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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Thiazolidinderivate der allgemeinen Formel
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in der RI Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R2 einen Alkyl oder Alkenylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Alkoxygruppen mit 1 bis 2 C-Atomen substituiert ist, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 C-Atomen, Phenylalkylreste mit 1 oder 2 C-Atomen im Alkylteil bedeuten und worin RI und R2 auch gemeinsam für eine gegebenenfalls verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 4 C-Atomen stehen können, Ra Wasserstoff, niederes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, oder eine Aminogruppe-NR'*R bedeutet, worin R'*und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,
einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen stehen oder R'* einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 C-Atomen bedeutet falls RI Wasserstoff ist, wobei R* mit R auch gemeinsam mit dem N-Atom einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können und Y Chlor oder Brom bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
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deren Säureadditionssalze oder deren Metallsalze der allgemeinen Formel
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worin M für ein Alkali- oder Erdalkalimetall steht, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure R3-COOH wie Acylhalogeniden und -anhydriden, Acyl-1-imidazolen, Isocyanaten oder Carbaminsäurehalogeniden, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze oder erhaltene Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Basen
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in die freien basischen Verbindungen der Formel (I)
oder in die Alkali- oder Ammoniumsalze überführt.
Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht :
Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäuren und Bromwasserstoffsäure, sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.
Als organische Säuren seien beispielsweise genannt :
Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Oxäthansulfonsäure, Äthylendiamintetraessigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, usw.
Die Verbindungen (I) können auch in ihrer tautomeren Form (Ia) vorliegen :
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Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel (I) können ausserdem in ihren möglichen geometrischen isomeren Strukturen vorliegen.
Über die offenkettige tautomere Form (Ia) stehen die cyclischen Verbindungen der Formel (I) bei unterschiedlichem Rl und R2 mit den stellungsisomeren Verbindungen der Formel (Ic) und deren Säureadditionssalzen
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von Hydroxyden, Methylaten, Äthylaten, Isopropylaten, tert. Butylaten, Carbonaten, Methylsulfonylmethiden der Alkali- oder Erdalkalimetalle, die bekanntermassen die Sulfonamidgruppe deprotonieren und dabei die Verbindung (IV) vor ihrer Acylierung in die Salze der allgemeinen Formel (V) überführen, die dann mit den Acylierungsmittel zur Reaktion gebracht werden. Die Salze (V) werden vorzugsweise im Reaktionsmedium unmittelbar vor dem Acylierungsschritt hergestellt und ohne Isolierung direkt weiter umgesetzt.
Man arbeitet zwischen-30 und +60 C, vorzugsweise zwischen 0 und +30 C, zweckmässigerweise bei 18 bis 25 C.
Grundsätzlich können die Salze (V) aber auch isoliert und anschliessend mit einem der genannten Acylierungsmittel zur Reaktion gebracht werden. Zur Darstellung und Isolierung der Verbindungen (V) verfährt man vorteilhaft so, dass man Thiazolidine der Formel (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel beispielsweise in Wasser oder in Methanol, mit 1 bis 1,2 Mol Base, beispielsweise KOH bzw. NaOCH 3'versetzt und sodann die wässerige Lösung lyophilisiert bzw. bei Temperaturen unter +400C bei vermindertem Druck verdampft oder die Salze aus dem organischen Medium mit einem geeigneten Fällungsmittel, wie beispielsweise mit Diäthyläther, Diisopropyläther, Benzol, Toluol, Petroläther, Essigsäureäthylester, Essigsäureisopropylester, Aceton oder Gemische der aufgeführten Lösungsmittel, niederschlägt.
Auf die isolierten Verbindungen der allgemeinen Formel (V) lässt man das flüssige Acylierungsmittel einwirken, das rein oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem der als Reaktionsmedium aufgeführten Solvenzien, gelöst zugetropft wird. Man lässt dabei über eine Dauer von 6 h bis 5 Tagen zwischen-10 bis +45 C, vorzugsweise zwischen +15 und +30 C das jeweilige Acylierungsmittel einwirken und verfolgt den Reaktionsablauf dünnschichtchromatographisch
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zur sauren Reaktion einleitet, sodann das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck und einer Badtemperatur unterhalb 550C einengt und den Rückstand vorzugsweise in Methanol, Äthanol oder Isopropanol digeriert.
Das anorganische Salz wird filtriert oder abzentrifugiert und das gewünschte Thiazolidin (I) in Form eines Säureadditionssalzes nach erneutem Verdampfen des Lösungsmittels oder durch Fällung mit einem Fällungsmittel erhalten. Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Als Fällungsmittel verwendet man beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Petroläther, Ligroin, Tetrachlorkohlenstoff, insbesondere erweisen sich Essigsäure-nieder- -alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Essigsäureäthylester und Essigsäure- - n-butylester, Dialkyläther mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther und Di-n-butyläther als besonders geeignet.
Zur Salzbildung mit Säuren werden die Verbindungen der Formeln (I) und (V) in einem geeig-
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arbeitet man aber in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther, einem Essigsäure-niederalkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Acetonitril, Nitromethan, Aceton, Methyläthylketon usw., wobei niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besonders geeignet sind. Dabei werden pro Mol der Verbindung (I) 1 bis 1, 5 Mol und pro Mol der Verbindung (V) 2 bis 2, 5 Mol der Säuren angewendet, man kann aber auch grössere Mengen an Säure verwenden. Zweckmässigerweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0 und 40 C, bevorzugt zwischen 10 und 25 C. Die Reaktion ist mässig exotherm.
Beim Arbeiten in wässeriger Lösung kommt es nach Zugabe von Säuren H-Z im allgemeinen zur sofortigen Auflösung der Verbindungen (I) bzw. (VI) und nur in seltenen Fällen zur Abscheidung der entsprechenden Säureadditionsverbindung. Zweckmässigerweise isoliert man die Salze beim Erhalten einer Lösung durch schonendes Verdampfen des Wassers, vorzugsweise durch Gefriertrocknung. Beim Arbeiten in organischen Lösungsmitteln scheiden sich die Säureadditionssalze vielfach nach Zugabe der jeweiligen Säure H-Z schwerlöslich ab. Wird eine Lösung erhalten, so bringt
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man die Säureadditionsverbindungen gegebenenfalls nach vorangehender Konzentrierung mit einem geeigneten Fällungsmittel zur Abscheidung. Als Fällungsmittel eignen sich die zum gleichen Zweck oben beschriebenen Solvenzien.
Die Säureadditionsprodukte fallen auch bei sehr hohem Reinigungsgrad sehr oft in Form zäher Öle oder amorpher glasartiger Produkte an. Diese amorphen Produkte lassen sich gegebenenfalls durch Erwärmen auf 40 bis 80 C unter Behandlung mit einem organischen Lösungsmittel zur Kristallisation bringen. Als kristallisationsfördernde Solvenzien eignen sich insbesondere Essigsäure- - nieder-alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Essigsäuremethylester, Essigsäure- äthylester, Essigsäure-n-butylester, sowie niedere Dialkylketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, niedere Dialkyläther wie Diäthyläther, Diisopropyläther oder Di-n-butyläther, sowie Acetonitril, Nitromethan und in einigen Fällen auch niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder n-Butanol.
Die Säureadditionsprodukte können in einem geeigneten Lösungsmittel durch Behandlung mit 1 Mol einer Base zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) deprotoniert werden. Als Basen kommen beispielsweise Lösungen anorganischer Hydroxyde, wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Kal- zium- oder Bariumhydroxyd, Carbonate oder Hydrogencarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natrium oder Kaliumhydrogencarbonat, Ammoniak und Amine, wie Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Piperidin, Methyldicyclohexylamin in Frage.
Bei Zugabe von überschüssiger Base gehen die Verbindungen (I) sehr leicht unter weiterer Deprotonierung der Acylsulfamoylgruppe in die Salze der Formel (XVI) über,
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mittelt wird.
Beim Arbeiten im wässerigen Medium scheiden sich die freien basischen Verbindungen (I) gegebenenfalls schwerlöslich ab. Sie können durch Filtration oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Essigsäureäthylester, abgetrennt und isoliert werden. Beim Arbeiten in organischen Reaktionsmedien eignen sich in besonderer Weise niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methanol und Äthanol, es können jedoch auch Essigester, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglykoldimethyläther, Dimethylformamid u. a. m. verwendet werden. Die Reaktion zu den Verbindungen (I) findet spontan statt. Die Reaktion wird zwischen-35 und 100 C, bevorzugt zwischen 0 und 25OC, durchgeführt.
Wird ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel verwendet, so fällt man gegebenenfalls nach vorangehender Konzentrierung des Reaktionsgemisches die freien Basen der Formel (I) durch Zugabe von Wasser aus.
Bei Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels arbeitet man vorteilhafterweise so, dass man nach der Umsetzung das Reaktionsgemisch mit Wasser wäscht und das organische Lösungsmittel gegebenenfalls nach vorhergehender Trocknung verdampft.
Von den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) bzw. deren Säureadditionssalzen sind insbesondere diejenigen von besonderer Bedeutung, in denen R1 Methyl, Äthyl oder Allyl bedeutet, R2 für einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 bis 4 C-Atomen steht, der gegebenenfalls durch eine Methoxy- oder Äthoxygruppe substituiert ist, Cycloalkylreste und Phenylalkylreste mit der angegebenen Bedeutung und worin R1 und R2 auch gemeinsam für eine Alkenylkette mit 2 bis
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4 C-Atomen stehen können, Y Chlor oder Brom bedeutet und Ra four Methyl oder-NR'* R in der angegebenen Bedeutung steht.
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich durch eine sehr gute diuretische und saluretische Wirksamkeit aus.
In einigen Patentschriften wird über eine anorektische, ZNS-stimulierende und diuretische
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delt und deren diuretische Wirkung in hohem Masse von einer spezifischen Substitution des Thiazolidinrings abhängt. Es war nun überraschend, dass die neuen Verfahrenserzeugnisse unabhängig von dieser spezifischen Ringsubstitution durch die Einführung einer Sulfonamidgruppe in Stellung 3 des Benzolkerns eine sehr starke salidiuretische Wirkung besitzen, die diesen bekannten Thiazolidinderivaten in qualitativer und quantitativer Hinsicht deutlich überlegen ist. Darüber hinaus ist die weniger erwünschte anorektische und ZNS-stimulierende Wirkkomponente weit zurückgedrängt.
Die salidiuretische Wirkung der neuen Verfahrensprodukte wurde an der Ratte in einer Einheitsdosis von 50 mg/kg per os bestimmt. Sie übertreffen dabei die salidiuretische Aktivität bekannter Handelspräparate der Thiazidgruppe, wie beispielsweise des Hydrochlorothiazids, und die des Chlorthalidons. Darüber hinaus zeichnen sich die neuen Verfahrenserzeugnisse durch eine langanhaltende Wirkungsdauer aus, die etwa der des Chlorthalidons entspricht. Deshalb sind die neuen Verfahrensprodukte insbesondere zur Behandlung hypertoner Zustände geeignet, wobei man sie, wie heute allgemein üblich, mit einem Antihypertonicum kombinieren wird.
Als therapeutische Zubereitung der neuen Verbindungen kommen vor allem Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien sowie auch Ampullen zur parenteralen Verabreichung (i. v., s. c. und i. m.) in Frage. Die Verfahrensprodukte sind in diesen Zubereitungen vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionsprodukte enthalten. Die therapeutische Einheitsdosis liegt zwischen 5 und 500 mg.
Diese Zubereitungen können speziell bei der Behandlung des Bluthochdrucks ausser den üb-
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Ausserdem sind therapeutische Kombinationspräparate mit kalium-retinierenden Verbindungen, wie Aldosteronantagonisten, z. B. Spironolacton, oder Pseudoaldosteronantagonisten wie Triamteren oder Amilorid von Interesse. Weiterhin kommt K+-Substitution in verschiedenen Anwendungsformen, z. B. Dragees, Tabletten, Brausetabletten, Säften u. a. in Frage.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Schmelz-und Zersetzungspunkte der Ausführungsbeispiele nicht korrigiert.
Beispiel l : 4- (3-Acetylsulfamoyl-4-chlor-phenyl)-3-methyl-2-methylirnino-1, 3-thiazolidin-4-ol-hy- drochlorid a) 6, 8 g (0, 02 Mol) 4- (4-Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3-methyl-2-methylimino-l, 3-thiazolidin- 4-ol Schmp. : 187OC, Zers.) werden unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit in eine gerührte Lösung von 0, 46 g Natrium in 80 ml wasserfreies Methanol eingetragen, 15 min auf 400C erwärmt und 3 h bei 20 C nachgerührt.
Das Lösungsmittel wird unter Feuchtigkeitsausschluss und vermindertem Druck bis auf ein Volumen von etwa 30 ml schonend eingeengt und das Natriumsulfamidat der Ausgangssubstanz durch Zugabe von 50 ml wasserfreien Äther in quantitativer Ausbeute erhalten. b) Das unter a) dargestellte Salz wird in 250 ml wasserfreiem Dioxan aufgeschlämmt und nach Zugabe von 2, 1 g Acetanhydrid 40 h bei 20 C kräftig gerührt. Man vertreibt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit 30 ml Methanol auf und stellt mit methanolischer Salzsäure sauer. Nach Abdestillieren von 10 ml Lösungsmittel unter vermindertem Druck lässt man 24 h bei Raumtemperatur stehen, zentrifugiert das ausgeschiedene Natriumchlorid ab und fällt das gewünschte Produkt mit 40 ml Äther.
Amorpher Feststoff, Zers. 130 bis 133 C.
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:- hydrochlorid erhält man analog der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift aus 3-Äthyl-4- (4-chlor- 3-sulfamoyl-phenyl)-2-isopropylimino-1,3-thiazolidin-4-ol (Schmp.: 175 C, Zers. ) mit Acetanhydrid und methanolischer Salzsäure.
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Feststoff,azolidin-4-01-hydrobromid erhält man analog der in Beispiel 1 beschriebenen Beispiel aus 4- (4Chlor-3-sulfamoyl-phenyl)-3-methyl-2-methylimino-2,3-thiazolidin-4-ol mit Methylisocyanat als Acylierungsmittel.
Schmp. : 185 bis 1870C (Zers.).
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The invention relates to a process for the preparation of new thiazolidine derivatives of the general formula
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RI is alkyl or alkenyl with 1 to 4 carbon atoms, R2 is an alkyl or alkenyl radical with 1 to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by alkoxy groups with 1 to 2 carbon atoms, cycloalkyl radicals with 3 to 8 carbon atoms, Phenylalkyl radicals with 1 or 2 carbon atoms in the alkyl part and in which RI and R2 can also together stand for an optionally branched alkylene chain with 2 to 4 carbon atoms, Ra is hydrogen, lower alkyl or alkoxy with 1 to 3 carbon atoms, or one Amino group-NR '* R means in which R' * and R are identical or different and are hydrogen,
are a lower alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms or R '* is a cycloalkyl radical with 5 to 8 carbon atoms if RI is hydrogen, where R * together with the N atom together with the N atom is a 5 to 7-membered saturated heterocyclic ring can form and Y is chlorine or bromine, and their pharmacologically acceptable salts.
The process for the preparation of the compounds of the general formula (I) is characterized in that compounds of the general formula
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their acid addition salts or their metal salts of the general formula
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where M is an alkali or alkaline earth metal, with a reactive derivative of an acid R3-COOH such as acyl halides and anhydrides, acyl-1-imidazoles, isocyanates or carbamic acid halides, optionally in the presence of a base, and optionally the compounds of the general formula obtained (I) with organic or inorganic acids in their acid addition salts or obtained salts of the compounds of general formula (I) with bases
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into the free basic compounds of formula (I)
or converted into the alkali or ammonium salts.
Examples of suitable inorganic acids are:
Hydrogen halide acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, as well as sulfuric acid, phosphoric acid and amidosulfonic acid.
Examples of organic acids are:
Formic acid, acetic acid, benzoic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid, oxethanesulfonic acid, ethylenediaminetetraacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
The compounds (I) can also be present in their tautomeric form (Ia):
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The compounds of the formula (I) which can be prepared according to the invention can moreover be present in their possible geometric isomeric structures.
Via the open-chain tautomeric form (Ia), the cyclic compounds of the formula (I) stand for different R1 and R2 with the positionally isomeric compounds of the formula (Ic) and their acid addition salts
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of hydroxides, methylates, ethylates, isopropylates, tert. Butylates, carbonates, methylsulfonylmethides of alkali or alkaline earth metals, which are known to deprotonate the sulfonamide group and convert the compound (IV) into the salts of the general formula (V) before their acylation, which are then reacted with the acylating agent. The salts (V) are preferably prepared in the reaction medium immediately before the acylation step and directly reacted further without isolation.
It works between -30 and +60 C, preferably between 0 and +30 C, expediently at 18 to 25 C.
In principle, however, the salts (V) can also be isolated and then reacted with one of the acylating agents mentioned. To prepare and isolate the compounds (V), the procedure is advantageously such that 1 to 1.2 mol of base, for example KOH or NaOCH 3 ', are added to thiazolidines of the formula (IV) in a suitable solvent, for example in water or in methanol and then the aqueous solution is lyophilized or evaporated at temperatures below + 400C under reduced pressure or the salts from the organic medium with a suitable precipitant, such as, for example, with diethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, petroleum ether, ethyl acetate, isopropyl acetate, acetone or mixtures of the listed solvents, precipitates.
The isolated compounds of the general formula (V) are allowed to act on the liquid acylating agent, which is added dropwise in solution or in solution in an inert solvent, preferably in one of the solvents listed as the reaction medium. The respective acylating agent is allowed to act for a period of 6 h to 5 days between -10 to +45 C, preferably between +15 and +30 C, and the course of the reaction is followed by thin-layer chromatography
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initiates the acidic reaction, then the reaction mixture is concentrated under reduced pressure and a bath temperature below 550C and the residue is preferably digested in methanol, ethanol or isopropanol.
The inorganic salt is filtered or centrifuged and the desired thiazolidine (I) is obtained in the form of an acid addition salt after evaporating the solvent again or by precipitation with a precipitant. Chlorides are primarily suitable as carbamic acid halides.
The precipitating agent used is, for example, hydrocarbons, such as benzene, toluene, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, carbon tetrachloride, in particular low-alkyl esters having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, such as ethyl acetate and n-butyl acetate, dialkyl ethers having 4 up to 8 carbon atoms, e.g. B. diethyl ether, diisopropyl ether and di-n-butyl ether as particularly suitable.
To form salts with acids, the compounds of the formulas (I) and (V) are suitably
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but works in a solvent such as water or an organic solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, ether, a lower alkyl acetate with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, acetonitrile, nitromethane, acetone, methyl ethyl ketone, etc., with lower alcohols 1 to 4 carbon atoms are particularly suitable. 1 to 1.5 moles per mole of compound (I) and 2 to 2.5 moles of acids per mole of compound (V) are used, but larger amounts of acid can also be used. It is expedient to work at temperatures between 0 and 40 C, preferably between 10 and 25 C. The reaction is moderately exothermic.
When working in aqueous solution, the addition of acids H-Z generally leads to immediate dissolution of the compounds (I) or (VI) and only in rare cases to the corresponding acid addition compound. The salts are expediently isolated when a solution is obtained by gentle evaporation of the water, preferably by freeze-drying. When working in organic solvents, the acid addition salts separate out poorly after the addition of the respective acid H-Z. If a solution is obtained, bring
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the acid addition compounds, if appropriate after prior concentration with a suitable precipitant for separation. Suitable solvents are the solvents described above for the same purpose.
The acid addition products very often occur in the form of viscous oils or amorphous glass-like products even with a very high degree of purification. These amorphous products can optionally be brought to crystallization by heating to 40 to 80 ° C. with treatment with an organic solvent. Particularly suitable crystallization-promoting solvents are acetic acid - lower alkyl esters with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, such as methyl acetate, ethyl acetate, n-butyl acetate, and lower dialkyl ketones, such as acetone or methyl ethyl ketone, lower dialkyl ethers such as diethyl ether or diisopropyl -n-butyl ether, and acetonitrile, nitromethane and in some cases also lower alcohols, such as methanol, ethanol, isopropanol or n-butanol.
The acid addition products can be deprotonated in a suitable solvent by treatment with 1 mol of a base to give the compounds of the general formula (I). The bases include, for example, solutions of inorganic hydroxides, such as lithium, sodium, potassium, calcium or barium hydroxide, carbonates or hydrogen carbonates, such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium or potassium hydrogen carbonate, ammonia and amines, such as triethylamine, dicyclohexylamine, piperidine, methyldicyclohexylamine in question.
When excess base is added, the compounds (I) very easily pass into the salts of the formula (XVI) with further deprotonation of the acylsulfamoyl group.
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is averaged.
When working in an aqueous medium, the free basic compounds (I) may be difficult to separate. They can be separated and isolated by filtration or extraction with an organic solvent, preferably with ethyl acetate. When working in organic reaction media, lower alcohols with 1 to 4 carbon atoms, preferably methanol and ethanol, are particularly suitable, but ethyl acetate, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide and the like can also be used. a. m. be used. The reaction to the compounds (I) takes place spontaneously. The reaction is carried out between -35 and 100 C, preferably between 0 and 25OC.
If a water-miscible organic solvent is used, the free bases of the formula (I) are precipitated, if appropriate after the reaction mixture has been concentrated beforehand, by adding water.
When using a water-immiscible solvent, the procedure is advantageously such that after the reaction the reaction mixture is washed with water and the organic solvent is evaporated, if appropriate after drying.
Of the compounds of the formula (I) or their acid addition salts obtainable according to the invention, those in which R 1 is methyl, ethyl or allyl, R 2 is an alkyl or alkenyl radical having 1 to 4 carbon atoms, which is optionally by a methoxy or ethoxy group is substituted, cycloalkyl radicals and phenylalkyl radicals with the meaning given and in which R1 and R2 also together for an alkenyl chain with 2 to
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4 carbon atoms can stand, Y means chlorine or bromine and Ra four methyl or-NR '* R has the meaning given.
The process products are valuable medicinal products and are characterized by very good diuretic and saluretic effectiveness.
Some patents use anorectic, CNS stimulating, and diuretic
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delt and its diuretic effect depends to a large extent on a specific substitution of the thiazolidine ring. It was surprising that, regardless of this specific ring substitution, the introduction of a sulfonamide group in position 3 of the benzene nucleus, regardless of this specific ring substitution, has a very strong salidiuretic effect, which is clearly superior in qualitative and quantitative terms to these known thiazolidine derivatives. In addition, the less desirable anorectic and CNS-stimulating active component is far suppressed.
The salidiuretic effect of the new process products was determined in the rat in a unit dose of 50 mg / kg per os. They exceed the salidiuretic activity of known commercial preparations of the thiazide group, such as hydrochlorothiazide, and that of chlorothalidone. In addition, the new process products are characterized by a long-lasting duration of action, which corresponds approximately to that of chlorothalidone. Therefore, the new process products are particularly suitable for the treatment of hypertensive conditions, whereby, as is common today, they will be combined with an antihypertensive agent.
Tablets, dragees, capsules, suppositories and also ampoules for parenteral administration (i.v., s.c. and i. M.) Are particularly suitable as therapeutic preparations for the new compounds. The process products are preferably contained in these preparations in the form of their acid addition products. The therapeutic unit dose is between 5 and 500 mg.
These preparations can be used especially in the treatment of high blood pressure in addition to the usual
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In addition, therapeutic combination preparations with potassium-retaining compounds, such as aldosterone antagonists, for. B. spironolactone, or pseudoaldosterone antagonists such as triamterene or amiloride of interest. Furthermore, K + substitution comes in various forms of application, e.g. B. dragees, tablets, effervescent tablets, juices and. a. in question.
The melting and decomposition points of the exemplary embodiments are not corrected in the examples below.
Example l: 4- (3-acetylsulfamoyl-4-chlorophenyl) -3-methyl-2-methylirnino-1, 3-thiazolidin-4-ol-hydrochloride a) 6.8 g (0.02 mol) 4- (4-chloro-3-sulfamoyl-phenyl) -3-methyl-2-methylimino-l, 3-thiazolidin-4-ol mp: 187OC, decomp.) Are removed in a stirred solution of 0 with the exclusion of atmospheric moisture , 46 g of sodium are added to 80 ml of anhydrous methanol, heated to 400C for 15 min and stirred at 20 C for 3 h.
The solvent is gently concentrated to a volume of about 30 ml with exclusion of moisture and reduced pressure, and the sodium sulfamidate of the starting substance is obtained in quantitative yield by adding 50 ml of anhydrous ether. b) The salt shown under a) is slurried in 250 ml of anhydrous dioxane and, after adding 2.1 g of acetic anhydride, is stirred vigorously at 20 ° C. for 40 h. The solvent is driven off under reduced pressure, the residue is taken up in 30 ml of methanol and acidified with methanolic hydrochloric acid. After 10 ml of solvent have been distilled off under reduced pressure, the mixture is left to stand at room temperature for 24 h, the sodium chloride which has separated out is centrifuged off and the desired product is precipitated with 40 ml of ether.
Amorphous solid, dec. 130 to 133 C.
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: - Hydrochloride is obtained analogously to the procedure given in Example 1 from 3-ethyl-4- (4-chloro-3-sulfamoyl-phenyl) -2-isopropylimino-1,3-thiazolidin-4-ol (mp: 175 C , Dec.) With acetic anhydride and methanolic hydrochloric acid.
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Solid, azolidin-4-01-hydrobromide is obtained analogously to the example described in Example 1 from 4- (4-chloro-3-sulfamoyl-phenyl) -3-methyl-2-methylimino-2,3-thiazolidin-4-ol with methyl isocyanate as an acylating agent.
Mp: 185 to 1870C (dec.).
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