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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolidinderivaten der allgemeinen Formel
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in der
R'Alkyl-oder Alkenylreste mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 C-Atomen oder Dialkylaminogruppen mit insgesamt bis zu 7 C-Atomen, die gegebenenfalls gemein- sam mit dem N-Atom der Aminogruppe einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden kön- nen,
R2 einen Alkyl- oder Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist, Cycloalkylreste mit 3 bis
8 C-Atomen, Phenylalkylreste mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkylteil, die gegebenenfalls im
Phenylring durch Halogen, niederes Alkyl, Alkoxy oder Alkylendioxy substituiert sind,
Alkylgruppen mit 1 bis 2 C-Atomen, die durch Cycloalkylreste mit 3 bis 6 C-Atomen oder
5- oder 6gliedrige gesättigte oder ungesättigte 0-,
N- oder S-haltige heterocyclische
Reste substituiert sind, oder Dialkylaminogruppen mit insgesamt bis zu 7 C-Atomen, die gegebenenfalls gemeinsam mit dem N-Atom der Aminogruppe einen gesättigten heterocycli- schen Ring bilden können, bedeuten, und worin R'und R'auch gemeinsam für eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 C-Atomen stehen können,
R3.
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 C-Atomen,
R4 und Rs gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis
6 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sind,
Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 1 bis
3 C-Atomen im Alkylteil, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch Halogen, niede- res Alkyl, Alkoxy oder Alkylendioxy substituiert sein kann, Alkylgruppen mit 1 bis
2 C-Atomen, die durch 5-oder 6gliedrige ungesättigte 0-, N- oder S-haltige heterocycli- sche Reste substituiert sind, bedeuten, wobei
R4 und Rs auch gemeinsam mit dem N-Atom einen gesättigten, gegebenenfalls methylsubstituier- ten, 5-bis 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können,
in welchem Ring gegebenen- falls eine CH-Gruppe durch Sauerstoff ersetzt sein kann und
Y Wasserstoff, Halogen, Methyl, Isopropyl oder Trifluormethyl bedeutet, sowie deren Salzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
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mit Verbindungen der Formeln
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Wasserstoff und Phenyl hat und/oder die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls in ihre Salze oder erhaltene Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in die freien Verbindungen der Formel (I) überführt.
Als anorganische Säuren für die Salzbildung kommen beispielsweise in Betracht :
Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.
Als organische Säuren für die Salzbildung seien beispielsweise genannt :
Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Oxäthansulfonsäure, Äthylendiamintetraessigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.
Die Verbindungen (I) und (VI) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen :
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) können ausserdem in ihren möglichen geometrischen isomeren Strukturen vorliegen.
Die Alkyl- bzw. Alkenylreste in den Substituenten RI bis RI können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.
Ober die offenkettige tautomere Form (Ia) stehen die cyclischen Verbindungen der Formel (I) bei unterschiedlichem R'und R2 mit den stellungsisomeren Verbindungen der Formel (Ic) und deren Säureadditionssalzen
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im Gleichgewicht. Welches der beiden cyclischen Isomeren (I) oder (Ic) bzw. deren Salze bevorzugt vorliegen, hängt in besonderem Masse von der unterschiedlichen Raumerfüllung der Substituenten Rl bzw. Ra in der Weise ab, dass sich der räumlich kleinere Substituent bevorzugt in Stellung 3 des thiazolidin-Ringsystems befindet. Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wird der Einfachheit halber nur eine der möglichen isomeren bzw. tautomeren Formen einer jewei-
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ligen Substanz angegeben.
Bei der praktischen Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens bringt man zweckmässigerweise Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) in einem Lösungsmittel mit den bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) zur Reaktion. Als Lösungsmittel sind niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie niedere Alkylester der Essigsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie beispielsweise Essigsäuremethylester und Essigsäureäthylester besonders geeignet.
Die Umsetzungen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich zwischen 0 und 60 C, vorzugsweise zwischen 15 und 35 C, durchgeführt, wobei die Reaktionsdauer zwischen 5 und 60 h liegt. Als besonders geeignet für diese Reaktion erweisen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), die an der Sulfamoylgruppe neben R''= Wasserstoff einen voluminösen organischen Rest Rs, wie beispielsweise Cyclooctyl oder tert. Butyl, tragen oder solche Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), in denen R4 und Rs jeweils einen organischen Rest als Substituenten haben.
Bei Umsetzungen mit den entsprechenden Carbodiimiden der allgemeinen Formel (X) bringt man zweckmässig die Mercaptoketone der allgemeinen Formel (VIII) in einem wasserfreien, polaren, inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigsäuremethylester, Essigsäureäthylester, mit den Carbodiimiden der allgemeinen Formel (X) im Molverhältnis 1 : 1 zur Reaktion. Man kann die Reaktionen in einem Temperaturbereich von 0 bis 40 C, bevorzugt zwischen 10 und 30 C, durchführen, wobei die Reaktionszeit zwischen 1 bis 20 h betragen soll.
Die verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) können auf verschiedene Weise zugänglich gemacht werden. Beispielsweise sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Thiocarbonsäuren der allgemeinen Formel (XVII), bevorzugt mit Thioessigsäure (R'=CH,), in Gegenwart eines Äquivalents Base, z. B. von KOH, im wässerigen oder alkoholischen Medium in die Thioester der allgemeinen Formel (XVIII) überführbar, die im schwach alkalischen Medium zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) hydrolysiert werden.
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Eine andere Möglichkeit besteht in der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Alkalimetallhydrogensulfiden in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Na- trium-oder Kaliumhydrogensulfid in Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0 und 40 C. Die zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) führenden Verfahren sind literaturbekannt.
Die Verbindungen der Formel (I) können in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Säure, z. B. der Formel H-Z, reversibel umgesetzt werden. Man kann dabei die Verbindungen (I) in die reinen Säuren bei Temperaturen zwischen 0 und 40. C eintragen, sofern diese flüssig sind bzw. einen nicht wesentlich höheren Schmelzpunkt als 40' C besitzen und sofern sie keine Nebenreaktionen veranlassen. Vorteilhaft arbeitet man aber in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise in Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther, einem Essigsäure-niederalkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Acetonitril, Nitromethan, Aceton, Methyläthylketon usw., wobei sich niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als besonders geeignet erwiesen.
Dabei werden pro Mol der Verbindungen (I) 1 bis 1. 5 Mol der Säuren H-Z angewendet, man kann aber auch grössere Mengen an Säure verwenden. Zweckmässigerweise
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arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0 und 40 C, bevorzugt zwischen 10 und 25 C. Die Reaktion ist mässig exotherm.
Beim Arbeiten in wässeriger Lösung kommt es nach Zugabe von Säuren H-Z im allgemeinen zur sofortigen Auflösung der Verbindungen (I) und nur in seltenen Fällen zur Abscheidung der entsprechenden Säureadditionsverbindungen. Zweckmässigerweise isoliert man die erfindungsgemäss hergestellten Salze beim Erhalten einer Lösung durch schonendes Verdampfen des Wassers, vor- zugsweise durch Gefriertrocknung. Beim Arbeiten in organischen Lösungsmitteln scheiden sich die
Säureadditionssalze vielfach nach Zugabe der jeweiligen Säure H-Z schwerlöslich ab. Wird eine
Lösung erhalten, so bringt man die Säureadditionsverbindungen gegebenenfalls nach vorangehender
Konzentrierung mit einem geeigneten Fällungsmittel zur Abscheidung. Als Fällungsmittel eignen sich die zum gleichen Zweck im Zusammenhang mit der Isolierung der Verbindungen der For- mel (I) beschriebenen Solvenzien.
Die Säureadditionsprodukte fallen auch bei sehr hohem Reinigungsgrad sehr oft in Form zäher Öle oder amorpher glasartiger Produkte an. Diese amorphen Produkte lassen sich vielfach gegebe- nenfalls durch Erwärmen auf 40 bis 80 C unter Behandlung mit einem organischen Lösungsmittel zur Kristallisation bringen. Als kristallisationsfördernde Solvenzien eignen sich insbesondere Essig- säure-niederalkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Essigsäuremethylester, Essig- säureäthylester, Essigsäure-n-butylester, sowie niedere Dialkylketone, wie Aceton oder Methyläthyl- keton, niedere Dialkyläther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther oder Di-n-butyläther, sowie
Acetonitril, Nitromethan und auch in einigen Fällen auch niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol,
Isopropanol oder n-Butanol.
Die Säureadditionsprodukte können in einem geeigneten Lösungsmittel durch Behandlung mit Basen zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) deprotoniert werden. Als Basen kommen beispielsweise Lösungen anorganischer Hydroxyde, wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Kalzium- oder Bariumhydroxyd, Carbonate oder Hydrogencarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natrium-oder Kaliumhydrogencarbonat, Ammoniak und Amine, wie Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Piperidin, Methyldicyclohexylamin in Frage.
Beim Arbeiten im wässerigen Medium scheiden sich die freien basischen Verbindungen (I) schwerlöslich ab und können durch Filtration oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Essigsäureäthylester, abgetrennt und isoliert werden. Als organische Reaktionsmedien eignen sich in besonderer Weise niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methanol und Äthanol, es können jedoch auch Essigester, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglykol-dimethyläther, Dimethylformamid u. a. m. verwendet werden. Die Reaktion zu den Verbindungen (I) findet spontan statt. Die Reaktion wird zwischen-35 und 100 C, bevorzugt zwischen 0 und 25 C, durchgeführt.
Wird ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel verwendet, so fällt man, gegebenenfalls nach vorangehender Konzentrierung des Reaktionsgemisches, die freien Basen der Formel (I) durch Zugabe von Wasser aus. Bei Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels arbeitet man vorteilhafterweise so, dass man nach der Umsetzung das Reaktionsgemisch mit Wasser wäscht und das organische Lösungsmittel gegebenenfalls nach vorhergehender Trocknung verdampft.
Lässt man auf Verbindungen der Formel (I), worin R'* und/oder R Wasserstoff bedeuten, mindestens 1 Mol einer hinreichend starken Base einwirken, so erhält man unter Deprotonierung der Sulfonamidgruppe Salze der allgemeinen Formel
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worin A das Kation eines Alkali- oder Erdalkalimetalls ist und RI bis 9 sowie Y die angegebene
Bedeutung haben.
Als Basen können Hydroxyde der Alkali- und Erdalkalimetalle, vorzugsweise NaOH und KOH,
Alkali- und Erdalkalialkoholate, vorzugsweise NOCH, und NaOC2 H 5'NaH, Natriummethylsulfinyli methid usw. verwendet werden.
Als Lösungsmittel verwendet man Wasser oder polare organische Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Diäthylenglykol-dimethyläther,
Acetonitril.
Insbesondere die Kaliumsalze der Formel (XXIV) zeichnen sich durch ihre gute Wasserlös- lichkeit aus. Durch Zugabe eines Mols einer geeigneten Säure erhält man die Verbindungen (I) zurück, wobei sich als Säuren insbesondere Ammoniumsalze als vorteilhaft erwiesen.
Diese reversible Säure-Base-Reaktion kann man zur Reinigung der Verbindungen (I) heran- ziehen. Ausserdem kann man die Salze (XXIV) verwenden, um über Alkylierungsreaktionen an der
Sulfonamidgruppe entsprechend abgewandelte Verbindungen der Formel (I) herzustellen.
Bei Alkylierungsreaktionen arbeitet man in Wasser, vorzugsweise jedoch in den aufgeführten polaren organischen Lösungsmitteln, wobei man bei Temperaturen zwischen-20 und +50 C, vorzugs- weise zwischen +15 und +35 C, über einen Zeitraum von 5 bis 72 h reagieren lässt. Für die Alky-
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dieRI : Methyl, Äthyl, Allyl R2 : Methyl, Äthyl, Allyl, Methoxypropyl, sowie R'und R'gemeinsam Alkylen R'. R", R : Wasserstoff
Y : Chlor, Brom.
Weiterhin kommen als bevorzugte Verbindungen in Betracht : Verbindungen der Formel (I), worin die Substituenten die nachstehende Bedeutung haben : R' : Propyl, Isopropyl
R2 : Propyl, Butyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl
R', R 4 : Wasserstoff Rus : Wasserstoff, nied. Alkyl, Benzyl
Y : Chlor, Brom.
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich durch eine sehr gute diuretische und saluretische Wirksamkeit aus.
In einigen Patentschriften wird über eine anorektische, ZNS-stimulierende und diuretische Wirkung von 4-Aryl-1, 3-thiazolidin-4-ol-Derivaten berichtet (vgl. DE-OS 1938674, US-PS Nr. 3, 671, 534), wobei es sich um Verbindungen ohne Sulfonamidgruppen am aromatischen Kern handelt und deren diuretische Wirkung in hohem Masse von einer spezifischen Substitution des Thiazolidinrings abhängt.
Es war nun überraschend, dass die neuen Verfahrenserzeugnisse unabhängig von dieser spezifischen Ringsubstitution durch die Einführung einer Sulfonamidgruppe in Stellung 3 des Benzolkerns eine sehr starke salidiuretische Wirkung besitzen, die diesen bekannten Thiazolidin-Derivaten in qualitativer und quantitativer Hinsicht deutlich überlegen ist. Darüber hinaus ist die weniger erwünschte anorektische und ZNS-stimulierende Wirkkomponente weit zurückgedrängt.
Die salidiuretische Wirkung der neuen Verfahrensprodukte wurde an der Ratte in einer Einheitsdosis von 50 mg/kg per os bestimmt. Sie übertreffen dabei die salidiuretische Aktivität bekannter Handelspräparate der Thiazidgruppe, wie beispielsweise des Hydrochlorthiazids, und die des Chlorthalidons. Darüber hinaus zeichnen sich die neuen Verfahrenserzeugnisse durch eine lang anhaltende Wirkungsdauer aus, die etwa der des Chlorthalidons entspricht. Deshalb sind die neuen Verfahrensprodukte insbesondere zur Behandlung hypertoner Zustände beim Menschen geeignet,
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wobei man sie, wie heute allgemein üblich, gegebenenfalls mit einem Antihypertonikum kombinieren wird.
Als therapeutische Zubereitung der neuen Verbindungen kommen vor allem Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien sowie auch Ampullen zur parenteralen Verabreichung (i. v., s. c. und i. m.) in Frage. Die Verfahrensprodukte sind in diesen Zubereitungen vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionsprodukte enthalten. Die therapeutische Einheitsdosis liegt zwischen 5 und 500 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg pro Tablette.
Diese Zubereitungen können speziell bei der Behandlung des Bluthochdrucks ausser den üblichen Full- un Trägerstoffen noch ein Antihypertensivum, wie beispielsweise Reserpin, Hydralazin, Guanethidin, a-Methyldopa oder Clonidin, enthalten.
Ausserdem sind therapeutische Kombinationspräparate mit kaliumretinierenden Verbindungen,
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beispiele nicht korrigiert. Die IR-Spektren wurden in KBr aufgenommen, die angegebenen IR-spektroskopischen Daten sind Routinespektren entnommen und wurden ebenfalls nicht korrigiert.
Beispiel 1 : 4- (4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-cyclohexyl-2-cyclohexyl-imino-l, 3-thiazoli- din-4-ol a) 4'-Chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon-2-thiol
1, 34 g Thioessigsäure werden unter einer Stickstoffatmosphäre in 15 ml Äthanol gelöst und durch Zutropfen einer 40%igen wässerigen Kaliumhydroxydlösung genau neutralisiert. Sodann versetzt man die Lösung mit 4, 8 g 2-Brom-4'-chlor-3'-dimethylsu1famoylacetophenon und rührt 30 min bei Raumtemperatur. Dann wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen und das kristalline 2-Acetylthio-4'-chlor-3'-dimethylsu1famoylacetophenon abfiltriert.
Fp. = 71 C, Ausbeute 60%.
Die so erhaltene Verbindung trägt man in 35 ml einer 5%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung ein und rührt unter Stickstoffschutz 45 min bei Raumtemperatur. Sodann bringt man die Lösung mit 2 n HCI auf PH 1 und filtriert das Endprodukt ab.
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Zu einer Lösung von 2, 9 g 4'-Chlor-3'-dimethylsulfamoyl-phenylacetophenon-2-thiol in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropft man unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit eine Lösung von 2 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, wobei die Reaktionstemperatur zwischen 10 bis 150C gehalten wird. Man rührt 20 h bei Raumtemperatur, destilliert sodann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und bringt den Rückstand unter 40 ml Wasser zur Kristallisation.
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Ausbeute 57%.
Beispiel 2 : 3- (4-Chlor-3-dimethylsu1famoylphenYl) -3-hydroxy-2, 3, 5, 6-tetrahydro-imidazo- [2, 1-b]-thiazol-hydrobromid
Zu 3 g 2-Brom-l-imidazolin in 50 ml Isopropanol gibt man 5, 9 g 4'-Chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon-2-thiol und rührt 10 h bei Raumtemperatur und weitere 2 h bei 35 C. Nach dem Abkühlen fällt man das Endprodukt mit 100 ml Diäthyläther und dekantiert das Lösungsmittel ab.
Der Rückstand wird 4 h in 30 ml Aceton bei Raumtemperatur gerührt und der kristalline Niederschlag abfiltriert.
Fp. = 155 C (Zers.).
Analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift wurden die in der Tabelle angeführten neuen Verbindungen der Formel (I) erhalten :
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Tabelle
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Salz <SEP> Fp. <SEP> in <SEP> C
<tb> Nr. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Y <SEP> mit <SEP> (Zers.)
<tb> 3 <SEP> - <SEP> (CH,), <SEP> - <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> HBr <SEP> 98 <SEP> - <SEP> 99
<tb> 4- <SEP> (CHja- <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> ci <SEP> HBr <SEP> 321-329
<tb> 5- <SEP> (CHJa- <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> Cl <SEP> HBr <SEP> 198
<tb> 6 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> HCI <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 203 <SEP>
<tb> 7 <SEP> CH3 <SEP> CH,
<SEP> H <SEP> CHa <SEP> CH3 <SEP> Cl <SEP> HCI <SEP> 165 <SEP> - <SEP> 167 <SEP>
<tb> 8 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> Cl <SEP> HCl <SEP> ab <SEP> 132
<tb> 9 <SEP> C2H, <SEP> C2H, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> HCI <SEP> 167
<tb>
Die für die Beispiele von dieser Tabelle erforderlichen Mercaptoketone, 4'-Chlor-3'-suIfamoyl- - acetophenon-2-thiol (Fp. = 139 C) bzw. 2-Acetylithio-4'-chlor-3'-sulfamoylacetophenon (Fp. = 137 C), wurden entsprechend der folgenden Vorschrift erhalten : 4'-Chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon-2-thiol
1, 34 g Thioessigsäure werden unter einer Stickstoffatmosphäre in 15 ml Äthanol gelöst und durch Zutropfen einer 40%igen wässerigen Kaliumhydroxydlösung genau neutralisiert.
Sodann versetzt man die Lösung mit 4, 6 g 2-Brom-4'-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon und rührt 30 min bei Raumtemperatur. Dann wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen und das kristalline 2-Acetylthio-4'-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon abfiltriert.
Fp. = 71 C.
Die so erhaltene Verbindung trägt man in 35 ml einer 5%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung ein und rührt unter Stickstoffschutz 45 min bei Raumtemperatur. Sodann bringt man die Lösung mit 2 n HCI auf PH 1 und filtriert das Endprodukt ab.
Hellgelbe Kristalle aus Äthanol, Fp. = 93 bis 95 C.
Beispiel 3: 4-(4-Chlor-3-cyclopentylmethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol 6, 7 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol werden unter Rühren in ein Gemisch aus 10 ml absolutem Dimethylsulfoxyd und 1, 2 g pulverisiertes Kaliumhydroxyd unter Stickstoffschutz eingetragen, wobei die Temperatur durch Aussenkühlung zwischen +8 und +12 C gehalten wird. Sodann tropft man unter Beibehaltung der Kühlung und Rühren 3, 3 g Cyclopentylmethylbromid zu, rührt sodann 10 h bei Raumtemperatur und fällt mit 100 ml Wasser.
Vom öligen Niederschlag wird abdekantiert, das amorphe Produkt unter 100 ml frischem Wasser
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= 1620 cm"'.4-ol 6, 7 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol werden unter Rühren in 67 ml absolutem Methanol aufgeschlämmt und mit einer frisch hergestellten Lösung aus 0, 5 g Natrium in 15 ml absolutem Methanol versetzt. Unter Rühren werden nun 4, 1 g o-Chlorbenzylbromid bei +10 C zugetropft und das Reaktionsgemisch 24 h bei Raumtemperatur und 2 weitere Stunden bei 38 C gerührt. Man engt auf die Hälfte unter vermindertem Druck ein, giesst in 100 ml gerührtes Wasser ein, filtriert ab und wäscht mehrmals mit Wasser nach.
Farblose Substanz, Fp. = 1610C (Zers.).
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The invention relates to a process for the preparation of new thiazolidine derivatives of the general formula
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in the
R'alkyl or alkenyl radicals with 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl radicals with 3 to 8 carbon atoms or dialkylamino groups with a total of up to 7 carbon atoms, which together with the nitrogen atom of the amino group optionally form a saturated heterocyclic ring can,
R2 is an alkyl or alkenyl or alkynyl radical with 1 to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by alkoxy groups with 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl radicals with 3 to
8 carbon atoms, phenylalkyl radicals with 1 to 2 carbon atoms in the alkyl part, which optionally in
Phenyl ring are substituted by halogen, lower alkyl, alkoxy or alkylenedioxy,
Alkyl groups with 1 to 2 carbon atoms, or cycloalkyl radicals with 3 to 6 carbon atoms or
5- or 6-membered saturated or unsaturated 0-,
N- or S-containing heterocyclic
Radicals are substituted, or dialkylamino groups with a total of up to 7 carbon atoms, which together with the N atom of the amino group can optionally form a saturated heterocyclic ring, and where R 'and R' also together for an alkylene group with 2 can have up to 4 carbon atoms,
R3.
Hydrogen or alkyl having 1 to 2 carbon atoms,
R4 and Rs are the same or different and are hydrogen, alkyl or alkenyl radicals with 1 to
6 carbon atoms, which are optionally substituted by alkoxy with 1 to 4 carbon atoms,
Cycloalkyl or cycloalkylalkyl with 3 to 8 carbon atoms, phenyl, phenylalkyl with 1 to
3 carbon atoms in the alkyl part, where the phenyl ring can optionally be substituted by halogen, lower alkyl, alkoxy or alkylenedioxy, alkyl groups with 1 to
2 C atoms, which are substituted by 5- or 6-membered unsaturated 0-, N- or S-containing heterocyclic radicals, where
R4 and Rs can also form a saturated, optionally methyl-substituted, 5 to 6-membered heterocyclic ring together with the N atom,
in which ring a CH group can be replaced by oxygen and
Y is hydrogen, halogen, methyl, isopropyl or trifluoromethyl, and their salts.
The process according to the invention is characterized in that compounds of the general formula
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with compounds of the formulas
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Has hydrogen and phenyl and / or the compounds of formula (I) optionally converted into their salts or salts obtained of the compounds of general formula (I) in the free compounds of formula (I).
Examples of suitable inorganic acids for salt formation are:
Hydrohalic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, as well as sulfuric acid, phosphoric acid and amidosulfonic acid.
Examples of organic acids for salt formation are:
Formic acid, acetic acid, benzoic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid, oxethanesulfonic acid, ethylenediaminetetraacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
The compounds (I) and (VI) can also exist in their tautomeric forms:
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The compounds of the formula (I) obtainable according to the invention can moreover be present in their possible geometric isomeric structures.
The alkyl or alkenyl radicals in the substituents RI to RI can be either straight-chain or branched.
Above the open-chain tautomeric form (Ia) are the cyclic compounds of the formula (I) with different R 'and R2 with the positionally isomeric compounds of the formula (Ic) and their acid addition salts
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in balance. Which of the two cyclic isomers (I) or (Ic) or their salts are preferably present depends in particular on the different spatial filling of the substituents Rl or Ra in such a way that the spatially smaller substituent is preferably in position 3 of the thiazolidine Ring system is located. For the sake of simplicity, only one of the possible isomeric or tautomeric forms of a respective
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lige substance specified.
When the process according to the invention is carried out in practice, it is expedient to react compounds of the general formula (VIII) in a solvent with the known compounds of the general formula (IX). Lower alcohols with 1 to 4 carbon atoms and lower alkyl esters of acetic acid with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, such as, for example, methyl acetate and ethyl acetate, are particularly suitable as solvents.
The reactions are generally carried out in a temperature range between 0 and 60 C, preferably between 15 and 35 C, the reaction time being between 5 and 60 h. Compounds of the general formula (VIII) which, in addition to R ″ = hydrogen, have a voluminous organic radical R, such as, for example, cyclooctyl or tert, on the sulfamoyl group have proven particularly suitable for this reaction. Butyl, or those compounds of the general formula (VIII) in which R4 and Rs each have an organic radical as a substituent.
In the case of reactions with the corresponding carbodiimides of the general formula (X), the mercaptoketones of the general formula (VIII) are advantageously brought into an anhydrous, polar, inert solvent, such as, for example, in dioxane, tetrahydrofuran, methyl acetate, ethyl acetate, with the carbodiimides of the general formula ( X) in a molar ratio of 1: 1 for the reaction. The reactions can be carried out in a temperature range from 0 to 40 ° C., preferably between 10 and 30 ° C., the reaction time should be between 1 to 20 hours.
The compounds of general formula (VIII) used can be made available in various ways. For example, the compounds of general formula (II) with thiocarboxylic acids of general formula (XVII), preferably with thioacetic acid (R '= CH,), in the presence of an equivalent base, e.g. B. from KOH, in aqueous or alcoholic medium into the thioesters of the general formula (XVIII), which are hydrolyzed in the weakly alkaline medium to the compounds of the general formula (VIII).
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Another possibility is to react the compounds of the general formula (II) with alkali metal hydrogen sulfides in an inert solvent, such as, for example, sodium or potassium hydrogen sulfide in dimethylformamide at temperatures between 0 and 40 C. The compounds of the general formula (VIII) leading processes are known from the literature.
The compounds of formula (I) can in a suitable solvent with an acid, e.g. B. the formula H-Z, reversibly implemented. The compounds (I) can be introduced into the pure acids at temperatures between 0 and 40 ° C., provided that they are liquid or have a melting point not significantly higher than 40 ° C. and if they do not cause any side reactions. However, it is advantageous to work in a solvent, such as, for example, in water or an organic solvent, such as, for example, in dioxane, tetrahydrofuran, ether, a lower alkyl acetate with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, acetonitrile, nitromethane, acetone, methyl ethyl ketone, etc., where lower alcohols with 1 to 4 carbon atoms have been found to be particularly suitable.
1 to 1.5 moles of the acids H-Z are used per mole of the compounds (I), but larger amounts of acid can also be used. Conveniently
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one works at temperatures between 0 and 40 C, preferably between 10 and 25 C. The reaction is moderately exothermic.
When working in aqueous solution, the addition of acids H-Z generally leads to the immediate dissolution of the compounds (I) and only in rare cases to the corresponding acid addition compounds. The salts prepared according to the invention are expediently isolated when a solution is obtained by gentle evaporation of the water, preferably by freeze-drying. When working in organic solvents, they differ
Acid addition salts often poorly soluble after the addition of the respective acid H-Z. Will one
Obtaining solution, the acid addition compounds are optionally brought after the previous one
Concentration with a suitable precipitant for separation. Suitable solvents are the solvents described for the same purpose in connection with the isolation of the compounds of the formula (I).
The acid addition products very often occur in the form of viscous oils or amorphous glass-like products even with a very high degree of purification. These amorphous products can often be made to crystallize, if necessary by heating to 40 to 80 ° C. with treatment with an organic solvent. Particularly suitable crystallization-promoting solvents are acetic acid lower alkyl esters with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, such as methyl acetate, ethyl acetate, n-butyl acetate, and lower dialkyl ketones, such as acetone or methyl ethyl ketone, and lower dialkyl ethers, such as diethyl ether, diis or di-n-butyl ether, and
Acetonitrile, nitromethane and in some cases also lower alcohols, such as methanol, ethanol,
Isopropanol or n-butanol.
The acid addition products can be deprotonated in a suitable solvent by treatment with bases to give the compounds of the general formula (I). The bases include, for example, solutions of inorganic hydroxides, such as lithium, sodium, potassium, calcium or barium hydroxide, carbonates or hydrogen carbonates, such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium or potassium hydrogen carbonate, ammonia and amines, such as triethylamine, dicyclohexylamine, piperidine, methyldicyclohexylamine Question.
When working in an aqueous medium, the free basic compounds (I) separate out poorly and can be separated off and isolated by filtration or extraction with an organic solvent, preferably with ethyl acetate. Lower alcohols with 1 to 4 carbon atoms, preferably methanol and ethanol, are particularly suitable as organic reaction media, but ethyl acetate, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide and the like can also be used. a. m. be used. The reaction to the compounds (I) takes place spontaneously. The reaction is carried out between -35 and 100 C, preferably between 0 and 25 C ,.
If an organic solvent which is miscible with water is used, the free bases of the formula (I) are precipitated, if appropriate after prior concentration of the reaction mixture, by adding water. When using a water-immiscible solvent, the procedure is advantageously such that after the reaction the reaction mixture is washed with water and the organic solvent is evaporated, if appropriate after drying.
If at least 1 mol of a sufficiently strong base is allowed to act on compounds of the formula (I) in which R '* and / or R are hydrogen, salts of the general formula are obtained with deprotonation of the sulfonamide group
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wherein A is the cation of an alkali or alkaline earth metal and RI to 9 and Y the specified
Have meaning.
As bases, hydroxides of the alkali and alkaline earth metals, preferably NaOH and KOH,
Alkali and alkaline earth alcoholates, preferably NOCH, and NaOC2 H 5'NaH, sodium methylsulfinyl methide, etc. can be used.
Water or polar organic solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, diethylene glycol dimethyl ether are used as solvents,
Acetonitrile.
The potassium salts of the formula (XXIV) in particular are notable for their good water solubility. The addition of a mole of a suitable acid gives the compounds (I) back, with ammonium salts, in particular, having proven to be advantageous as acids.
This reversible acid-base reaction can be used to purify the compounds (I). In addition, you can use the salts (XXIV) to alkylation reactions on the
To prepare sulfonamide group correspondingly modified compounds of formula (I).
In alkylation reactions, the reaction is carried out in water, but preferably in the polar organic solvents listed, with the reaction being carried out at temperatures between -20 and +50 C, preferably between +15 and +35 C, over a period of 5 to 72 h. For the alkyl
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dieRI: methyl, ethyl, allyl R2: methyl, ethyl, allyl, methoxypropyl, and R 'and R' together alkylene R '. R ", R: hydrogen
Y: chlorine, bromine.
Further preferred compounds are: compounds of the formula (I) in which the substituents have the following meanings: R ': propyl, isopropyl
R2: propyl, butyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, benzyl
R ', R 4: hydrogen Rus: hydrogen, low. Alkyl, benzyl
Y: chlorine, bromine.
The process products are valuable medicinal products and are characterized by very good diuretic and saluretic effectiveness.
Some patents report an anorectic, CNS-stimulating and diuretic activity of 4-aryl-1,3-thiazolidin-4-ol derivatives (cf. DE-OS 1938674, US Pat. No. 3, 671, 534) , which are compounds without sulfonamide groups on the aromatic nucleus and whose diuretic effect depends to a large extent on a specific substitution of the thiazolidine ring.
It was surprising that, regardless of this specific ring substitution, the introduction of a sulfonamide group in position 3 of the benzene nucleus, regardless of this specific ring substitution, has a very strong salidiuretic effect, which is significantly superior in quality and quantity to these known thiazolidine derivatives. In addition, the less desirable anorectic and CNS-stimulating active component is far suppressed.
The salidiuretic effect of the new process products was determined in the rat in a unit dose of 50 mg / kg per os. They exceed the salidiuretic activity of known commercial preparations of the thiazide group, such as hydrochlorothiazide, and that of chlorothalidone. In addition, the new process products are characterized by a long-lasting duration of action, which corresponds approximately to that of chlorothalidone. Therefore, the new process products are particularly suitable for the treatment of hypertensive conditions in humans,
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whereby, as is common today, they may be combined with an antihypertensive.
Tablets, dragees, capsules, suppositories and also ampoules for parenteral administration (IV, SC, and IM) are particularly suitable as therapeutic preparations for the new compounds. The process products are preferably contained in these preparations in the form of their acid addition products. The therapeutic unit dose is between 5 and 500 mg, preferably 10 to 100 mg per tablet.
In the treatment of high blood pressure, in addition to the usual fulling and excipients, these preparations can also contain an antihypertensive, such as, for example, reserpine, hydralazine, guanethidine, α-methyldopa or clonidine.
In addition, therapeutic combination preparations with potassium-retaining compounds,
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examples not corrected. The IR spectra were recorded in KBr, the specified IR spectroscopic data are taken from routine spectra and were also not corrected.
Example 1: 4- (4-chloro-3-dimethylsulfamoylphenyl) -3-cyclohexyl-2-cyclohexyl-imino-1,3-thiazolidin-4-ol a) 4'-chloro-3'-dimethylsulfamoylacetophenone-2- thiol
1.34 g of thioacetic acid are dissolved in 15 ml of ethanol under a nitrogen atmosphere and exactly neutralized by dropwise addition of a 40% aqueous potassium hydroxide solution. The solution is then mixed with 4.8 g of 2-bromo-4'-chloro-3'-dimethylsulfamoylacetophenone and stirred for 30 min at room temperature. The reaction mixture is then poured into 100 ml of water and the crystalline 2-acetylthio-4'-chloro-3'-dimethylsulfamoylacetophenone is filtered off.
Mp = 71 C, yield 60%.
The compound thus obtained is introduced into 35 ml of a 5% aqueous sodium hydroxide solution and stirred under nitrogen protection for 45 min at room temperature. The solution is then brought to pH 1 with 2N HCl and the end product is filtered off.
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A solution of 2 g of dicyclohexylcarbodiimide in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise to a solution of 2.9 g of 4'-chloro-3'-dimethylsulfamoyl-phenylacetophenone-2-thiol in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran, with the exclusion of atmospheric moisture, the reaction temperature between 10 to 150C is held. The mixture is stirred at room temperature for 20 h, then the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is crystallized under 40 ml of water.
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Yield 57%.
Example 2: 3- (4-chloro-3-dimethylsulfamylphenyl) -3-hydroxy-2, 3, 5, 6-tetrahydro-imidazo [2, 1-b] thiazole hydrobromide
5.9 g of 4'-chloro-3'-dimethylsulfamoylacetophenone-2-thiol are added to 3 g of 2-bromo-l-imidazoline in 50 ml of isopropanol and the mixture is stirred for 10 h at room temperature and for a further 2 h at 35 C. After cooling you drop the end product with 100 ml of diethyl ether and decant the solvent.
The residue is stirred for 4 h in 30 ml of acetone at room temperature and the crystalline precipitate is filtered off.
Mp = 155 C (dec.).
The new compounds of the formula (I) listed in the table were obtained analogously to the procedure given in Example 2:
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table
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<tb>
<tb> Example <SEP> Salt <SEP> Fp. <SEP> in <SEP> C
<tb> No. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Y <SEP> with <SEP> (dec.)
<tb> 3 <SEP> - <SEP> (CH,), <SEP> - <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> HBr <SEP> 98 <SEP> - <SEP> 99
<tb> 4- <SEP> (CHja- <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> ci <SEP> HBr <SEP> 321-329
<tb> 5- <SEP> (CHJa- <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> Cl <SEP> HBr <SEP> 198
<tb> 6 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> HCI <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 203 <SEP>
<tb> 7 <SEP> CH3 <SEP> CH,
<SEP> H <SEP> CHa <SEP> CH3 <SEP> Cl <SEP> HCI <SEP> 165 <SEP> - <SEP> 167 <SEP>
<tb> 8 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> Cl <SEP> HCl <SEP> from <SEP> 132
<tb> 9 <SEP> C2H, <SEP> C2H, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> HCI <SEP> 167
<tb>
The mercaptoketones required for the examples from this table, 4'-chloro-3'-suIfamoyl- - acetophenone-2-thiol (m.p. = 139 C) or 2-acetylithio-4'-chloro-3'-sulfamoylacetophenone (m.p. . = 137 C) were obtained according to the following procedure: 4'-chloro-3'-dimethylsulfamoylacetophenone-2-thiol
1.34 g of thioacetic acid are dissolved in 15 ml of ethanol under a nitrogen atmosphere and exactly neutralized by dropwise addition of a 40% aqueous potassium hydroxide solution.
Then 4.6 g of 2-bromo-4'-chloro-3'-dimethylsulfamoylacetophenone are added to the solution and the mixture is stirred at room temperature for 30 min. The reaction mixture is then poured into 100 ml of water and the crystalline 2-acetylthio-4'-chloro-3'-dimethylsulfamoylacetophenone is filtered off.
Mp = 71 C.
The compound thus obtained is introduced into 35 ml of a 5% aqueous sodium hydroxide solution and stirred under nitrogen protection for 45 min at room temperature. The solution is then brought to pH 1 with 2N HCl and the end product is filtered off.
Light yellow crystals from ethanol, mp = 93 to 95 C.
Example 3: 4- (4-chloro-3-cyclopentylmethylsulfamoylphenyl) -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol 6.7 g 4- (4-chloro-3-sulfamoylphenyl) -3- methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol are introduced with stirring into a mixture of 10 ml of absolute dimethyl sulfoxide and 1.2 g of powdered potassium hydroxide under nitrogen protection, the temperature being kept between +8 and +12 C by external cooling becomes. Then, while maintaining the cooling and stirring, 3.3 g of cyclopentylmethyl bromide are added dropwise, the mixture is then stirred at room temperature for 10 h and precipitated with 100 ml of water.
Decant from the oily precipitate, the amorphous product under 100 ml of fresh water
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= 1620 cm "'. 4-ol 6.7 g of 4- (4-chloro-3-sulfamoylphenyl) -3-methyl-2-methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol are stirred in 67 ml of absolute methanol slurried and mixed with a freshly prepared solution of 0.5 g of sodium in 15 ml of absolute methanol, with stirring, 4.1 g of o-chlorobenzyl bromide are then added dropwise at +10 ° C. and the reaction mixture is left for 24 hours at room temperature and 2 hours at 38 ° C. It is concentrated to half under reduced pressure, poured into 100 ml of stirred water, filtered off and washed several times with water.
Colorless substance, mp = 1610C (dec.).