DE959551C

DE959551C - Process for the preparation of 4-substituted 1-carbobenzoxypiperazines

Info

Publication number: DE959551C
Application number: DEA15385A
Authority: DE
Inventors: Leon Goldman
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1951-03-21
Filing date: 1952-03-20
Publication date: 1957-03-07

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten 1-Carbobenzoxypiperazinen Die Erfindung betrifft die Herstellung von 4.-substituierten i-Carbobenzoxypiperazinen der allgemeinen Formel (I), in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest, R' Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest und X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet. Diese Verbindungen sind gewöhnlich farblos und kristallin, in Wasser wenig löslich, aber leicht löslich in Benzol, niedrigen aliphatischen Alkoholen und in Chloroform.Process for the preparation of 4-substituted 1-carbobenzoxypiperazines The invention relates to the preparation of 4-substituted i-carbobenzoxypiperazines of the general formula (I), in which R is hydrogen or an alkyl radical, R 'is hydrogen or an alkyl, aryl, cycloalkyl or aralkyl radical and X is an oxygen or a sulfur atom. These compounds are usually colorless and crystalline, sparingly soluble in water, but easily soluble in benzene, lower aliphatic alcohols and in chloroform.

Sie zeichnen sich bei einer ausgesprochen anticonvulsivischen Wirkung durch verhältnismäßig niedrige Toxizität aus.They are characterized by a pronounced anticonvulsant effect characterized by relatively low toxicity.

Die neuen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man i-Carbobenzoxypiperazin oder ein Säureadditionssalz desselben mit einem Cyanat, Isocyanat, Thiocyanat, ' Carbaminsäurehalogenid mit Phenylacethydroxamsäurebenzoat oder Nitroharnstoff umsetzt. Zur Herstellung von i-Carbobenzoxy-q.-thiocarbaminylpiperazin kann man ein Alkalithiocyanat, ein aliphatisches Thiocyanat oder ein Mono- oder Dialkylthiocarbaminsäurechlorid verwenden.The new compounds can be made by i-carbobenzoxypiperazine or an acid addition salt thereof with a cyanate, Isocyanate, thiocyanate, carbamic acid halide with phenylacethydroxamic acid benzoate or nitrourea converts. For the production of i-carbobenzoxy-q.-thiocarbaminylpiperazine one can use an alkali thiocyanate, an aliphatic thiocyanate or use a mono- or dialkylthiocarbamic acid chloride.

Bei Reaktionen dieser Art, bei denen eine Halogenwasserstoffsäure frei wird, ist die Anwesenheit säurebindender Mittel, wie Alkalibicarbonat, Alkalicarbonat, Alkahhydroxyd, einer ähnlichen alkalischen Substanz, oder eines Überschusses an i-Carbobenzoxypiperazin zweckmäßig.In reactions of this type in which a hydrohalic acid becomes free, is the presence of acid-binding agents, such as alkali bicarbonate, alkali carbonate, Alkali hydroxide, a similar alkaline substance, or an excess of it i-Carbobenzoxypiperazine appropriate.

Man kann zu den gewünschten 4-substituierteni-Carbobenzoxypiperazinen der allgemeinen Formel (I) auch dadurch gelangen, daß man ein substituiertes i-Carbobenzoxypiperazin der Formel (II), in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Hal Halogen bedeutet, mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin, wie Methylamin, Dimethylamin, Anilin, Cyclohexylamin oder Benzylamin umsetzt.The desired 4-substituted i-carbobenzoxypiperazines of the general formula (I) can also be obtained by using a substituted i-carbobenzoxypiperazine of the formula (II), in which X is an oxygen or sulfur atom and Hal is halogen, reacted with ammonia or a primary or secondary amine, such as methylamine, dimethylamine, aniline, cyclohexylamine or benzylamine.

Die erfindungsgemäßen Umsetzungen werden vorzugsweise in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, können aber auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, wenn mindestens eine Reaktionskomponente flüssig ist. Wenn man Wasser als Lösungsmittel benutzt, dann sind gewöhnlich Temperaturen von 5 bis ioo° ausreichend, um die Reaktion in angemessener Zeit zu beenden. Wenn man wäßrige alkoholische Lösungsmittel oder Lösungsmittel aus Kohlenwasserstoffen; wie Benzol, verwendet, dann wird die Umsetzung im allgemeinen bei 2o bis etwa 8o° durchgeführt. Die besonderen Temperaturbedingungen, unter denen die Reaktion durchgeführt wird, hängen jeweils von der Gruppe ab, die in die 4-Stellung eingeführt wird, und von der Reaktionsfähigkeit des i-Carbobenzoxypiperazins. i-Carbobenzoxypiperazinhydrochlorid kann man beispielsweise in wäßriger Lösung bei Raumtemperatur oder darunter mit Kaliumcyanat zu i-Carbobenzoxy-4-carbaminylpiperazin umsetzen. Wenn man dagegen i-Carbobenzoxypiperazin mit Phenylacethydroxamsäurebenzoat in wäßriger Lösung umsetzt, so ist es zweckmäßig, die Reaktionsmischung auf Dampfbadtemperatur zu erhitzen, um die Umsetzung vollständig ablaufen zu lassen.The reactions according to the invention are preferably in water or carried out in an organic solvent, but can also be carried out without a solvent be carried out when at least one reaction component is liquid. if if water is used as the solvent, temperatures from 5 to are usually used ioo ° sufficient to terminate the reaction in a reasonable time. When you get watery alcoholic solvents or solvents made from hydrocarbons; like benzene, is used, then the reaction is generally carried out at 20 to about 8o °. The particular temperature conditions under which the reaction is carried out, each depend on the group introduced into the 4-position and on the reactivity of i-carbobenzoxypiperazine. i-carbobenzoxypiperazine hydrochloride can be used, for example, in aqueous solution at room temperature or below Convert potassium cyanate to i-carbobenzoxy-4-carbaminylpiperazine. If you oppose it i-carbobenzoxypiperazine is reacted with phenylacethydroxamic acid benzoate in aqueous solution, so it is advisable to heat the reaction mixture to steam bath temperature, to let the implementation run completely.

Das als Ausgangsstoff dienende i-Carbobenzoxypiperazin kann durch Umsetzung von Piperazinhexahydrat mit einem Carbobenzoxyhalogenid unter sauren Bedingungen und durch Neutralisieren der Reaktionsmischung hergestellt werden. ' Die ebenfalls als Ausgangsstoffe verwendbaren substituierten i-Carbobenzoxypiperazine der Formel (II) können durch Umsetzung von i-Carbobenzoxypiperazin mit einer Verbindung der Formel hergestellt werden. In der Formel bedeutet X Sauerstoff oder einen Schwefelrest und Hal Halogen. Im folgenden soll das erfindungsgemäße Verfahren an Hand von einigen Beispielen für die Herstellung von 4-substituierten i-Carbobenzoxypiperazinen näher erläutert werden. In den Beispielen i und 3 wird auch die nicht beanspruchte Herstellung der Ausgangsstoffe berücksichtigt.The i-carbobenzoxypiperazine used as starting material can be prepared by reacting piperazine hexahydrate with a carbobenzoxy halide under acidic conditions and by neutralizing the reaction mixture. The substituted i-carbobenzoxypiperazines of the formula (II) which can also be used as starting materials can be prepared by reacting i-carbobenzoxypiperazine with a compound of the formula getting produced. In the formula, X denotes oxygen or a sulfur radical and Hal denotes halogen. In the following, the process according to the invention will be explained in more detail using a few examples for the preparation of 4-substituted i-carbobenzoxypiperazines. In Examples i and 3, the production of the starting materials, which is not claimed, is also taken into account.

Beispiel i i-Carbobenzoxy-4-carbaminylpiperazin a) Ausgangsstoff. Zur Herstellung des als Ausgangsstoff zu verwendenden i-Carbobenzoxypiperazins wird eine Mischung aus 97 g Piperäzinhexahydrat in 750 ccm Methanol und 95 ccm Wasser in Gegenwart von Bromphenolblau mit i55 ccm 6 n-Salzsäure auf das p$ von 3,5 angesäuert. Die erhaltene Lösung wurde gerührt und mit g5geiner go°/oigenLösung vonCarbobenzoxychlorid in Toluol und 22o ccm 4 n-Natriumhydroxyd in solchen Anteilen versetzt, daß das p$ bei etwa 4,6 gehalten wurde; zum Schluß betrug das PH 5,5. Die erhaltene Mischung wurde langsam zum Sieden unter Rückfluß gebracht, dann 1/2 Stunde am Rückflußkühler am Sieden gehalten und über Nacht stehengelassen. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, die verbliebene Flüssigkeit mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, mit wasserfreiem Natriumcarbonat versetzt, das Gemisch mit Zoo ccm und zweimal mit je ioo ccm Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt mit 250 ccm verdünnter Salzsäure extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen. Die Chloroformextrakte wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanöl-Essigsäureäthylester kristallisiert. Man erhielt g g i, 4-Dicarbobenzoxypiperazin vom F. iog bis x12°. Nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol wurden farblose Kristalle vom F. 112 bis 113° erhalten.Example i i-Carbobenzoxy-4-carbaminylpiperazine a) Starting material. To prepare the i-carbobenzoxypiperazine to be used as the starting material, a mixture of 97 g of piperazine hexahydrate in 750 cc of methanol and 95 cc of water in the presence of bromophenol blue is acidified to the p of 3.5 with 55 cc of 6N hydrochloric acid. The resulting solution was stirred and 5 g of a 50% solution of carbobenzoxychloride in toluene and 220 cc of 4N sodium hydroxide were added in such proportions that the p $ was kept at about 4.6; at the end the pH was 5.5. The resulting mixture was slowly brought to the boil under reflux, then refluxed for 1/2 hour and left to stand overnight. The methanol was removed under reduced pressure, the remaining liquid was made alkaline with sodium hydroxide, anhydrous sodium carbonate was added, the mixture was extracted with zoo cc and twice with 100 cc of chloroform and the chloroform extract was extracted with 250 cc of dilute hydrochloric acid. The chloroform extract was washed with water. The chloroform extracts were evaporated to dryness under reduced pressure and the residue was crystallized from ethanol-ethyl acetate. One received ggi, 4-dicarbobenzoxypiperazine from F. iog to x12 °. After recrystallization from absolute ethanol, colorless crystals with a melting point of 112 ° to 113 ° were obtained.

Der saure, wäßrige Extrakt wurde mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und das abgesetzte Öl viermal mit je 5o ccm Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann unter vermindertem Druck destilliert. Das i-Carbobenzoxypiperazin ging als farblose Flüssigkeit über; Kp.l 14o bis 15o° (Hauptmenge bei 144 bis 146'); die Ausbeute betrug 50,9 g (46 °% der theoretischen Menge).The acidic, aqueous extract was made alkaline with sodium hydroxide and the separated oil extracted four times with 50 cc of chloroform each time. The chloroform extract was dried over anhydrous potassium carbonate and then under reduced pressure distilled. The i-carbobenzoxypiperazine passed over as a colorless liquid; Kp.l 14o to 15o ° (main amount at 144 to 146 '); the yield was 50.9 g (46% of the theoretical amount).

b) Endprodukt. Eine Mischung aus 34 g des so hergestellten i-Carbobenzoxypiperazins und i7,g g Nitroharnstoff in Zoo ccm Wasser wurde auf dem Dampfbad erhitzt. Nach 15 Minuten war die Gasentwicklung beendet, und ein Öl hatte sich abgeschieden. Beim Kühlen verfestigte sich das Öl zu einer farblosen festen Substanz, die durch Filtrieren abgetrennt und an der Luft getrocknet wurde. Die Ausbeute an i-Carbobenzoxy-4-carbaminylpiperazin betrug 35,4 g (85 % der theoretischen Menge). Nach dem Kristallisieren aus Äthanol wurden farblose, glänzende Tafeln vom F. 140,7 bis 14i,5° erhalten. Beispiel 2 i-Carbobenzoxy-4-carbaminylpiperazin Das nach Beispiel i hergestellte i-Carbobenzoxypiperazin wurde durch Behandlung mit Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Die Verbindung wurde in Form farbloser Kristalle vom F. 155 bis =56,5° erhalten.b) final product. A mixture of 34 g of the i-carbobenzoxypiperazine prepared in this way and 17 mg of nitrourea in zoo cc of water was heated on the steam bath. After 15 minutes the evolution of gas ceased and an oil had separated out. On cooling, the oil solidified to a colorless solid which was separated by filtration and air dried. The yield of i-carbobenzoxy-4-carbaminylpiperazine was 35.4 g (85 % of the theoretical amount). After crystallization from ethanol, colorless, glossy panels with a melting point of 140.7 to 14.5 ° were obtained. Example 2 i-Carbobenzoxy-4-carbaminylpiperazine The i-carbobenzoxypiperazine prepared according to Example i was converted into the hydrochloride by treatment with hydrochloric acid. The compound was obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 155 ° to = 56.5 °.

Eine eisgekühlte Lösung von 97,4 g Kaliumcyanat in Zoo ccm Wasser wurde zu einer Lösung von 285 g i-Carbobenzoxypiperazinhydrochlorid in 1 1 Wasser zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde aus dem Eisbad genommen. Im Laufe von 5 Minuten bildeten sich farblose Kristalle. Nach 41/2 Stunden wurde die Suspension stark gekühlt, filtriert, mit eisgekühltem Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 26o g (8g °/° der theoretischen Menge) an i-Carbobenzoxy-4-carbaminylpiperazin vom F. 138,5 bis 13g,5° (die Substanz sinterte bei 137,5°).An ice-cold solution of 97.4 g potassium cyanate in zoo cc water became a solution of 285 g of i-carbobenzoxypiperazine hydrochloride in 1 l of water admitted. The resulting solution was taken from the ice bath. Over the course of 5 minutes Colorless crystals formed. After 41/2 hours the suspension was strongly cooled, filtered, washed with ice-cold water and dried. 26o g (8g ° / ° of the theoretical amount) of i-carbobenzoxy-4-carbaminylpiperazine with a melting point of 138.5 up to 13g, 5 ° (the substance sintered at 137.5 °).

Beispiel 3 i-Carbobenzoxy-4-methylcarbaminylpiperazm a) Ausgangsstoff der Formel (II). Unter wasserfreien Bedingungen wurde eine Lösung von ii2,6 g (o,512 Mol) i-Carbobenzoxypiperazin in ioo ccm trockenem Benzol im Verlaufe von i Stunde zu einer gerührten, stark abgekühlten Lösung von 29,8 g (0,302 Mol) Phosgen in 150 ccm trockenem Toluol zugegeben. Nach il/2stündigem Rühren bei o° wurde der Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden gemeinsam unter vermindertem Druck destilliert. Das i-Carbobenzoxy-4-chlorcarbonylpiperazin ging unter geringer Zersetzung bei 1,3 bis 1,5 mm Druck zwischen 203 und 2o8° als farblose Flüssigkeit über.Example 3 i-Carbobenzoxy-4-methylcarbaminylpiperazm a) Starting material of the formula (II). Under anhydrous conditions, a solution of 2.6 g (0.512 mol) of i-carbobenzoxypiperazine in 100 cc of dry benzene became a stirred, strongly cooled solution of 29.8 g (0.302 mol) of phosgene in 150 cc in the course of one hour added dry toluene. After stirring for 1/2 hour at 0 °, the precipitate was separated off by filtration. The filtrate and the washing liquids were distilled together under reduced pressure. The i-carbobenzoxy-4-chlorocarbonylpiperazine passed over as a colorless liquid with slight decomposition at 1.3 to 1.5 mm pressure between 203 and 208 °.

b) Endprodukt. Zu 5o ccm einer 250%igen wäßrigen Methylaminlösung und Eis im Überschuß wurde unter Rühren eine Lösung von 0,i2 Mol i-Carbobenzoxy-4-chlorcarbonylpiperazin in Benzol-Toluol zugegeben. Nach i Stunde wurde die Reaktionsmischung zur Entfernung des überschüssigen Methylamins, des Benzols und Toluols unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand, der aus einem Öl und einer wäßrigen Lösung bestand, wurde mit einer kleinen Menge Salzsäure angesäuert: Beim Kühlen verfestigte sich das Öl. Die feste Substanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei ioo° getrocknet und ergab 2g,8 g (go°/° der theoretischen Menge) an i-Carbobenzoxy-4-methylcarbaminylpiperazin. Beim Kristallisieren aus Essigsäureäthylester erhielt man farblose Kristalle vom F. i20 bis 12o,5°.b) final product. To 50 cc of a 250% aqueous methylamine solution and ice in excess, a solution of 0.12 mol of i-carbobenzoxy-4-chlorocarbonylpiperazine with stirring added in benzene-toluene. After 1 hour the reaction mixture was allowed to remove of the excess methylamine, benzene and toluene under reduced pressure constricted. The residue, which consisted of an oil and an aqueous solution, became acidified with a small amount of hydrochloric acid: the oil solidified on cooling. The solid substance was filtered off, washed with water and dried at 100 ° and gave 2g, 8 g (go ° / ° of the theoretical amount) of i-carbobenzoxy-4-methylcarbaminylpiperazine. When crystallizing from ethyl acetate, colorless crystals were obtained F. i20 to 12o, 5 °.

Beispiel 4 i-Carbobenzoxy-4-dimethylcarbaminylpiperazin Eine Lösung von i0,8 g Dimethylcarbaminylchlorid in io ccm Essigsäureäthylester wurde unter Rühren und Kühlen zu einer stark abgekühlten Lösung von 44 g i-Carbobenzoxypiperazin in 250 ccm Essigsäureäthylester zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde zuerst 1/2 Stunde bei o° und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Essigsäureäthylester gewaschen und getrocknet. Man erhielt 21,5 g i-Carbob-enzoxypiperazinhydrocblorid als farblose Kristalle. Das Filtrat wurde auf dem Dampfbad konzentriert und das zurückbleibende gelbe Öl in Chloroform gelöst, mit n-Salzsäure, 5°/°igem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung wurde unter vermindertem Druck destilliert. Nachdem das Chloroform entfernt worden war, ging das i-Carbobenzoxy-4-dimethylcarbaminylpiperazin als viskose, farblose Flüssigkeit über; Kp.l,l 2o6 bis 2o7°; Ausbeute 16,1 g (55 °/0 der theoretischen Menge).Example 4 i-Carbobenzoxy-4-dimethylcarbaminylpiperazine A solution of 10.8 g of dimethylcarbaminyl chloride in 10 cc of ethyl acetate was added with stirring and cooling to a strongly cooled solution of 44 g of i-carbobenzoxypiperazine in 250 cc of ethyl acetate. The reaction mixture was left to stand first for 1/2 hour at 0 ° and then overnight at room temperature. The precipitate was filtered off, washed with ethyl acetate and dried. 21.5 g of i-carbobenzoxypiperazine hydrochloride were obtained as colorless crystals. The filtrate was concentrated on the steam bath and the remaining yellow oil was dissolved in chloroform, washed with normal hydrochloric acid, 5% sodium bicarbonate and water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The chloroform solution was distilled under reduced pressure. After the chloroform had been removed, the i-carbobenzoxy-4-dimethylcarbaminylpiperazine passed over as a viscous, colorless liquid; Bp l, l 2o6 to 2o7 °; Yield 16.1 g (55% of the theoretical amount).

Beispiel 5 i-Carbobenzoxy-4-äthylcarbaminylpiperazin Eine Lösung von o,xi Möl i-Carbobenzo xy-4-chlorcarbonylpiperazin in Toluol wurde zu einer gerührten Mischung aus 25 ccm einer 330%igen wäßrigen Äthylaminlösung und Eis zugegeben. Nach 2stündigem Rühren wurden die farblosen Kristalle abfiltriert, mit eisgekühltem Wasser gewaschen und bei ioo° getrocknet. Es wurden 22,3 g i-CarbobenzOxy-4-äthylcarbaminylpiperazin vom F. i20 bis 123° erhalten. Durch Einengen des Filtrats erhielt man weitere 6,6 g der Substanz, wodurch sich die Gesamtausbeute auf 28,9 g (go °/° der theoretischen Menge) erhöhte. Durch Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester und aus wäBrigem Äthanol erhielt man farblose Kristalle vom F. 126 bis 126,5°.Example 5 i-Carbobenzoxy-4-äthylcarbaminylpiperazin A solution of o, xi Möl i-Carbobenzo xy-4-chlorocarbonylpiperazine in toluene was added to a stirred mixture of 25 cc of a 330% strength aqueous ethylamine solution and ice. After stirring for 2 hours, the colorless crystals were filtered off, washed with ice-cold water and dried at 100 °. 22.3 g of i-carbobenzoxy-4-ethylcarbaminylpiperazine with a melting point of 120 ° to 123 ° were obtained. Concentration of the filtrate gave a further 6.6 g of the substance, which increased the total yield to 28.9 g (go ° / ° of the theoretical amount). Recrystallization from ethyl acetate and from aqueous ethanol gave colorless crystals with a melting point of 126 ° to 126.5 °.

Beispiel 6 i-Carbobenzoxy-4-n-propylcarbaminylpiperazin Zu einer kalten Mischung aus 2o7 g einer Lösung von 0,236 Mol i-CarbobenzOxy-4-chlorcarbonylpiperazin in Toluol und ioo ccm Äthylacetat wurden 32,3 g n-Propylamin tropfenweise und unter Rühren zugegeben. Nach dem Filtrieren wurden Kristalle erhalten, die mit verdünnter Säure verrieben und mit Wasser gewaschen wurden. Man erhielt 43,3 g farbloser Kristalle von i-Carbobenzoxy-4-n-propylcarbaminylpiperazin. Durch Einengen der Mutterlauge wurde eine feste Substanz erhalten, welche nach dem Kristallisieren aus Essigsäureäthylester, Verreiben mit verdünnter Säure und Waschen mit Wasser weitere 28,8 g des Reaktionsproduktes ergab. Durch Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester würden farblose Kristalle erhalten, die bei 112,5 bis .113,5° schmolzen.Example 6 i-Carbobenzoxy-4-n-propylcarbaminylpiperazine 32.3 g of n-propylamine were added dropwise and with stirring to a cold mixture of 2o7 g of a solution of 0.236 mol of i-carbobenzoxy-4-chlorocarbonylpiperazine in toluene and 100 cc of ethyl acetate. After filtration, crystals were obtained, which were triturated with dilute acid and washed with water. 43.3 g of colorless crystals of i-carbobenzoxy-4-n-propylcarbaminylpiperazine were obtained. Concentration of the mother liquor gave a solid substance which, after crystallization from ethyl acetate, trituration with dilute acid and washing with water, gave a further 28.8 g of the reaction product. Recrystallization from ethyl acetate would give colorless crystals which melted at 112.5 to .113.5 °.

Beispiel 7 i-Carbobenzoxy-4-isopropylcarbaminylpiperazin Die Umsetzung von o,222 Mol i-Carbobenzoxy-4-clüorcarbonylpiperazin mit 0,294 Mol Isopropylamin nach der Methode des Beispiels 6 ergab 37,8 g rohes i-Carbobenzoxy-4-isopropylcarbarninylpiperazin. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester und aus 500%igem Äthanol wurden farblose Kristalle vom F. 118 bis iig° erhalten.Example 7 i-Carbobenzoxy-4-isopropylcarbaminylpiperazine The reaction of 0.222 moles of i-carbobenzoxy-4-chlorocarbonylpiperazine with 0.294 moles of isopropylamine using the method of Example 6 gave 37.8 g of crude i-carbobenzoxy-4-isopropylcarbarninylpiperazine. After recrystallization from ethyl acetate and from 500% ethanol were colorless crystals with a melting point of 118 to iig ° were obtained.

Beispiel 8 i-Carbobenzoxy-4-n-butylcarbaminylpiperazin Zu einer eisgekühlten Mischung von 89 g einer Lösung von o,i Mol i-CarbobenzOxy-4-chlörcarbonylpiperazin in Toluol und 250 ccm Essigsäureäthylester wurden unter Schütteln 18,3 g n-Butylamin in kleinen Anteilen zugegeben. Nachdem man die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen hatte, erhielt man ii,2 g n-Butylaminhydrochlorid durch Abfiltrieren und Waschen mit Essigsäureäthylester. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester und Petroläther kristallisiert. Man erhielt 34,1 g rohes i-Carbobenzoxy-4-n-butylcarbaminylpiperazin. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester, 5o°/oigem Äthanol und Essigsäureäthylester-Äther wurden farblose Kristalle vom F. 94 bis 95,5° erhalten.Example 8 i-Carbobenzoxy-4-n-butylcarbaminylpiperazine To an ice-cooled mixture of 89 g of a solution of 0.1 mol of i-carbobenzoxy-4-chlorocarbonylpiperazine in toluene and 250 cc of ethyl acetate were added 18.3 g of n-butylamine in small amounts with shaking Proportions added. After the mixture had been left to stand overnight at room temperature, 1.2 g of n-butylamine hydrochloride were obtained by filtering off and washing with ethyl acetate. The filtrate was evaporated to dryness and the residue was crystallized from ethyl acetate and petroleum ether. 34.1 g of crude i-carbobenzoxy-4-n-butylcarbaminylpiperazine were obtained. After recrystallization from ethyl acetate, 50% ethanol and ethyl acetate-ether, colorless crystals with a melting point of 94 to 95.5 ° were obtained.

Beispiel 9 i-Carbobenzoxy-4-sek.-butylcarbaminylpiperazin Die Umsetzung von o,i Mol i-Carbobenzoxy-4-chlor-carbonylpiperazin mit o,25 Mol sek.-Butylamin nach der Methode des Beispiels 8 ergab 1 i,4 g sek.-Butylaminhydrochlorid-Kristalle und 29,1 g rohes i-Carbobenzoxy-4-sek.-butylcarbaminylpiperazin. Nach dem Umkristallisieren aus Äther wurden farblose Kristalle vom F. 58 bis 59° erhalten.Example 9 i-Carbobenzoxy-4-sec-butylcarbaminylpiperazine The reaction of 0.1 moles of i-carbobenzoxy-4-chlorocarbonylpiperazine with 0.25 moles of sec-butylamine Using the method of Example 8 gave 1 1.4 g of sec-butylamine hydrochloride crystals and 29.1 g of crude i-carbobenzoxy-4-sec-butylcarbaminylpiperazine. After recrystallization colorless crystals with a melting point of 58 to 59 ° were obtained from ether.

Beispiel io i-Carbobenzoxy-4-phenylcarbaminylpiperazin Eine Lösung von 11,9 g (o,1 Mol) Phenylisocyanat in 2o ccm Benzol wurde tropfenweise zu einer gerührten, stark abgekühlten Lösung von 22 g (o,i Mol) i-Carbobenzoxypiperazin in ioo ccm Benzol zugegeben. Die Mischung wurde i Stunde am RückfluB-kühler erhitzt, abgekühlt und die erhaltenen farb-=osen Kristalle abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an i-Carbobenzoxy-4-phenylcarbaminylpiperazin betrug 32,3 g (95 °/o der theoretischen Menge). Durch Umkristallisieren aus Benzol und absolutem Äthanol wurden farblose Kristalle vom F. 1395 bis 14o° erhalten.Example io i-Carbobenzoxy-4-phenylcarbaminylpiperazine A solution of 11.9 g (0.1 mol) of phenyl isocyanate in 2o cc of benzene was added dropwise to a stirred, strongly cooled solution of 22 g (0.1 mol) i-carbobenzoxypiperazine in 100 cc of benzene were added. The mixture was refluxed for 1 hour, cooled and the resulting color = ose crystals filtered off, washed with benzene and dried. The yield of i-carbobenzoxy-4-phenylcarbaminylpiperazine was 32.3 g (95% of the theoretical amount). By recrystallization from benzene and absolute ethanol, colorless crystals with a melting point of 1395 to 14o ° were obtained.

Beispiel ii i-Carbobenzoxy-4-phenylcarbaminylpiperazin Eine Mischung aus 41,7 g einer Lösung von o, i Mol i-Carbobenzoxy-4-chlorcarbonylpiperazin in Toluol, 9,3 g (o,1 Mol) Anilin und 25 ccm 4 n-Natriumhydroxyd wurde 22 Stunden lang in einem mit Stopfen verschlossenen Kolben geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Salzsäure angesäuert und die wäBrige Schicht abdekantiert. Die organische Schicht wurde mit Ligroin (Siedebereich 2o bis 40°) verdünnt und die farblosen Kristalle abfiltriert, zuerst mit Ligroin (Siedebereich 2o bis 40°) und dann mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute an i-Carbobenzoxy-4-phenylcarbaminylpiperazin betrug 27,2 g (8o °% der theoretischen Menge). Durch Umkristallisieren aus absolutem Äthanol und Benzol erhielt man farblose Kristalle vom F. 139 bis 14o°.Example ii i-Carbobenzoxy-4-phenylcarbaminylpiperazine A mixture of 41.7 g of a solution of 0.1 mol of i-carbobenzoxy-4-chlorocarbonylpiperazine in toluene, 9.3 g (0.1 mol) of aniline and 25 ccm of 4 n- Sodium hydroxide was shaken in a stoppered flask for 22 hours. The reaction mixture was then acidified with hydrochloric acid and the aqueous layer decanted off. The organic layer was diluted with ligroin (boiling range 20 to 40 °) and the colorless crystals were filtered off, washed first with ligroin (boiling range 20 to 40 °) and then with water and air-dried. The yield of i-carbobenzoxy-4-phenylcarbaminylpiperazine was 27.2 g (80% of the theoretical amount). Recrystallization from absolute ethanol and benzene gave colorless crystals with a melting point of 139 ° to 140 °.

Beispiel 12 i-Carbobenzoxy-4-o-chlorphenylcarbaminylpiperazin Eine Lösung von 15,4 g (0,1 M01) o-Chlorphenylisocyanat in 25 ccm Benzol wurde zu einer kalten Lösung von 22g (0,I M01) i-Carbobenzoxypiperazin in ioo ccm Benzol zugegeben und die erhaltene Lösung, aus der sich langsam Kristalle abschieden, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die farblosen Kristalle wurden abfiltriert und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute an Z-Carbobenzoxy-4-o-chlorphenylcarbaminylpiperazin betrug 35,4 g (95 °% der theoretischen Menge). Durch Umkristallisieren aus Benzol und absolutem Äthanol wurden farblose Kristalle vom F. 118,5 bis iig,5° erhalten.Example 12 i-Carbobenzoxy-4-o-chlorophenylcarbaminylpiperazine One Solution of 15.4 g (0.1 M01) o-chlorophenyl isocyanate in 25 ccm benzene became a cold solution of 22 g (0.1 M01) i-carbobenzoxypiperazine in 100 cc benzene was added and the resulting solution, from which crystals slowly separated out, overnight left to stand at room temperature. The colorless crystals were filtered off and air dried. The yield of Z-carbobenzoxy-4-o-chlorophenylcarbaminylpiperazine was 35.4 g (95% of the theoretical amount). By recrystallization from benzene and absolute ethanol, colorless crystals with a melting point of 118.5 to 1.5 ° were obtained.

Beispiel 13 i-Carbobenzoxy-4-p-phenetylcarbaminylpiperazin Eine Lösung von 16,39 (0,1 Mol) p-Phenetylisocyanat in 25 ccm Benzol wurde zu einer Lösung von 22 g (0,1 Mol) i-Carbobenzoxypiperazin in ioo ccm Benzol zugegeben. Nach 4stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Suspension zum Sieden erhitzt und dann abgekühlt. Die farblosen Kristalle wurden abfiltriert und an der Luft getrocknet. -Die Ausbeute an i-CarbobenzOxy-4-p-phenetylcarbaminylpiperazin betrug 29 g (76 °/o der theoretischen Menge). Das Produkt wurde aus absolutem Äthanol umkristallisiert und ergab farblose Kristalle vom F. 147 bis 148°. Beispiel 14 i-Carbobenzoxy-4-m-tolylcarbaminylpiperazin Eine Lösung von 13,3 g (o,i Mol) m-Tolylisocyanat in 25 ccm Benzol wurde zu einer Lösung von 22 g (o,i Mol) i-Carbobenzoxypiperazin in ioo ccm Benzol unter Kühlung zugegeben. Nach 3tägigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Mischung zum Sieden erhitzt, durch Filtrieren von einer kleinen Menge Niederschlag getrennt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Ausbeute an farblosem i-Carbobenzoxy-4-m-tolylcarbaminylpiperazin betrug 34,8 g (99 °% der theoretischen Menge). Durch Umkristallisieren aus absolutem Äthanol wurden farblose Kristalle vom F. 136 bis 136,5° erhalten.Example 13 i-Carbobenzoxy-4-p-phenetylcarbaminylpiperazine A solution of 16.39 (0.1 mol) of p-phenethyl isocyanate in 25 cc of benzene became a solution of 22 g (0.1 mol) of i-carbobenzoxypiperazine in 100 cc of benzene were added. After 4 hours Standing at room temperature, the suspension was heated to boiling and then cooled. The colorless crystals were filtered off and air-dried. -The yield of i-carbobenzoxy-4-p-phenetylcarbaminylpiperazine was 29 g (76% of the theoretical Lot). The product was recrystallized from absolute ethanol to give colorless Crystals from 147 to 148 °. Example 14 i-Carbobenzoxy-4-m-tolylcarbaminylpiperazine A solution of 13.3 g (0.1 mol) of m-tolyl isocyanate in 25 cc of benzene became a Solution of 22 g (0.1 mol) of i-carbobenzoxypiperazine in 100 cc of benzene with cooling admitted. After standing at room temperature for 3 days, the mixture boiled heated, separated by filtration from a small amount of precipitate and taking evaporated to dryness under reduced pressure. The yield of colorless i-carbobenzoxy-4-m-tolylcarbaminylpiperazine was 34.8 g (99% of the theoretical amount). By recrystallizing from absolute Ethanol, colorless crystals with a melting point of 136 ° to 136.5 ° were obtained.

Beispiel 15 i-Carbobenzoxy-4-cyclohexylcarbaminylpiperazin Zu einer Mischung von 88g einer eisgekühlten Lösung von o,i Mol i-Carbobenzoxy-4-chlorcarbonylpiperazin in Toluol mit 250 ccm Essigsäureäthylester wurden 24,8 g (o,25 Mol) Cyclohexylamin portionsweise und unter Schütteln zugegeben. Nach --stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurden die erhaltenen farblosen Kristalle abfiltriert, mit Essigsäureäthylester gewaschen, an der Luft getrocknet und zur Entfernung von Cyclohexylamin-hydrochlorid mit Wasser gewaschen. Es wurden 11,8 g rohes i-Carbobenzoxy-4-cyclohexylcarbaminylpiperazin erhalten. Die Essigsäureäthylester-Mütterlauge wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und ergab weitere 25,3 g an farblosem Produkt. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester und 6o °/oigem wäBrigem Äthanol wurden farblose Kristalle vom F. 118 bis iig° erhalten. Beispiel 16 i-Carbobenzoxy-4-benzylcarbaminylpiperazin Eine Mischung aus 2o g (0,0785M01) Phenylacethydroxamsäurebenzoat, 45,2 g (0,205 Mol) i-Carbobenzoxypiperazin und ioo ccm Wasser wurde io Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt. Die Mischung trübte sich, und es schied sich ein Öl ab. Die Mischung wurde mit 225 ccm Wasser verdünnt, stark abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der erhaltene nahezu farblose Niederschlag abfiltriert und mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Der Niederschlag wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat erwärmt und der cremefarbene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei ioo° getrocknet. Die Ausbeute an rohem i-Carbobenzoxy-4-benzylcarbaminylpiperazin betrug 21 g (76 °/o der theoretischen Menge). Durch Umkristallisieren aus absolutem Äthanol wurden farblose Kristalle vom F. 134 bis Z35° erhalten.Example 15 i-Carbobenzoxy-4-cyclohexylcarbaminylpiperazine To a mixture of 88g of an ice-cooled solution of 0.1 mol of i-carbobenzoxy-4-chlorocarbonylpiperazine in toluene with 250 cc of ethyl acetate were added 24.8 g (0.25 mol) of cyclohexylamine in portions and under Shaking added. After standing for hours at room temperature, the colorless crystals obtained were filtered off, washed with ethyl acetate, air-dried and washed with water to remove cyclohexylamine hydrochloride. 11.8 g of crude i-carbobenzoxy-4-cyclohexylcarbaminylpiperazine were obtained. The ethyl acetate mother liquor was evaporated to dryness under reduced pressure and gave a further 25.3 g of colorless product. After recrystallization from ethyl acetate and 60% aqueous ethanol, colorless crystals with a melting point of 118 to 1% were obtained. Example 16 i-Carbobenzoxy-4-benzylcarbaminylpiperazine A mixture of 20 g (0.0785M01) phenylacethydroxamic acid benzoate, 45.2 g (0.205 mol) i-carbobenzoxypiperazine and 100 cc of water was heated on the steam bath for 10 minutes. The mixture turned cloudy and an oil separated out. The mixture was diluted with 225 cc of water, strongly cooled, acidified with concentrated hydrochloric acid and the almost colorless precipitate obtained was filtered off and washed with dilute hydrochloric acid. The precipitate was heated with aqueous sodium bicarbonate and the cream-colored precipitate was filtered off, washed with water and dried at 100 °. The yield of crude i-carbobenzoxy-4-benzylcarbaminylpiperazine was 21 g (76% of the theoretical amount). Colorless crystals with a melting point of 134 to 35 ° were obtained by recrystallization from absolute ethanol.

Beispiel 17 i-Carbobenzoxy-4-thiocarbaminylpiperazin Eine kalte Lösung von .io,7 g (0,1i Mol) Kaliumthiocyanat in io ccm Wasser wurde zu einer kalten Lösung von 25,7 g (0,Z Mol) i-Carbobenzoxypiperazinhydrochlorid in 38 ccm Wasser zugegeben. Nach 5stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Essigsäureäthylester verdünnt und zur Entfernung des ausgefallenen Kaliumchlorids filtriert. Das Essigsäureäthylesterfiltrat wurde konzentriert und ergab 17,4 g (62 °/o der theoretischen Menge) an farblosen Kristallen von i-Carbobenzoxy-4-tliiocarbaminylpiperazin. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester wurden farblose Kristalle vom F. 83,5 bis 86° erhalten.Example 17 i-Carbobenzoxy-4-thiocarbaminylpiperazine A cold solution of .io.7 g (0.1 mol) of potassium thiocyanate in 10 ccm of water became a cold solution of 25.7 g (0.2 mol) of i-carbobenzoxypiperazine hydrochloride in 38 cc of water were added. After standing at room temperature for 5 hours, the solution became under reduced pressure concentrated, the residue diluted with ethyl acetate and to remove the precipitated potassium chloride filtered. The ethyl acetate filtrate was concentrated and gave 17.4 g (62% of the theoretical amount) of colorless crystals of i-carbobenzoxy-4-thiiocarbaminylpiperazine. After recrystallization from ethyl acetate, colorless crystals were obtained F. 83.5 to 86 ° obtained.

In der USA.-Patentschrift 2 535 971 sind einige Carbäthoxypiperazine beschrieben, die wie im vorliegenden Patent beschrieben hergestellt sind. Jedoch weisen die Verbindungen des vorliegenden Patents eine größere antikonvulsative Wirkung auf als diese bekannten Verbindungen. Diese Wirkung wurde bestimmt, indem man Ratten, die einem standardisierten Elektroschock zugänglich sind, eine asymptomatische Dose des untersuchten substituierten Piperazins oder einen Bruchteil davon gab. Dann wurde die Aktivität bestimmt durch die Stärke des Reizes, die erforderlich ist, um einen Krampf bei der Ratte hervorzurufen. Dabei zeigte sich, daß bei den Verbindungen des vorliegenden Patents ein stärkerer Reiz erforderlich war als bei den bekannten, um einen Krampf hervorzurufen. In ähnlichen Versuchen wurden den Testratten asymptomatische Dosen an substituiertem Piperazin oder ein Bruchteil davon gegeben. Die Aktivität wurde verglichen mit den Konvulsionen, die durch Pentamethylentetrazol ausgelöst wurden. Dabei wiesen die bekannten Verbindungen keine Aktivität auf, während eine Anzahl der Verbindungen des vorliegenden Patents wirksam waren.U.S. Patent 2,535,971 discloses some carbethoxypiperazines which are made as described in the present patent. However the compounds of the present patent exhibit greater anticonvulsant activity on as these known compounds. This effect was determined by placing rats accessible to a standardized electric shock, an asymptomatic can of the tested substituted piperazine or a fraction thereof. then the activity was determined by the strength of the stimulus, which is required, to induce cramp in the rat. It was found that in the connections of the present patent a stronger stimulus was required than with the known, to cause a cramp. In similar experiments, the test rats became asymptomatic Doses of substituted piperazine or a fraction thereof are given. The activity was compared to the convulsions caused by pentamethylenetetrazole became. The known compounds showed no activity, while one Number of compounds of the present patent were effective.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of 4-substituted i-carbobenzoxypiperazines of the general formula in which R is hydrogen or an alkyl radical, R 'is hydrogen or an alkyl, aryl, cycloalkyl or aralkyl radical and X is an oxygen or sulfur atom, characterized in that i-carbobenzoxypiperazine or an acid addition salt thereof with a cyanate, isocyanate, Thiocyanate, carbamic acid halide, with phenylacethydroxamic acid benzoate or nitrourea, preferably in the presence of water or an organic solvent and at a temperature between 5 and 100 °, preferably between 20 and 8o °, or a substituted i-carbobenzoxypiperazine of the general formula in which X is an oxygen or sulfur atom and Hal is halogen, reacted with ammonia or a primary or secondary amine.