DE1151806B - Verfahren zur Herstellung von Pyrimido[5,4-d]pyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Pyrimido[5,4-d]pyrimidinen

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DE1151806B
DE1151806B DET16629A DET0016629A DE1151806B DE 1151806 B DE1151806 B DE 1151806B DE T16629 A DET16629 A DE T16629A DE T0016629 A DET0016629 A DE T0016629A DE 1151806 B DE1151806 B DE 1151806B
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Germany
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pyrimido
pyrimidine
bis
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DET16629A
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Dipl-Chem Dr Josef Roch
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von Pyrimido[5,4-d]Pyrimidinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimido[5,4-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel in der zwei der Reste R eine Hydrazino-, Alk-ylhydrazino- oder Guanidinogruppe oder die Gruppe -- NR,R, bedeuten, worin R, und R, Wasserstoffatome, Alkyl-, Hydroxyalk-yl-, Polyhydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aryloxyalkyl-, Allyl-, Aralkyl- oder gegebenenfalls durch eine Nitrogruppe oder Alkoxygruppe substituieite Arylgruppen oder zusammen eine gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene und/oder durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte Polymethylengruppe darstellen und die anderen Reste R Wasserstoffatome, gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene Allkylreste mit 1 bis 12 Kählenstoffatomen, Aralkyl-oder Arylreste, Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Mereapto-, Alkylmereapto-, Aralkylmereapto-, Arylmereapto-, Hydrazino-, Alkylhydrazino- oder Guanidinogruppen oder den Rest -NR,R2 darstellen, sowie von ihren Salzen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein Pyrimido[5,4-d]pyrimidin der allgemeinen Formel worin einer der Reste Z eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Mercapto-, Alkylmereapto-, Carboxymethylmercapto-, Aralkylmercapto-, Arylmercapto-, Trialkylammoniumhalo-enid- oder Pyridiniumhalogenidgruppe bedeutet, der zweite der Reste Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt oder eine Hydrazino-, Alkylhvdrazino- oder Guanidinogruppe oder den Rest - i#R,R. ciarstellt und die anderen Reste Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen oder Wasserstoffatome, gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aralkyl- oder Arylgruppen darstellen, bei erhöhter Temperatur, gregebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers oder unter Druck, mit Hydrazin oder mit einem Alkylhydrazin oder mit Guanidin oder mit einer Base der allgemeinen Formel HNR,R, umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer Säure in ihr Salz überführt.
  • Es kann zweckmäßig sein-, das Verfahren in Gegenwart von Reaktionsbeschleunigern, z. B. den Salzen der als Ausgangsstoffe verwendeten Amine mit Säuren oder Kupferpulver oder Kupfersalzen, durchzuführen. Vorteilhaft ist es, unter Druck zu arbeiten, insbesondere dann, wenn verhältnismäßig flüchtige Reaktionsteilnehmer miteinander umgesetzt werden.
  • Das Verfahren kann in Gegenwart von inerten Lösim-Smitteln durch eführt werden, beispielsweise C 9 in Gegenwart von Wasser, Alkohol, Aceton, Dioxan, Benzol oder Xylol.
  • Eine bevorzu e Darchführunasfärm des erfindun-sgt C C gemäßen Verfahrens besteht darin, das als Reaktionskomponente dienende Ammoniak, primäre oder sekundäre Amin im Überschuß einzusetzen, da dabei kein weiteres Lösungsmittel erforderlich ist.
  • Im allgemeinen wird die Umsetzung bei einer über 90'C liegenden Temperatur durchgeführt.
  • Die bei dem Verfahren erhaltenen basischen Verbindungen bilden Salze mit anorganischen und organischen Säuren. Soweit es sich um pharmazeutisch zu verwendende nichttoxische Salze handelt, eignen sich zur Salzbildung beispielsweise folgende Säuren: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Nikotinsäure, Camphersulfosäure.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrimido [5,4-d]-pyrimidinderivate der allgemeinen FormelI1 können beispielsweise nach dem in der deutschen Patentschrift 845 940 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei man jedoch an Stelle der dort genannten substituierten 5-Amino-uracil-4-carbonsäuren von im Pyrimidinring entsprechend substituierten Derivaten dieser Carbonsäuren ausgeht. Man kann aber auch ein nach dem Verfahren der genannten Patentschrift erhaltenes Trioxy- oder Tetraoxypyrimido[5,4-d]pyrimidin in die Tri- bzw. Tetrahalogenverbindung überführen und anschließend die Halogenatome dieser Verbindungen nach dem in der deutschen Patentschrift 1 116 676 beschriebenen Verfahren gegen die in der allgemeinen Formel II angegebenen Substituenten Z, gegebenenfalls stufenweise, austauschen.
  • Die Verfahrensprodukte stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich vor allem durch eine sehr gute coronarerweiternde Wirkung auszeichnen.
  • Die Coronardurchblutung wurde am Hund mittels Rotameter nach der Methode von Eckenhoff und Mitarbeitern (Amer. Journ. Physiol., 148, S. 582 [1947]) gemessen. (Einzelbestimmungen in zwei Versuchen: erstens die gemäß den Beispielen 2b, 3a und 10b erhältlichen Verbindungen; zweitens die gemäß den Beispielen la, 3c, 8a und 12 erhältlichen Verbindungen. Im zweiten Versuch wurde die Vergleichssubstanz mehrmals, und zwar jeweils direkt vor bzw. nach dem Verfahrensprodukt verabreicht; dazwischen Zugabe anderer Substanzen.) Die Applikation der zu prüfenden Substanzen erfolgte intracoronar in schwach salzsaurer Lösung; bei den Substanzen nach Beispiel 3c, 8a und 12 wurde ein Drittel Propylenglykol zugesetzt. Die Dosierung betrug 0,3 mg. Als Vergleichssubstanz diente das aus der USA.-Patentschrift 2 826 580 bekannte 2-Benzyl-5,7-dimethyl-6,8-dioxo-tetrahydropyrimido[5,4,-d]pyrimidin, jeweils in gleicher Dosierung und Lösung.
  • Die LD" wurde intraperitoneal an weißen Mäusen ermittelt. Die Vergleichssubstanz war die gleiche wie oben angegeben. In den folgenden Tabellen sind sowohl die Werte für die Zunahme der Coronardurchblutung in Prozenten wie auch für die »Coronarwirkung« (Verhältniszahlen gegenüber der Vergleichssubstanz = 1) sowie die Werte für die LD" i. p. angegeben.
    Tabelle 1 (Versuch 1)
    Zunahme Coronarwirkung LD5o i. p.
    Substanz der Coronar- (Vergleichs-
    durchblutung substanz # 1)
    (010) (g/kg)
    Vergleichssubstanz .............................. 48 1 0,5
    2,4,6-Tris-(diäthanolamino)-8-piperidino-
    pyrimido[5,4,-d]pyrimidin (Beispiel 2, b) ......... 295 6,1 >2,1
    4,8-Bis-(ß-oxyäthylamino)-pyrimido[5,4,-d]pyrimidin
    (Beispiel 3, a) ................................. 174 3,6 2,1
    2,6-Bis-(phenylmercapto)-4,8-bis-(N'-methylpiper-
    azino)-pyrimido[5,4,-d]pyrimidin (Beispiel 10, b) ... 58 1,2 >2,1
    Tabelle II (Versuch 2)
    Zunahme Coronarwirkung LD60 i. p.
    Substanz der Coronar- (Vergleichs-
    durchblutung substanz 1)
    (0/0) (g/kg)
    Vergleichssubstanz .............................. 175 1
    2,6-Bis-(diäthylamino)-4-piperidino-8-(äthylmercapto)-
    pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Beispiel 1, a) .......... 276 1,6 >2,1
    Vergleichssubstanz .............................. 130 1
    4,8-Bis-(N-oxyäthyl-p-nitroanilino)-pyrimido[5,4-d]-
    pyrimidin (Beispiel 3, c) ....................... 152 1,2 >2,1
    Vergleichssubstanz .............................. 146 1
    2,4,8-Trimorpholino46-phenyl-pyrimido[5,4-d]-
    pyrimidin (Beispiel 8, a) ....................... 174 1,2 >2,1
    2,6-Dimorpholino-4-(ß-oxyäthylamino)-8-äthoxy-
    pyrimido[5,4-d]pyrimidin (Beispiel 12) ........... 166 1,1 >2,1
    Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 a) 4,6 g (0,01 Mol) 2,6-Bis-(diäthanolamino-4,8-bis-(äthylmercapto)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin wurden mit 40 ccm Piperidin im BOmbenrohr etwa 3 Stunden auf 180'C erhitzt. Beim Herausspülen des erhaltenen Gemisches mit etwa 300 ccm Wasser schied sich das Reaktionsprodukt als schmieriger gelbbrauner Niederschlag ab. Es wurde sofort einmal aus verdünnter
    Salzsäure mittels Ammoniak umgefällt; Ausbeute:
    3,Og (63/, der Theorie). Zur Analyse wurde das
    2,6 - Bis - (diäthanolamino) - 4 - piperidino - 8 - äthylmer-
    eapto-pyrimido[5,4-d]pyrimidin einmal aus 100/,iger
    Essigsäure mittels 100/,iger Natriumacetatlösung um-
    gefällt und zweimal aus Äthylenchlorid umkristalli-
    siert; man erhielt gelbe mikrokristalline Nädelchen;
    F. 143 bis 144'C.
    C"H"0,N,S (481,6)
    Berechnet ... C 52,370/" H 7,320/,;
    Gefunden ... C 52,150/0, H 7,150/0.
    b) 4,6 g (0,01 Mol) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-bis-
    (äthylmereapto)-pyrimido[5,4-dlpyrimidin wurden mit
    15,7 g (0, 15 Mol) Diäthanolamin etwa 11/, Stunden
    auf 180 - C erhitzt. Die erhaltene Schmelze wurde in
    150 ccm Wasser aufgenommen. Nach Neutralisieren
    mit Eisessig fiel nach mehrstündigem Stehen das
    2,4,6 - Tris - (diäthanolamino) - 8 - äthylmercapto-pyri-
    mido[5,4-d]pyrimidin als feiner gelber Niederschlag
    aus. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen erhielt
    man 3,0 g (60 0/, der Theorie). Zur Reinigung wurde
    einmal mit wenig Äthylenchlorid ausgekocht und
    einmal aus Äthylenchlorid-Aceton (1 : 1) umkristalli-
    siert; man erhielt gelbes mikrokristallines Pulver,
    F. 157 bis 159'C.
    C"H"0,N,S (501,6)
    Berechnet ... C 47,890/", H 7,030/0;
    gefunden ... C 47,950/0, H 7,150/,.
    c) In analoger Weise, wie unter a) angegeben, wurde
    von 4,2 g (0,01 Mol) 2,6-Dimorpholino-4,8-bis-(äthyl-
    mercapto) - pyrimido[5,4 - d]pyrimidin ausgehend,
    2,4,6-Trimorpholino-8-äthylmercapto-pyrimido[5,4-d]-
    pyrimidin hergestellt. Nach einmaligem Umfällen aus
    verdünnter Salzsäure wurden 2,6 g (59 0/, der Theorie)
    2,4,6-Trimorpholino-8-äthylmercapto-pyrimido[5,4-dj-
    pyrimidin erhalten. Durch Umkristallisieren aus
    wäßrigem Dimethylformamid erhielt man mikro-
    kristalline hellgelbe Nädelchen, F. 212 bis 214'C.
    C,OH"N7O1S (447,6)
    Berechnet ... C 53,67 11/0, H 6,53 0/,;
    gefunden ... C 53,150/" H 6,53"/,.
    Beispiel 2
    a) 4,8 g (0,01 Mol) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4-piper-
    idino-8-äthylmereapto-pyrimido[5,4-d]pyrimidin bzw.
    4,6 g (0,01 Mol) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-bis-
    (äthylmercapto)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin wurden mit
    150ccm Piperidin im Einschlußrohr etwa 4Stunden
    auf 200'C erhitzt. Die erhaltene klare gelbe Lösung
    wurde im Vakuum weitgehend eingeengt. Beim Ver-
    setzen des verbleibenden Rückstandes mit etwa
    150ccm Wasser schied sich das 2,6-Bis-(diäthanol-
    amino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin als
    bald erstarrende bräunlichgelbe Masse ab; Ausbeute:
    3,4 g (67 0/0 der Theorie). Durch Umkristallisieren aus
    Äthylenchlorid erhielt man gelbe Prismen; F. 163 bis
    1650C.
    Analog der wie die unter a) angegebenen Verbindung,
    doch gegebenenfalls durch Erhitzen des Reaktions-
    gemisches zum Sieden unter Rückfluß, wurden die
    folgenden Tetraaminopyrimido[5,4-d]pyrimidine her-
    ,gestellt:
    b) 2,4,6-Tris-(diäthanolamino)-8-piperidino-
    pyrimido[5,4-d]pyrimidin; F. 174 bis 175'C.
    c) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-bis-(ß-oxyäthyl-
    amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, F. 238 bis 241'C.
    d) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-bis-(hexamethylen-
    imino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, F. 170 bis 172'C.
    e) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-bis-(3'-methyl-
    piperidino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin; F. 188bis 190'C.
    f) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-bis-(2'-methyl-
    piperidino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin;F. 208 bis209'C.
    g) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-bis-(4'-methyl -
    piperidino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin; F. 174bis 175'C.
    h) 2,4,6,8-Tetramorpholino-pyrimido[5,4#d]pyri-
    midin; F. 266 bis 268'C.
    i) 2,6-Bis-(N-methylpiperazino)-4,8-dipiperidino-
    pyrimido[5,4-d]pyrimidin, F. 130 bis 132'C.
    Beispiel 3
    a) 2,0 - (0,01 Mol) 4,8-Dimereapto-pyrimido[5,4-d]-
    pyrimidin bzw. 3,5 g (0,01 Mol) 4,8-Bis-(benzylmereap-
    to)-pyrimido[5,4-dlpyriinidin wurden mit 20 cem
    ß-Oxyäthylamin etwa 1 Stunde unter Rückfluß ge-
    kocht. Nach Aufnehmen des Reaktionsgernisches in
    etwa 60 ccm Wasser schied sich nach mehrstündigem
    Stehen das 4,8-Bis-(ß-oxyäthylamino)-pyrimido[5,4-d]-
    pyrimidin als bräunlicher kristalliner Niederschlag ab;
    Ausbeute: 1,4g #zw. 1,5g (560/, bzw. 600/, der
    Theorie). Nach dem Umkristallisieren aus Methanol
    erhielt man farblose, glänzende Kristalle, F. 203 bis
    2050C.
    Analog der unter a) angegebenen, gegebenenfalls von
    4,8 - Bis - (äthylmercapto) - pyrimido[5,4-d]pyrimidin
    ausgehend, wurden die folgenden 4,8-Diamino-pyri-
    mido[5,4-d]pyrimidine erhalten:
    b) 4,8-Dianilino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin;
    F. 255 bis 256'C.
    c) 4,8-Bis-(N-oxyäthyl-p-nitroanilino)-pyri-
    mido[5,4-d]pyrimidin; F. 265 bis 267'C.
    d) 4,8-Bis-(benzyl-äthanolamino)-pyrimido[5,4-d]-
    pyrimidin; F. 126 bis 128'C.
    e) 4,8-Bis-(äthylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin;
    F. 144 bis 146'C.
    Beispiel 4
    a) 4,2 g (0,01 Mol) 2,6-Bis-(äthylmercapto)-4,8-bis-
    (ß-oxyäthylamino)-pyrimido [5,4-d]pyrimidin bzw. 3,7 g
    (0,01Mol) 2,4,6,8 - Tetra - (äthylmercapto) - pyrimi-
    do[5,4-d]pyrimidin wurden mit 50 ccm ß-Oxyäthyl-
    amin im Bombenrohr etwa 15 Stunden auf 220'C
    erhitzt bzw. etwa 32 Stunden unter Rückfluß gekocht.
    Die erhaltene dunkelgefärbte Lösung wurde im
    Vakuum fast zur Trockne eingeengt. Nach Zugabe
    von etwa 50 ccm Wasser schied sich nach längerem
    Stehen das rohe 2,4,6,8-Tetra-(ß-oxyäthylamino)-pyri-
    mido[5,4-d]pyrimidin als bräunlicher kristalliner
    Niederschlag ab. Nach dem Absaugen, Waschen und
    Trocknen erhielt man 1,6 g bzw. 1, 1 g (43 0/, bzw.
    29 0/, der Theorie). Nach dem Umkristallisieren aus
    Wasser erhielt man leicht bräunliche Prismen; F. 180
    bis 182'C. Als Zwischen- bzw. Nebenprodukt dieser
    Umsetzung läßt sich das 2,4,8-Tri-(fl-oxväthylamino)-
    6-äthylmercapto-pyrimido[5,4-d]pyrimidinnachweisen.
    b) 4,8 g (0,01 Mol) 2,6-Bis-(ß-oxyäthylamino)-
    4,8 - bis - (phenylmercapto) - pyrimido [5,4-d] pyrimidin
    bzw. 4,4 g (0,0 1 Mol) 2,6-Bis-(fl-oxyäthylamino)-4,8-di-
    phenoxy-pyrimido[5,4-d]pyrimidin wurden mit 20cem ß-Oxyäthylamin etwa 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Eingießen der erhaltenen Lösung in etwa 40 ccin Wasser fiel nach mehrstündigem Stehen das 2,4,6,8-Tetra-(ß-oxyäthylamino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin als kristalliner Niederschlag aus. Nach dem Absaugen, Waschen und Trocknen betrug die Ausbeute 2,8 bis 3,1 g (76 bis 840/, der Theorie); F 180 bis 182'C.
  • Bei der Umsetzung des 2,6-Bis-(fl-oxyäthylamino)-4,8 - bis - (phenylmercapto) - pyrimido [5,4 - d]pyrimidins mit fi-Oxyäthylamin konnte als Zwischenstufe das 2,4,6 - Tri - (fl - oxyäthylamino) - 8 - phenylmercapto-pyrimido[5,4-d]pyriniidin isoliert werden; F. etwa 138'C.
  • c) 5,9 g (0,01 Mol) 2,4,6,8-Tetrapyridinium-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin-chlorid bzw. 0,01 Mol der entsprechenden 2,4,6,8-Tetra-(triäthylammonium)-verbindung wurden mit 30 ccm ß-Oxyäthylamin etwa 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach Eingießen der erhaltenen Lösung in etwa 60 ccm Wasser schied sich nach längerem Stehen das 214,6,8-Tetra-(ß-oxyäthylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin als kristalliner Niederschlag ab, Ausbeute: 1,2 g bzw. 1,3 g (33 bis 35 % der Theorie); F. 180 bis 182'C.
  • Die als Ausgangssubstanzen für die vorstehend beschriebene Umsetzung benutzten Verbindungen wurden wie folgt erhalten: In eine auf etwa 60'C erwärmte Lösung von 5,4 g (0,02Mol) 2,4,6,8-Tetrachlor-pyrimido[5,4-d]pyrimidin in 100 bis 150 ccm trockeneffi Dioxan wurden 16 ccm Pyridin im Verlauf von etwa 15 Minuten eingetropft. Das Reaktionsprodukt schied sich rasch zunächst als öliger, doch nach einigem Stehen erstarrender grüner Niederschlag ab. Er wurde nach -dem Abdekantieren des Dioxans bzw. nach dem Absaugen mit Aceton verrieben, abgesaugt, mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet. Das so erhaltene 2,4,6,8-Tetrapyridinium-pyrimido [5,4-dlpyrimidin-chlorid wurde für die weitere Umsetzung benutzt. Es ist ein in Wasser gut lösliches grünliches Pulver, das mit wäßrigen Alkalien die für Pyridylsalze typische Rotfärbung gibt.
  • Die entsprechende Tetra-(äthyläiüinonium)-verbiiidung wurde auf ähnliche Weise, jedoch unter schwachem Erwärmen, als hellbraunes Pulver erhalten; F. 245 bis 247'C. Beispiel 5 a) 4,0 g (0,01 Mol) 2,6-Dianilino-4,8-diäthoxy-pyrimido[5,4-dlpyrimidin, bzw. 3,5 g (0,01 Mol) 2,6-Dianililio-4,8-dioxy-pyrimido[514-d]pyrimidin bzw. 5,3 g (0,01 Mol) 2,6-Dianilino-4,-8-bis-(benzyloxy)-pyrimido-[5,4-dlpyrimidin wurden mit 25 cem Anilin etwa 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Beim Eingießen der erhaltenen dunkelbraunen Lösung in etwa 5G0 ccm 0,5 n-Salzsäure fiel das rohe 2,4,6,8-Tetraanilinopyrimido[5,4-d]pyrimidin als bräunlicher, amorpher Niederschlag aus; Ausbeute: 4,6 bis 4,8 g (92 bis 96 0/, der Theorie). Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Dioxan erhielt man kräftig gelbe Nädelchen; F. 300 bis 302'C.
  • Analog wie die unter a) angegebene Verbindung, jedoch gegebenenfalls unter Druck und durch Umsetzung der entsprechenden 2,6-Diamino-4,8-dimercapto [bzw. bis-äthylmercapto]-pyrimido[5,4-d]pyrimidine mit den entsprechenden Aminen, wurden die folgenden Tetraamino-pyrimido[5,4-dlpyrimidine hergestellt: b)2,4,6,8-Tetra-(methylamino)-pyrii-nido[5,4-d]-pyrimidin; F. 227 bis 228'C.
  • c) 2,4,6,8-Tetra-(allylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin; F. 201 bis 202'C.
  • d) 2,4,6,8-Tetra-(benzylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin; F. 176 bis 178'C.
  • e) 2,4,6,8-Tetrii-(metllyläthanolamino)-pyrimido-[5,4-dlpyrimidin; F. 155 bis 156'C. Beispiel 6 a) 4,0 g (0,01 Mol) 2-Morpholino-4,8-bis-(carboxymethylmercapto)-pyrimido [5,4-dlpyrimidin wurden mit 70 ccm (0,8 Mol) Morpholin im Druckrohr etwa 3 Stunden auf 200'C erhitzt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde weitgehend eingeengt. Nach Aufnehmen des verbleibenden Rückstandes in etwa 200 ccm Wasser schied sich das 2,4,8-Trimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin als schwach gelbbrauner amorpher Niederschlag ab; Ausbeute: 2,1 g (71 "/, der Theorie). Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man ein fast farbloses Pulver; F. 182 bis 184'C.
  • Analog der unter a) genannten Verbindung, doch gegebenenfalls durch Erhitzen des Reaktionsgemisches zum Sieden unter Rückfluß und durch Umsetzung von Ausgangsstoffen mit anderen substituierten Mereaptogruppen, wurden auch die folgenden 2,4,8-Triaminopyrimido[5,4-d]pyrimidine dargestellt: b) 2,4,8-Trianilino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin; F. 203 bis 204'C.
  • c) 2,4,8-Tri-(o-methoxyanilino)-pyrimido[5,4-d)pyrimidin, F. 214 bis 215'C.
  • d) 2,4,8-Tri-(benzylamiiio)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin; F, 128 bis 130'C.
  • e) 2,4,8-Tri-(ß-oxyäthylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin; F. 113 bis 115'C. Beispiel 7 3,7 g (0,01 Mol) 2,4,6,8-Tetra-(äthylmercapto)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin wurden mit 50 ccm Methyläthanolamin 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Beim Aufnehmen der noch warmen Lösung in etwa 500 ccm Wasser schied sich das 2,4,8-Tri-(metliyläthanolamino)-6-äthylmercapto-pyrimido[5,4-d]pyrimidin als hellgelber, zunächst etwas schmieriger, doch rasch kristallisierender Niederschlag ab. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen (im Vakuum bei Zimmertemperatur) betrug die Ausbeute 3,7g (910/, der Theorie). Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhielt man elfenbeinfarbene mikrokristalline Prismen; F. 95 bis 97'C. C"H"N,0,S (411,5) Berechnet ... C49,620/" H7,100/,; gefunden ... C 49, 10 "/" H 7,02 0/,. Beispiel 8 a) 3,9 g (0,01 Mol) 2-Morpholino-4,8-diäthylmercapto-6-phenyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin wurden mit 80 ccm Morpholin im Bombenrohr 3 Stunden auf etwa 200'C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum weitgehend eingeengt. Beim Aufnehmen des verbleibenden Rückstandes in etwa 100ccm Wasser schied sich das 2,4,8-Trimorpholino-6-phenyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin als orangefarbener Niederschlag
    ab. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen erhielt
    man 3,2 g (70 0/, der Theorie) der Verbindung. Zur
    Analyse wurde die Substanz zweimal aus Isopropanol
    umkristallisiert; man erhielt mikrokristalline orange-
    farbene Nädelchen; F. 236 bis 237'C.
    C24H30N703 (464,6)
    Berechnet ... C 62,06 0/,; H 6,510/,;
    gefunden ... C 62,40 0/0; H 6,63 0/,.
    b) 3,9 g (0,01 Mol) 2-Morpholino-4,8-bis-(äthyl-
    mercapto)-6-phenyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin wurden
    mit 20 cem ß-Oxyäthylamin etwa 1 Stunde unter
    Rückfluß gekocht. Beim Aufnehmen des erhaltenen
    Gemisches in etwa 100cem Wasser schied sich das
    2-Morpholino-4,8-bis-(fl-oxyäthanolamino)-6-phenyl-
    pyrimido[5,4-d]pyrimidin als heUgelber Niederschlag
    ab; Ausbeute: 3,1 g (750/0 der Theorie). Nach dem
    Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man ein hell-
    gelbes mikrokristallines Pulver (Nädelchen), F. 244
    bis 246'C.
    Beispiel 9
    a) 3,7 g (0,01 Mol) 2,4,6,8-Tetra-(äthylmercapto)-
    pyrimido[5,4-d]pyrimidin wurden mit 15cem N-Me-
    thylpiperazin 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das
    Reaktionsgemisch wurde dann in 150ccm Wasser
    aufgenommen und nach einigem Stehen das ab-
    geschiedene2,6-Bis-(äthylmercapto)-4,8-bis-(N-methyl-
    piperazino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (orangefarbener
    kristalliner Niederschlag) abgesaugt, gewaschen und
    getrocknet.ZurReinigungwurdeeinmalausMethanol-
    Wasser (3: 1) umkristallisiert; man erhielt sehr kleine
    hellorangefarbene Prismen; F. 119 bis 121'C; Aus-
    beute an analysenreiner Substanz: 2,6g (580/, der
    Theorie).
    C20H32N8S2 (448,6)
    Berechnet ... C 53,45 0/0, H 7,20 0/" S 14,20 0/0;
    gefunden ... C 53,54 0/" H 7,60 0/" S 14, 10 0/0.
    Analog der unter a) angegebenen Verbindung
    wurden die folgenden 2,6-Bis-(äthylmercapto)-4,8-di-
    amino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidine hergestellt:
    b) 2,6-Bis-(äthylmercapto)-4,8-dimorpholino-pyrimi-
    do[5,4-d]pyrimidin; F. 184 bis 185'C.
    c) 2,6-Bis-(äthylmercapto)-4,8-dipiperidino-pyrimi-
    do[5,4-d]pyrimidin, F. 132 bis 133'C.
    Beispiel 10
    In analoger Weise, wie im Beispie19 angegeben,
    durch Erhitzen der entsprechenden 2,4,6,8-Tetra-
    mercapto-pyrimido[5,4-d]pyrimidine mit den ent-
    sprechenden Aminen unter Rückfluß wurden folgende
    Verbindungen hergestellt:
    a) 2,6-Bis-(äthylmercapto)-4,8-dipyrrolidino-pyrimi-
    do[5,4-d]pyrimidin; F. 184 bis 186'C.
    b) 2,6-Bis-(phenylmercapto)-4,8-bis-(N'-methylpipe-
    razino)-pyrimido[5,4-dlpyrimidin, F. 204 bis 206'C.
    c) 2,6-Bis-(benzylmercapto)-4,8-bis-(N'-methylpipe-
    razino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin; F. 155 bis 156'C.
    d) 2,6-Bis-(mereapto)-4,8-dipiperidino-pyrimido-
    [5,4-d]pyrimidin; F. 175 bis 180'C (Zersetzung).
    e) 2,6-Bis-(phenylmercapto)-4,8-bis-(methyläthanol-
    amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin; F. 147 bis 148'C.
    Als Nebenprodukt wurde das 2,4,8-Tris-(methyl-
    äthanolamino)-6-phenylmercapto-pyrimido[5,4-d]pyri-
    midin, F. 55 bis 58'C, erhalten.
    f) 2,6-Bis-(benzylmereapto)-4,8-bis-(methyläthanol-
    amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin; F. 115 bis 117'C.
    g) 2,6-Bis-(phenylmercapto)-4,8-dihydrazino-pyrimi-
    do[5,4-d]pyrimidin; F. 150 bis 152'C.
    Beispiel 11
    In analoger Weise, wie im Beispiell angegeben,
    jedoch nicht unter Druck, sondern durch Erhitzen der
    entsprechenden 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dimer-
    capto-pyrimido[5,4-d]pyrimidine (erhalten aus den
    entsprechenden 2,6-Dichlor-4,8-dimercapto-pyrimido-
    [5,4-d]pyrimidinen) mit den entsprechenden Aminen,
    gegebenenfalls durch Erhitzen des Reaktionsgemisches
    zum Sieden unter Rückfluß (a bis d), wurden folgende
    Verbindungen hergestellt:
    a) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4-morpholino-8-benzyl-
    mercapto-pyrimido[5,4-d]pyrimidin; F. 121 bis 124'C.
    b) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4-(3'-methylpiperidino)-
    8-äthylmercapto-pyrimido[5,4-d]pyrimidin-hydrochlo-
    rid; F. 124 bis 126'C.
    c) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4-pyrrolidino-8-äthyl-
    mercapto-pyrimido[5,4-d]pyrimidin; F. 175 bis 177'C.
    d) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4-piperidino-8-benzyl-
    mercapto-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (zähes Öl).
    e) 2,4,6-Tris-(diäthanolamino)-8-phenylmercapto-
    pyrimido[5,4-d]pyrimidin; F. 182 bis 184'C.
    f) 2,4,6-Tris-(diäthanolamino)-8-benzylmereapto-py.-
    rimido[5,4-d]pyrimidin; F. 174 bis 175'C.
    g) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4-morpholino-8-äthyl-
    mercapto-pyrimido[5,4-d]pyrimidin; F. 166 bis 168'C.
    Beispiel 12
    2,Og (0,005Mol) 2,6-Dimorpholino-4,8-diäthoxy-
    pyrinüdo[5,4-d]pyrimidin wurden mit 15 ccm fl-Oxy-
    äthylamin 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die
    erhaltene Reaktionslösung wurde in etwa 100 ccm
    Wasser aufgenommen und mittels verdünnter Salz-
    säure stark angesäuert. Nach dem Filtrieren wurde
    das 2,6-Dimorpholino-4-(p-oxyäthylamino)-8-äthoxy-
    pyrimido[5,4-d]pyrimidin Mittels verdünnten Am-
    moniaks ausgefällt. Nach Absaugen, Waschen und
    Trocknen betrug die Ausbeute 1,5 g (74 0/, der Theorie).
    Zur Analyse wurde einmal aus Dioxan umkristallisiert;
    man erhielt ein hellgelbes mikrokristallines Pulver;
    F. 285 bis 287'C.
    CI.H#,NI04 (405,5)
    Berechnet ... C 53,451)/0, H 6,48"/,;
    gefunden ... C 53,800/" H 7,040/,.
    Beispiel 13
    a) 1,Og (0,002Mol) 2,4,6,8-Tetra-phenoxy-pyri-
    mido[5,4-d]pyrimidin wurden mit 15ccm Äthyl-
    äthanolamin 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim
    Aufnehmen der erhaltenen Lösung in etwa 140 cem
    Wasser schied sich das 2,4,6,8-Tetra-(äthyläthanol-
    amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin als zunächst schmie-
    riger, jedoch nach kurzem Stehen erstarrender gelber
    Niederschlag ab. Nach Absaugen, Waschen und
    Trocknen bei etwa 70'C wurde zur Reinigung zweimal
    aus Benzol umkristallisiert; man erhielt sehr kleine,
    grünlichgelbe Nädelchen; F. 127 bis 129'C; Ausbeute: 0,8 g (83 % der Theorie).
  • C22H40N8C)4 (480,6) Berechnet ... C 54,98 0/" H 8,39 0/,; gefunden ... C 55,6 0/" H 8,66 %.
  • b) 2,4,6,8 -Tetra - (methyläthanolamino) - pyrimido-[5,4-d]pyrimidin; F. 156 bis 158'C; Darstellung analog der unter a) angegebenen Verbindung. Beispiel 14 In analoger Weise, wie im Beispie12 angegeben, durch Erhitzen--der entsprechenden 2,4,6-Triamino-8-äthylmercapto-pyrimido[5,4-d]pyrimidine bzw. der entsprechenden 2,6-Diamino-4,8-bis-(äthylmereapto)-pyrimido[5,4-d]pyrimidine mit den entsprechenden Aminen unter Rückfluß oder im Einschlußrohr wurden folgende Verbindungen hergestellt: a) 2,6-Bis-(diisopropanolamino)-4,8-dimorpholinopyrimido[5,4-d]pyrimidin, F. 216 bis 218'C.
  • b) 2-Diisopropanolamino-6-diäthanolamino-4,8-dipiperidillo-pyrimido [5,4-dlpyrimidin; F. 172 bis 174'C. c). 2,6-Bis-(äthanol-b.utanol-(2')-amino)-4,8-dimorpholino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, F. 173 bis 175'C. d) 2-(Äthanolisopropanolamino)-6-diäthanolamino-4,8-dipiperidino-pyrimido[51-4-d]pyrimidin, F. 146 bis 148 0 C.
  • e ) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-bis-(2',6'-dimethylmorpholino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, F. 181 bis 183 ` C.

Claims (1)

  1. PATEN-fÄNSPRUCH: Verfahren zur Herstpllung von Pyrimido[5,4-d]-pyrimidinen der allgemeinen Formel in der zwei der Reste R eine- Hydrazino-, Alkylhydrazino-, oder Guanidinogruppe oder die Gruppe - NR,11, bedeuten, worin R, und R" Wasserstoffatome, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Polyhydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aryloxyalkyl-, Allyl-, Aralkyl- oder gegebenenfalls durch eine Nitrogruppe oder Alkoxygruppe substituierte Arylgruppen oder zusammen eine gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene und/oder durch Halogenatome, Aklyl-oder Alkoxygruppen substituierte Polymethylengruppe darstellen und die anderen Reste R Wasserstoffatome, gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aralkyl- oder Arylreste, Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Mercapto-, Alkylmereapto-, Aralkylmercapto-, Arylmercpato-, Hydrazino-, Alkylhydrazino- oder Guanidinogruppen oder den Rest - NRR, darstellen, sowie von ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Pyrimido [5,4-d]-pyrimidin der allgemeinen Formel worin einer der Reste Z eine Hydroxy-, Alkoxy, Aralkoxy-, Aryloxy-, Mereapto-, Alkylmereaptö-, Carboxymethylmercapto-, Aralkylmereapto-, Arylmereapto-, Trialkylammoniumhalogenid- oder Pyridiniumhalogenidgruppe bedeutet, der Zweite der Reste Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt oder eine Hydrazino-, Alkylhydrazino#, oder Guanidinogruppe oder den Rest - NR,11, darstellt und die anderen Reste Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen oder Wasserstoiffi atome, gegebenenfalls durch ein Heteroatom unter"1> brochene Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstaff-' atomen, Aralkyl- oder Arylgruppen darstellen, bei erhöhter Temperatur, gegebenenfallsin Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers oder unter Dru* U,' mit Hydrazin oder mit einem Alkylhydrazin oder mit Guanidin oder mit einer Base der allgemeinen Formel HNR1R2 umsetzt und gegebenenfallg,anschließend die.erhaltene Base mit einer' Säure:ia ihr Salz überführt. # In Betracht gezogene Druckschriften: ' USA.-Patentschriften Nr. 2 489 526, 2 688 019, 2 691655, 2 826 -580; österreichische Patentschrift Nr. 199 652; - - bekanntgemachte Unterlagen des belgischen Patents Nr. 550 190.
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