AT210426B - Verfahren zur Herstellung von neuen 7-Amino-pyrimido [4, 5-d] pyrimidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 7-Amino-pyrimido [4, 5-d] pyrimidinenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen 7-Amino-pyrimido [4, 5-d 1 pyrimidinen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-pyrimido- - [4, 5-d] pyrimidinen der Formel :
EMI1.1
worin R eine freie oder substituierte Aminogruppe bedeutet, 1\ und li Wasserstoff, Alkyl, freie, veresterte oder verätherte Oxygruppen oder freie oder substituierte Amino- oder Mercaptogruppen darstellen und R, eine freie, verätherte oder veresterte Oxygruppe oder eine freie oder substituierte Amino-oder Mercaptogruppe bedeutet, sowie ihren Derivaten, in denen tautomerisierende, an den Stickstoffatomen befindliche Wasserstoffatome durch aliphatische Reste ersetzt sind, und ihren Salzen.
Die Aminogruppe R in den neuen Verbindungen ist in erster Linie eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten aus der aromatischen, heterocyclischen, araliphatischen, heterocyclylaliphatischen, cycloaliphatischen oder aliphatischen Reihe gewählt sein können. Solche Substituenten sind besonders niedere Alkyl-, Cyc1oa1kyl- oder Alkylenreste, die auch in den Kohlenstoffketten durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen sein können. So kann die Aminogruppe z. B. eine niedere Mono- oder Dialkylamino-, tert. Aminoalkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidin-, Morpholino- oder Piperazinogruppe sein. Die Aminogruppe kann auch anorganisch substituiert sein, z. B. eine Hydrazinogruppe darstellen.
Verätherte Oxygruppen in 2-, 4-und bzw. oder 5-Stellung sind vor allem niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, veresterte Oxygruppen besonders Halogenatome, z. B. Chlor oder Brom. Unter substituierten Aminogruppen sind in erster Linie die oben beschriebenen zu erwähnen. Als substituierte Mercaptogruppen sind vor allem Alkylmercaptogruppen zu nennen, z. B. die Methylmercaptogruppe.
Die gegebenenfalls an Stelle tautomerisierender Wasserstoffatome vorhandenen aliphatischen Stickstoff-Substituenten sind z. B. niedere Alkyl- oder Aminoalkylreste, wie Methyl.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle Eigenschaften. Sie sind Antimetaboliten von Purin. Ferner zeigen sie insbesondere tumorhemmende, aber auch diuretische, coronarerweiternde, zentrale und antirheumatische Wirkungen. Sie sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte verwendet werden.
Ganz besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel :
EMI1.2
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
freie Oxy-, Mercapto- oder Aminogruppe- 4-oxo-7 -dimethylamino-3, 4-dihydro-pyrimido [ 4, 5 -d]pyrimidin, sowie ihre Salze.
Die neuen Verbindungen. werdenin an sichbekannter Weise erhalten. wennmanin 2-R -4-R-5-R-Py- rimido [4, 5-d]pyrimidinen oder ihren tautomeren Derivaten, die in 7-Stellung einen in eine Aminogruppe überführbaren Rest enthalten, diesen in eine solche überführt.
In Aminogruppen überführbare Substituenten sind in erster Linie Halogenatome. wie Chlor oder Brom, oderfreieoder verätherte Mercaptogruppen, wie die Methylmercaptogruppe, die durch Umsetzung mit Ammoniak oder Aminen in freie oder substituierte Aminogruppen umgewandelt werden.
In den erhaltenen 7-Amino-pyrimido4, 5-d] pyrimidinen lassen sich weitere Substituenten in üblicher Weise einführen, abwandeln oder durch Wasserstoff ersetzen.
Insbesondere kann man Oxygruppen in 2-, 4-oder 5-Stellung durch Halogenatome ersetzen, z. B. durch Behandlung mit halogenierenden Mitteln, wie Phosphorsäurehalogeniden. z. B. Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentabromid. Halogenatome in den genannten Stellungen können durch freie Mercaptogruppen oder durch substituierte,z.B. verätherte Oxy- oder Mercaptogruppen, z.B. Alkoxy-, Alkylmercaptooder Aminoalkyloxygruppen. ersetzt werden. Hiezu lassen sie sich mit Thioharnstoff oder Metallmercap- tiden,-mercaptanen oder-alkoholaten umsetzen. Durch Behandlung mit Ammoniak oder Aminen werden solche Halogenatome gegen Aminogruppen ausgetauscht. Freie Amino-, Oxy-oder Mercaptogruppen lassen sich in üblicher Weise substituieren, z. B. durch niedere Alkyl- oder Aminoalkylreste.
Freie Oxygruppen lassen sich auch durch die Mercaptogruppe ersetzen, z. B. durch Reaktion mit sulfurierenden Mitteln, wie Phosphorpentasulfid. Freie oder verätherte Mercaptogruppen lassen sich ferner durch Umsetzung mit Ammoniak oder Aminen in die entsprechenden Aminogruppen umwandeln. Soweit die erhaltenen Verbindungen tautomerisierende Wasserstoffatome tragen, wie z. B. 7-Amino-2, 4-und bzw. oder 5-0xy-py- rimido[ 4. 5-dJpyrimidine, können diese in üblicher Weise, z. B. durch niedere Alkyl- oder Aminoalkylreste, substituiert werden.
Die Einführung von organischen Resten in Oxy-, Mercapto- oder Aminogruppen oder an Ringstickstoff atome geschieht zweckmässig durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern der entsprechenden Alkohole, insbesondere solcher der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren oder organischer Sulfonsäuren, z. B. der Benzolsulfonsäuren, vorteilhaft in Anwesenheit von Kondensationsmitteln oder unter Verwendung der Metallsalze der Pyrimido-pyrimidine.
Halogenatome oder Thiogruppe in 2-, 4-und bzw. oder 5-Stellung können auch in an sich bekannter Weise durch Wasserstoff ersetzt werden.
Die genannten Umwandlungen in den erhaltenen Pyrimido-pyrimidinen können einzeln oder in Kombination miteinander durchgeführt werden.
Die Erfindung umfasst auch jene Abänderungen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder Verfahrensabänderungen, bei denen die Reaktiónsteilnehmcr unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden.
Als Ausgangsstoffe und Reaktionsteilnehmer verwendet man insbesondere solche, die den eingangs in bezug auf die Endstoffe gemachten Erläuterungen entsprechen. Die Ausgangsstoffe werden, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden gewonnen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrimidine lassen sich in an sich bekannter Weise gewinnen.
Die genannten Reaktionen werden in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und bzw. oder Kondensationsmitteln, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, im offenen oder, wenn erwünscht, im geschlossenen Gefäss, gegebenenfalls unter Druck durchgeführt.
Je nach den vorhandenen Substituenten in den Verfahrensprodukten lassen sich verschiedene Salze herstellen. Besitzen sie freie Oxy- oder Mercaptogruppen, so können Metallsalze gewonnen werden, z. B. durch Lösen in Alkalilaugen. Verbindungen von basischem Charakter bilden Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Als salzbildende Säuren kommen beispielsweise in Frage : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure : aliphatische, alicyclische, aromatische
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Sulfonsjuren,Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein-oderBrenztrauben- säure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Amino-
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; Methansulfon-, Äthansulfon-, OXYáthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Toluolsulfon-,thalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Die oben beschriebenen Pyrimidopyrimidine, ihre Salze oder entsprechende Gemische können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungenin
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parenteraleorganischen oder anorganischen Trägermaterial. FUr dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den beschriebenen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumsteart, Talk, pflanzliche Öle. Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie ste-
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oder Emulgier-üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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6 Stunden auf 1100 erwärmt. Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab und kristallistert denselben aus Dimethylformamid um. Man erhält 7-Piperidino-4-oxy-pyrimido [4,5-d]pyrimidin der formel:
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in weissen Kristallen vom F. 312-3140. Bei Verwendung von Dimethylamin an Stelle von Piperidin erhält man das 4-Oxy-7-dimethylamino-pyrimido [4,5-d] pyrimidin vom F. 335 (Zersetzung). In analoger Weise, ausgehend von 2-Methylmercapto-4-amino-5-cyanpyrimidin, erhält man das 4-Amino-7-dimethylamino-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-hydrochlorid vom F. 330-3320 (Zersetzung).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methylmercapto-5-oxy-pyrimido [4, 5-d] pyiimldin kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden :
60g 2-Methylmercapto-4-amino-5-carbamyl-pyrimidin werden mit 55g Orthoameisensäureester und 400 ems Acetanhydrid während 4 Stunden auf 1300 erwärmt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfil-
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das 7-Methylmercapto-4-oxy-pyrimido[4,5-d]pyrimidin der Formel :
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ausgefällt ; F. 315-318 .
Beispiel 2: 19g 4-Oxy-7-dimethylamino-pyrimido[4,5-d]pyrimidin werden in 75 cml 2-n. Na-
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gebracht. Die Löamg wird dann unter Rtihrenrend 10 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Man nutscht dann vom ausgefallenen Niedeochlag ab und kristallisiert aus Äthanol. 4-Methoxy-7-dimethylamino-pyrimido[4,5-d]pyrimidin der Formel:
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wird so in weissen Kristallen vom F. 226-2270 erhaltenes bildet ein Hydrochlorid vom F. 3120 (Zersetzung).
Die obige wässerige Mutterlauge wird mehrmals mit Chloroform ausgezogen. Nach Abdampfen des
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4-di-hydro-pyrimido [4, 5-d]pyrimidin der Formel :
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in gelben Kristallen vom F. 3000.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 7-Amino-pyrimido [4, 5-d]pyrimidinen der Formel :
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Claims (1)
- <Desc/Clms Page number 5>Alkyl,3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in gehaltenen 7-Amino-2, 4- und bzw. oder 5-Oxy-pyrimido [4, 5-d]pyrimidinen das tautomerisierende Wasserstoffatom durch einen niederen Alkylrest ersetzt.4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenem 4-Oxy- - 7-dimethylamino-pyrimido [4, 5-d]pyrimidin die Oxygruppe in eine Mercaptogruppe überführt.5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Methylmercapto- - 4-oxy-pyrimido [4, 5-d] pyrimidin mit Piperidin umsetzt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH210426T | 1957-12-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT210426B true AT210426B (de) | 1960-08-10 |
Family
ID=29555518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT845958A AT210426B (de) | 1957-12-06 | 1958-12-05 | Verfahren zur Herstellung von neuen 7-Amino-pyrimido [4, 5-d] pyrimidinen |
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| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT210426B (de) |
-
1958
- 1958-12-05 AT AT845958A patent/AT210426B/de active
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