird während 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft dann im Vakuum auf 70 cm3 ein und läßt erkalten. l-Isopropyl-4-mercapto-pyrazolo-[3,4-d]-pyr~ imidin der FormelA solution of 9 g of l-isopropyl ^ -chloropyrazolo- [3,4-d] -pyrimidine and 8.5 g of thiourea in 150 cm 3 of alcohol is heated to the boil for 12 hours. It is then evaporated to 70 cm 3 in vacuo and allowed to cool. 1-Isopropyl-4-mercapto-pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidine of the formula
SHSH
3535
40 CH 40 CH
fällt bald in gelben Kristallen vom F. 207 bis 208° aus.
Beispiel 11soon precipitates in yellow crystals with a temperature of 207 to 208 °.
Example 11
■ 15,5 g l-Isopr.opyl-4-chlor-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin und 50 cm3 flüssiges Dimethylamin werden zusammen in einem verschlossenen Rohr während 5 Stunden auf 100° erhitzt. Nach Abdampfen des Dimethylamins löst man den Rückstand in Wasser, stellt mit 1 η-Natronlauge auf pH 9 und zieht mit Chloroform aus. Nach Abdampfen des Chloroforms kristallisiert l-Isopropyl-4-dimethylaminopyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel■ 15.5 g of l-isopropyl-4-chloro-pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidine and 50 cm 3 of liquid dimethylamine are heated together in a sealed tube to 100 ° for 5 hours. After evaporation of the dimethylamine and the residue is dissolved in water, adjusted with 1-η sodium hydroxide solution to p H 9 and pulls out with chloroform. After evaporation of the chloroform, 1-isopropyl-4-dimethylaminopyrazolo- [3,4-d] -pyrimidine of the formula crystallizes
N(CH3),N (CH 3 ),
5555
6060
CH,CH,
CH3 CH 3
in weißen Kristallen vom F. 69 bis 70°. Das Hydrochlorid schmilzt bei 239 bis 241°.in white crystals from 69 to 70 °. The hydrochloride melts at 239 to 241 °.
18 g l-Isopropyl-4-chlor-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin und 50 cm3 flüssiges Diäthylamin werden zusammen in einem18 g of l-isopropyl-4-chloro-pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidine and 50 cm 3 of liquid diethylamine are together in one
NHCH, · HClNHCH, · HCl
verschlossenen Rohr während 5 Stunden auf 90 bis 100° erhitzt. Nach Abdampfen des Diäthylamins wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und die wäßrige Lösung mit Äther ausgezogen. Der Ätherrückstand ist ein farbloses Öl. Dieses wird in alkoholischer Salzsäure aufgenommen. Beim Eindampfen der Lösung kristallisiert das Hydrochlorid des l-Isopropyl-4-diäthylarnino-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidins der Formelclosed tube heated to 90 to 100 ° for 5 hours. After evaporation of the diethylamine is the The residue was taken up in water and the aqueous solution was extracted with ether. The ether residue is a colorless oil. This is absorbed in alcoholic hydrochloric acid. Crystallizes on evaporation of the solution the hydrochloride of l-isopropyl-4-diethylarnino-pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidine the formula
N(CaHB)2HClN (C a H B ) 2 HCl
0,2 mm Hg-Druck. Man erhält so l-Isopropyl-^o-bis-(/?-diäthylamino-äthylamino)-pyrazolo-[3,4-d]-pyriniidin der Formel0.2 mm Hg pressure. This gives l-isopropyl- ^ o-bis - (/? - diethylamino-ethylamino) -pyrazolo- [3,4-d] -pyriniidine the formula
NH-C9 NH-C 9
CH(CH3)2
in weißen Kristallen vom F. 227 bis 229°CH (CH 3 ) 2
in white crystals from 227 to 229 °
(C2H5)2N — C2H4-(C 2 H 5 ) 2 N - C 2 H 4 -
-N(C2H5)2 -N (C 2 H 5 ) 2
als dickflüssiges Öl.as a thick oil.
CH(CH3)2 CH (CH 3 ) 2
CH3 CH3 CH 3 CH 3
2020th
in weißen Kristallen vom F. 165 bis 167°.
Beispiel 13in white crystals from 165 to 167 °.
Example 13
10 g l-Isopropyl^.o-dicmor-pyrazolo-P^dJ-pyrimidin und 70 cm3 flüssiges Monomethylamin werden zusammen in einem verschlossenen Rohr während 5 Stunden auf 100° erhitzt. Nach Abdampfen des flüssigen Monomethylamins bleibt ein öliger Rückstand im Rohr, der in Benzol aufgenommen wird. Der Benzolrückstand wird aus alkoholischer Salzsäure umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid des l-Isopropyl-^ö-bis-monomethylaminopyrazolo-[3,4-d]-pyrimidins der Formel10 g of l-isopropyl ^ .o-dicmor-pyrazolo-P ^ dI-pyrimidine and 70 cm 3 of liquid monomethylamine are heated together in a sealed tube to 100 ° for 5 hours. After the liquid monomethylamine has evaporated, an oily residue remains in the tube and is taken up in benzene. The benzene residue is recrystallized from alcoholic hydrochloric acid. The hydrochloride of 1-isopropyl- ^ ö-bis-monomethylaminopyrazolo- [3,4-d] -pyrimidine of the formula is obtained in this way
3535
4040
10 g l-Isopropyl-4,6-dicUor-pvrazolo-[3,4-d]-pyrimidin und 70 cm3 /^Diäthylamino-äthylamin werden am Rückfluß während 3 Stunden gekocht. Man destilliert dann im Vakuum von überschüssigem /3-Diäthylamino-äthylamin ab, nimmt den Rückstand in 100 cm3 Wasser auf, stellt mit 2n-Natronlauge auf pH 9 und zieht mit Chloroform aus. Der Chloroformrückstand destilliert bei 210 bis 225°,10 g of l-isopropyl-4,6-dicUor-pvrazolo- [3,4-d] -pyrimidine and 70 cm 3 / ^ diethylamino-ethylamine are refluxed for 3 hours. Is then distilled off in vacuo excess / 3-diethylamino-ethylamine, the residue is taken up in 100 cm 3 water, using 2N sodium hydroxide solution to p H 9 and pulls out with chloroform. The chloroform residue distilled at 210 to 225 °,
Claims (1)
Journ. Amer. Chem. Soc. 1956, S. 784ff. und 3143 ff.Considered publications:
Journ. Amer. Chem. Soc. 1956, p. 784ff. and 3143 ff.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| CH1056613X | 1956-07-16 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
| DE (1) | DE1056613B (en) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1147234B (en) * | 1960-05-11 | 1963-04-18 | Ciba Geigy | Process for the preparation of 1-isopropyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine |
| DE1149013B (en) * | 1960-05-11 | 1963-05-22 | Ciba Geigy | Process for the preparation of 4-oxo-4, 5-dihydro-pyrazolo- [3, 4-d] pyrimidines |
| DE1156415B (en) * | 1960-05-11 | 1963-10-31 | Ciba Geigy | Process for the preparation of 1-isopropyl-4-hydroxy-pyrazolo [3, 4-d] -pyrimidines |
| DE1161281B (en) * | 1960-05-11 | 1964-01-16 | Ciba Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz) | Process for the preparation of 1-alkyl-6-aralkyl-pyrazoloÄ3,4-dÜ-pyrimidines. |
| US3211731A (en) * | 1960-05-11 | 1965-10-12 | Ciba Geigy Corp | Pyrazolo-pyrimidines and process for preparing same |
| US8343961B2 (en) | 2009-03-31 | 2013-01-01 | Arqule, Inc. | Substituted heterocyclic compounds |
-
1957
- 1957-07-10 DE DEC15147A patent/DE1056613B/en active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| None * |
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