Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten Es sind bisher nur sehr wenige Purinderivate be kannt, die zwei substituierte Aminogruppen im Kern enthalten. Sie werden teils durch Halogenaustausch (z. B. 2,6-Dialkylaminoalkylamino-dialkylamino-pu- rine, Journ. Amer. Chem. Soc., Band 67, 1945, Seite 1271) teils durch Chlorierung in Gegenwart tertiärer Amine (z.
B. 2,6-bis-Dialkylamino-purine, Journ. Amer. Chem. Soc., Band 74, 1952, Seite 3624) er halten.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfah ren zur Herstellung von Purinderivaten der Formel
EMI0001.0019
worin R' Wasserstoff oder eine gegebenenfalls sub stituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe, einer der Substituenten Rj- R3 ein Stickstoffatom, das Glied eines gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen Rings ist, ein weiterer der Reste R1 bis R3 eine substituierte Aminogruppe, ein Stickstoff atom,
das Glied eines gegebenenfalls durch ein weite res Heteroatom unterbrochenen Rings ist oder eine gegebenenfalls substituierte Hydrazino- oder Guani- dinogruppe und der dritte der Reste R,-R. .
Wasser- stoff, Halogen, eine freie oder substituierte Hydroxyl-, Thio- oder Aminogruppe, ein Stickstoffatom, das Glied eines gegebenenfalls durch ein weiteres Hetero- atom unterbrochenen Rings ist oder eine gegebenen falls substituierte Hydrazino- oder Guanidinogruppe bedeuten, wobei dieser Rest, falls er in 8-Stellung steht, auch eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-,
Aralkyl- oder Arylgruppe sein kann, welches Ver fahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man halogen- haltige Purine der Formel
EMI0001.0055
worin 1-3 der Reste Z,-Z3 Halogen, 0-2 der Reste Z1 bis Z3 ein Stickstoffatom, das Glied eines gegebenen falls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen Ringes ist, eine gegebenenfalls substituierte Amino-,
Guanidino- oder Hydrazinogruppe und 0-1 der Reste Z,-Z,3 die für den dritten Rest der Reste Rl-R3 an gegebene Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel H-R, worin R ein Stickstoffatom, das Glied eines gegebe nenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbroche nen Ringes ist, bedeutet, in Anwesenheit eines säure bindenden Mittels bei Temperaturen von - 20 bis =@ 250 C, gegebenenfalls unter Druck, umsetzt.
Als Beispiele für bei dem erfindungsgemässen Ver fahren als Ausgangsstoffe verwendbare halogenhaltige Purine seien u. a. folgende genannt: 2,6,8-Trichlor-purin 2,6-Dichlor-7-methyl-purin, 2,6,8-Tribrom-7-methyl-purin, 2-Chlor-6,8-dijodid-7-methyl-purin, 2,6, 8-Trichlor-9-phenyl-purin, 2,6-Dichlor-8-oxy-9-phenyl-purin, 2-Chlor-6, 8-dipiperidino-7-methyl-purin, 2,6-Dichlor-8-anilino-7-methyl-purin,
2-Chlor-6-hydrazino-8-morpholino-7- methyl-purin.
Zu den für die Umsetzung mit den halogenhalti- gen Purinen geeigneten Verbindungen der Formel H-R gehören gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom ent haltende cyclische Amine.
Es wird unter Zusatz eines säurebindenden Mit tels, z. B. eines Alkalihydroxyds, Alkalicarbonats, Al- kalialkoholats oder tertiären Amins, gegebenenfalls unter Verwendung eines Überschusses der Verbin dung H-R, wenn diese sich als säurebindendes Mittel eignet, gearbeitet.
Die Umsetzung kann in Ab- oder Anwesenheit von Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise wird sie jedoch in an der Um- setzung nicht teilnehmenden Lösungsmitteln, z. B. Aceton, Dioxan, Benzol und Dimethylformamid, durchgeführt. Wenn der Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels den durch einfachen Vorversuch zu ermittelnden, für den Ablauf der Umsetzung gün stigsten Temperaturbereich nicht erreichen lässt, kann unter Druck gearbeitet werden.
Auch Wasser und Alkohole können, vor allem in Abwesenheit von Alkalien und bei niederen Reak tionstemperaturen, als Lösungs- und Verdünnungs mittel dienen, da sie unter den Reaktionsbedingungen mit den halogenhaltigen Purinen praktisch nicht rea gieren. Ferner kann die Verbindung der Formel H-R, falls sie unter den Reaktionsbedingungen flüssig ist, im überschuss als Lösungs- oder Verdünnungsmittel Verwendung finden.
Als Reaktionsbeschleuniger für das erfindungs gemässe Verfahren haben sich z. B. Kupfer und Kup- fersalze sowie Kaliumjodid als besonders geeignet er wiesen.
Wenn das als Ausgangsstoff verwendete halogen- haltige Purin mindestens 2 Halogenatome als Substi- tuenten enthält, kann der Austausch dieser zwei oder mehr Halogenatome gegen den Rest R der Verbin dung H-R auch stufenweise durchgeführt werden. Es wurde nämlich gefunden, dass bei niederen oder mitt leren Temperaturen praktisch nur ein oder zwei Halogenatome ausgetauscht werden und sich erst bei höheren Temperaturen alle vorhandenen Halogen atome durch andere Gruppen ersetzen lassen.
So wird beispielsweise bei der Umsetzung von 2,6,8-Trichlor- 7-methyl-purin mit Morpholin in Dioxan oder Di- methylformamid unter Kühlung, das heisst bis etwa 5 C, nur ein Halogenatom gegen den Morpholino- rest ausgetauscht, der sehr wahrscheinlich in die 8- Stellung eintritt.
Wird bei der gleichen Umsetzung un ter Verwendung von Dioxan als Lösungsmittel kurz zeitig erwärmt, dann lassen sich zwei Halogenatome, sehr wahrscheinlich die in 6- und 8-Stellung stehen den, austauschen, während schliesslich durch 1/2stün- diges Sieden unter Verwendung von Morpholin im Überschuss ohne weiteres Lösungsmittel unter Rück fluss alle drei Halogenatome durch Morpholinogrup- pen ersetzt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann über raschenderweise unter besonders milden Bedingungen durchgeführt werden. So erfordert beispielsweise die Herstellung von 2-(,-Diäthylaminopropylamino)-6-di- äthylamino-7-methyl-purin sehr kräftige Reaktions bedingungen. Das als Ausgangsstoff verwendete 2- Chlor-6-diäthylamino-7-methyl-purin muss mit dem y-Diäthylaminopropylamin 17 Stunden auf 195 C unter Druck erhitzt werden (vgl. Journ. Amer. Chem. Soc., Band 67, 1945, Seite 1271).
Ausgehend von 2,6,8-Trichlor-7 - methyl - purin kann dagegen das 2,6,8-Tripiperidino-7-methyl-purin nach dem erfindungsgemässen Verfahren bereits durch zweistündiges Rückflusssieden (bei etwa 106 C) der Ausgangsstoffe erhalten werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren er hältlichen neuen Purinderivate, die mindestens eine cyclische, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom auf weisende Aminogruppe und mindestens eine weitere substituierte Aminogruppe enthalten, sowie ihre in Wasser leicht löslichen Salze zeigen sehr wertvolle, grösstenteils bei Purinderivaten völlig unerwartete pharmakologische Eigenschaften, beispielsweise wir ken sie coronarerweiternd, analgetisch und sedativ.
So übertrifft beispielsweise das 2,6-Dimorpholino-7- methyl-purin bezüglich seiner coronarerweiternden Wirkung das Theophyllin um etwa das Fünffache.
Ausserdem zeigt es blutdrucksenkende und atem anregende Wirkungen. Das 2-Morpholino-6,8-dipipe- ridino-7-methyl-purin weist sehr gute analgetische und sedative Wirkungen auf.
Einige der nach dem erfindungsgemässen Verfah ren hergestellten Verbindungen zeigen ferner gute antipyretische Wirkungen, z. B. das 2,6-Dimorpho- lino-7-methyl-purin, 2-Morpholino-6,8-dipiperidino- 7-methyl-purin und das 2,6,8-Tripiperidino-7-methyl- purin.
<I>Beispiel 1</I> Herstellung verschiedener 2-Chlor-6,8-diamino- 7-methyl-purine aus 2,6,8 - Trichlor - 7-methyl-purin und den entsprechenden Aminen a) 2-Chlor-6,8-dipiperidino-7-mehyl-purin Zu einer Lösung von 9,5 g (0,04 Mol) 2,6,8-Tri- chlor-7-methyl-purin in 100 cm3 Dioxan werden un ter Umrühren 20 em3 Piperidin gegeben (Ausfallen von Piperidin-hydrochlorid), und anschliessend wird zum Sieden erhitzt.
Nach dem Erkalten wird das er haltene Gemisch in etwa 350 cm3 Wasser gegossen, wobei sich (unter Auflösen des Hydrochlorids) das Reaktionsprodukt zunächst als schmieriger, jedoch bald erstarrender Niederschlag abscheidet. Es wird abgesaugt, gewaschen und bei Zimmertemperatur ge trocknet. Ausbeute 10,2 g (76% d. Th.). Zur Reini gung wird die Verbindung einmal aus Methanol um kristallisiert: farblose, glänzende, längliche Blättchen; F = 140-1420 C.
b) 2-Chlor-6,8-dimorpholino-7-methyl-purin Die Herstellung erfolgt analog derjenigen der Piperidino-Verbindung. Ausbeute 75%. Nach Um-. fällen aus heisser 0,5n Salzsäure: schwach elfenbein- farbenes, mikrokristallines Pulver;
F=284-286"C. <I>Beispiel 2</I> 2-Chlor-6-morpholino-8-benzylamino-7- methyl-purin 3,1 g (0,01 Mol) 2,6-Dichlor-8-benzylamino-7- methylpurin (F<B>=</B> 226-228 C) werden mit 5 cm3 Morpholin in 30 cm3 Dimethylformamid etwa 1 Stunde lang auf etwa 125 C erhitzt.
Beim Eingiessen der erhaltenen Lösung in 150 cm3 Wasser fällt das Purinderivat zunächst als schmieriger, jedoch nach einigem Stehen erstarrender Niederschlag aus. Er wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet: 3,1 g (86% d. Th.). Nach dem Umkristallisieren aus Me thanol: fast farblose, glänzende Nadeln, F = 211 bis 213 C.
<I>Beispiel 3</I> 2,6,8-Trimorpholino-purin 1,5 g (etwa 0,055 Mol) Trichlor-purin werden mit 20 cm3 Morpholin und 0,1g Kupfersulfat im Bom benrohr 2 Stunden lang auf 200-210 C erwärmt.
Das beim Aufnehmen des Reaktionsgemisches in etwa 100 cm-' Wasser ungelöst bleibende rohe Purinderivat wird abgesaugt: 0,9 g (48% d. Th.). Es wird zur Ana lyse dreimal aus Methanol umkristallisiert (farblose Nädelchen, F = 247-248 C) und bei 60 C und 0,1 Torr getrocknet.
EMI0003.0057
<B>C17H2503N7</B> <SEP> (375,4)
<tb> ber.: <SEP> C <SEP> 54,41 <SEP> H <SEP> 6,71 <SEP> N <SEP> 26,11
<tb> gef.: <SEP> C <SEP> 55,17 <SEP> H <SEP> 6,78 <SEP> N <SEP> 25,83 <I>Beispiel 4</I> Herstellung verschiedener 2,6,8-Triamino-7-me- thyl-purine aus den entsprechenden 2-Chlor-6,8-di- amino-purinen und den entsprechenden Aminen a) 2-Morpholino-6,8-di-methylamino-7-methyl-purin 3,4 g (0,015 Mol) 2-Chlor-6,8-dimethylamino-7- methyl-purin (F = 247-249 C,
erhalten aus 2,6,8- Trichlor-7-methyl-purin und abs. alkoholischer Me- thylamin-Lösung bei 100 C unter Druck) werden mit 10 cm3 Morpholin im Druckrohr 2 Stunden lang auf 200 C erhitzt. Aus der erhaltenen, klaren, schwach gelblichen Lösung scheidet sich nach Zugabe von etwa 100 cm3 Wasser das Reaktionsprodukt als farb loser kristalliner Niederschlag ab.
Nach Absaugen, Waschen und Trocknen (110 C): 3,5 g (84% d. Th.). Zur Reinigung wird die Substanz einmal aus kalter 0,1n Salzsäure umgefällt: mikrokristallines, farbloses Pulver (meist flache Prismen mit schräg abgeschnitte nen Enden);
F = 307-309 C (Zersetzung unter Braunfärbung). C12H19ON7 (277,3) ber.: C 51,97 H 6,91 N 35,36 gef.: C 51,90 H 6,96 N 35,30 Analog der Verbindung a (jedoch gegebenenfalls durch Kochen am Rückfluss und gegebenenfalls in Gegenwart von wenig Kaliumjodid) können folgende 2,6,8-Triamino-7-methyl-purine hergestellt werden:
b) 2-Morpholino-6,8-bis(dimethylamino)- 7-methyl-purin Ausbeute 84%. Aus Wasser farbloses, mikrokri stallines Pulver (Rhomboeder); F = 195-197 C. c) 2,6,8-Trimorpholino-7-methyl-purin Ausbeute 81 %. Aus Wasser farblose Nädelchen; F = 238,5-239,5 C.
d) 2-Morpholino-6,8-dipiperidino-7-methyl-purin Ausbeute 95%. Nach Umfällen aus 0,5n Salz säure-Alkohol (2: 1) mit Ammoniak: farbloses, mikrokristallines Pulver; F = 189-190 C.
e) 2-Pyrrolidino-6,8-dimorpholino-7-methyl-purin Ausbeute 89%. Nach Umfällen aus 0,1n Salzsäure: kleine farblose Nädelchen; F = 197-199 C (nach Trocknen bei 110 ' C).
2-Morpholino-6-hydrazino-8-morpholino-7- methyl-purin Ausbeute 42%. Aus Methanol fast farbloses, mi- krokristallines Pulver (kurze Prismen, F = 221 bis 223 C).
g) 2-Morpholino-6-diäthylamino-8-piperidino-7- methyl-purin Ausbeute 78%. Aus Methanol sehr kleine, farb lose Prismen; F =l91-193 C. <I>Beispiel 5</I> Herstellung verschiedener 2,6,8-Triamino-7-me- thyl-purine aus den entsprechenden 2,6-Dichlor-8- amino-7-methylpurinen und den entsprechenden Aminen .
a) 2,6-Dimorpholino-8-piperidino-7-methyl-purin 2,9 g (0,01 Mol) 2,6-Dichlor-8-piperidino-7-me- thyl-purin (F = 143-l45 C, erhalten aus 2,6,8-Tri- chlor-7-methyl-purin und Piperidin in Dimethylform- amid unter Kühlung) werden mit 10 cm3 (0,1 Mol) Morpholin im Bombenrohr etwa 2 Stunden lang auf 200 C erhitzt.
Das Reaktionsprodukt wird sofort ein mal aus etwa 1n Salzsäure umgefällt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 110 C getrocknet (nahezu farbloses, mikrokristallines Pulver, F = 206-208 C). Ausbeute (praktisch reine Substanz) 3,6 g (93 d. Th.). Zur Analyse wird die Verbindung noch ein mal aus sehr verdünnter Schwefelsäure umgefällt und einmal aus Äthanol-Wasser (1 :2) umkristallisiert: farblose, mikrokristalline Prismen; F = 209-211 C.
EMI0004.0028
CisH2902N7 <SEP> (387,5)
<tb> ber.: <SEP> C <SEP> 58,89 <SEP> H <SEP> 7,54
<tb> gef.: <SEP> C <SEP> 59,05 <SEP> H <SEP> 7,62 Analog der Substanz a (gegebenenfalls durch Kochen am Rückfluss) können folgende 2,6,8-Tri- amino-7-methyl-purine hergestellt werden: b) 2,6-Dimorpholino-8-anilino-7-methyl-purin Ausbeute<B>81%.</B> Aus Dimethylformamid-Wasser (1 :2) kleine, farblose, glänzende Blättchen; F = 240-242 C.
c) 2,6-Dimorpholino-8-benzylamino-7-methyl-purin Ausbeute 84%. Aus sehr verdünnter Salzsäure umgefällt: farbloses, mikrokristallines, körniges Pul ver; F = 197-199 C. <I>Beispiel 6</I> Herstellung verschiedener 2,6-Diamino-7-methyl- purine aus 2,6-Dichlor-7-methylpurin und den ent sprechenden Aminen a) 2,6-Dimorpholino-7-methyl-purin 3,8 g (etwa 0,02 Mol) 2,
6-Dichlor-7-methyl-purin werden mit 15 cm3 Morpholin im Einschlussrohr 2 Stunden lang auf 200 C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt (farbloser Niederschlag) mit 120 cm3 Wasser herausgespült, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 110 C getrocknet. Aus beute 4,8 g (84% d. Th.). Zur Analyse wird einmal aus 0,1n Salzsäure umgefällt: mikrokristalline, farb lose, kurze, kräftige Prismen; F = 215-217 C.
EMI0004.0053
C14H2002H6 <SEP> (304,4)
<tb> ber.: <SEP> C <SEP> 55,25 <SEP> H <SEP> 6,62
<tb> gef.: <SEP> C <SEP> 55,25 <SEP> H <SEP> 6,60 b) 2,6-Dipiperidino-7-methyl-purin wird in analoger Weise wie die Morpholin-Verbin- dung erhalten. Ausbeute 82% d. Th. Aus Benzin-Ben- zol (3 : 1): fast farbloses, mikrokristallines Pulver (Nä- delchen); F = 176-178 C.
<I>Beispiel 7</I> 2,6-Dimorpholino-8-oxy-purin aus 2,6-Dichlor-8- oxy-purin und Morpholin 3,1 g (0,0l5 Mol) 2,6-Dichlor-8-oxy-purin werden mit 10 em3 Morpholin und einer Spatelspitze Kupfer sulfat im Bombenrohr 2 Stunden lang auf 200 C er hitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit etwa 150 cm3 Wasser herausgespült und nach Neutralisieren mit verdünnter Salzsäure das Purinderivat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (110 C).
Ausbeute 3,5 g (76% d. Th.). Zur Reinigung wird die Substanz einmal aus verdünnter Natronlauge mit Salzsäure und einmal aus heisser verdünnter Salzsäure mit Am moniak umgefällt.
Das so erhaltene elfenbeinfarbene Pulver zeigt bis 350 C keinen Schmelzpunkt.
EMI0004.0077
C<B>1</B>3H<B>1</B>e03N<B>0</B> <SEP> (306,3)
<tb> ber.: <SEP> C <SEP> 50,97 <SEP> H <SEP> 5,92
<tb> gef.: <SEP> C <SEP> 50,37 <SEP> H <SEP> 5,98 <I>Beispiel 8</I> 2,6,8-Trimorpholino-7-methyl-purin aus 2-Chlor- 6,8-dijod-7-methyl-purin (a) oder 2,6,8-Tribrom-7- methyl-purin (b) und Morpholin a) 4,2 g (0,0l Mol) 2-Chlor-6,8-dijod-7-methyl- purin (aus Methanol:
hell orangefarbene, mikrokri- stalline, glänzende Blättchen, F = 239-241 C) werden mit 20 em3 Morpholin im Einschlussrohr 1 Stunde lang auf 200 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit etwa 100 cm3 Wasser herausgespült und nach einigem Stehen das kristallin abgeschiedene 2,6,8-Trimorpholino-7-methyl-purin abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 110 C getrocknet.
Aus beute 3,1 g<B>(79%</B> d. Th.). Nach einmaligem Umfällen aus 0,1n Salzsäure und einmaligem Umkristallisieren aus Wasser: farblose Nädelchen; F = 238-240 C.
b) Die Umsetzung des 2,6,8-Tribrom-7-methyl-pu- rins (aus Äthanol-Wasser [1 : 1]: blassgelbes, mikro kristallines Pulver [Prismen], F = 194-196 C) mit Morpholin verläuft in analoger Weise wie Versuch a.
<I>Beispiel 9</I> 2,6,8-Trimorpholino-9-phenyl-purin aus 2,6,8-Tri- chlor-9-phenyl-purin und Morpholin 2,7 g (0,009 Mol) 2,6,8-Trichlor-9-phenyl-purin werden mit 27 cm3 Morpholin im Bombenrohr 1112 Stunden lang auf 160 C erhitzt.
Beim Herausspülen des Reaktionsgemisches mit Wasser scheidet sich (un ter gleichzeitigem Auflösen des entstandenen Morpho- linhydrochlorids) das 2,6,8-Trimorpholino-9-phenyl- purin als farbloser, amorpher Niederschlag ab. Aus beute 2,5 g (63 % d. Th.). Zur Analyse wird die Ver bindung zweimal aus warmer 1n Salzsäure umgefällt und einmal aus Methanol umkristallisiert: fast farb loses, mikrokristallines Pulver; F = 223-224 .
EMI0005.0001
C23H.2903N7 <SEP> (451,5)
<tb> ber.: <SEP> C <SEP> 61,18 <SEP> H <SEP> 6,47
<tb> gef.: <SEP> C <SEP> 61,05 <SEP> H <SEP> 6,29 <I>Beispiel 10</I> 2,6-Dipiperidino-8-oxy-9-phenyl-purin aus 2,6- Dichlor-8-oxy-9-phenyl-purin und Piperidin 2,8 g (0,01 Mol) 2,6-Dichlor-8-oxy-9-phenyl- purin werden mit 28 em3 Piperidin im Druckrohr 2 Stunden lang auf 160 C erhitzt.
Beim Aufnehmen des Reaktionsgemisches in Wasser scheidet sich (unter Auflösung des beim Erkalten abgeschiedenen Piperi- dinhydrochlorids) das Reaktionsprodukt als farbloser, flockiger Niederschlag ab. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen 2,6 g (96% d. Th.). Zur Analyse wird einmal aus Athanol-Dioxan (1 : 1) umkristallisiert: farbloses, mikrokristallines Pulver (kurze Prismen); F = 306 C, ab 300 C Braunfärbung und Sintern.
EMI0005.0016
<B>(:</B>@,1H260N6 <SEP> (378,5)
<tb> ber.: <SEP> C <SEP> 66,64 <SEP> H <SEP> 6,93
<tb> gef.: <SEP> C <SEP> 66,90 <SEP> H <SEP> 6,97 <I>Beispiel 11</I> Herstellung verschiedener Triamino - 7 - methyl- purine aus 2,6,8-Trichlor-7-methyl-purin und den ent sprechenden Aminen a) 2,6,8-Trimorpholino-7-methyl-purin 2,4 g (0,01 Mol) 2,6,8-Trichlor-7-methyl-purin werden mit 2.5 cm- Morpholin (Kp. = 128 C) 30 Minuten lang am Rückfluss gekocht.
Aus der erhalte nen klaren Lösung kristallisiert beim Erkalten Mor- pholinhydrochlorid aus. Beim Aufnehmen des Reak tionsgemisches in etwa 100 cm3 Wasser scheidet sich (unter Auflösen des Hydrochlorids) das Trimorpho- lino-7-methyl-purin als kristalliner Niederschlag ab. Es wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Aus beute 2,9 g (75% d. Th.). Nach Umfällen aus 0,1n Salzsäure und Umkristallisieren aus Wasser: farblose Nädelchen; F = 238-240 C.
b) 2,6,8-Tripiperidino-7-methyl-purin Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt analog der der Morpholin-Verbindung durch zweistündiges Kochen am Rückfluss (bei etwa 106 C). Ausbeute 91 %. Nach einmaligem Umfällen aus etwa 0,05n Salz säure und zweimaligem Umkristallisieren aus Me thanol: farblose, mikrokristalline Prismen; F = 216 bis 218 C.
<I>Beispiel 12</I> 2,6-Dimorpholino-8-phenyl-purin aus 2,6-Dichlor- 8-phenyl-purin und Morpholin 1,3 g (0,05 Mol) rohes 2,6-Dichlor-8-phenyl- purin werden mit 30 cm3 Morpholin 1 Stunde lang am Rückfluss gekocht. Beim Eingiessen der noch war men rotbraunen Reaktionslösung in etwa 300 cm 3 Wasser fällt das 2,6-Dimorpholino-8-phenyl-purin als elfenbeinfarbener, amorpher Niederschlag aus.
Nach Absaugen, Waschen und Trocknen: 1,0 g (55% d. Th.). Zur Reinigung wird die Verbindung einmal aus 0,5n Salzsäure umgefällt und einmal aus Methanol umkristallisiert: farblose, feine, mikrokristalline Nädel- chen; F = 244-245 C.
EMI0005.0059
<B>C19H22N602</B> <SEP> (366,4)
<tb> ber.: <SEP> C <SEP> 62,28 <SEP> H <SEP> 6,05
<tb> gef.: <SEP> C <SEP> 62,10 <SEP> H <SEP> 6,39 <I>Beispiel 13</I> 2,6-Dimorpholino-8-benzyl-purin aus 2,6-Dichlor- 8-benzyl-purin und Morpholin Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt wie in Beispiel 12 beschrieben.
Von 3,8 g (0,01 Mol) rohem 2,6-Dichlor-8-benzyl-purin ausgehend, beträgt die Ausbeute 2,0 g (53% d. Th.). Nach einmaligem Um fällen aus 0,5n Salzsäure und einmaligem Umkristal- lisieren aus Methanol-Wasser (2:1): elfenbeinfar bene, mikrokristalline Nädelchen; F = 223-224 .
EMI0005.0072
<B>C20H24N602</B> <SEP> (380,5)
<tb> ber.: <SEP> C <SEP> 63,15 <SEP> H <SEP> 6,35
<tb> gef.: <SEP> C <SEP> 62,95 <SEP> H <SEP> 6,50 <I>Beispiel 14</I> 2,6,8-Trimorpholino-9-benzyl-purin aus 2,6,8-Tr chlor-9-benzyl-purin und Morpholin 1,0 g (0,03 Mol) 2,6,8-Trichlor-9-benzyl-purin (aus Methanol: farbloses, mikrokristallines Pulver [Prismen], F = 126-128 C) werden mit 10 em3 Morpholin im Druckrohr 90 Minuten lang auf 160 C erhitzt.
Nach dem Erkalten wird das Reaktions gemisch mit etwa 200 cm3 1n Salzsäure herausgespült und nach Abfiltrieren einer geringen Menge ungelö ster Substanz des 2,6,8-Trimorpholino-9-benzyl-purin durch Zugabe von 2n Kalilauge ausgefällt. Es wird ab gesaugt, gewaschen und bei 105 C getrocknet: farb loses, amorphes Pulver; F = 162-163 C.
Ausbeute 0,8 g (59% d. Th.).
EMI0005.0090
<B>C23H3103N7</B> <SEP> (453,5)
<tb> ber.: <SEP> C <SEP> 60,91 <SEP> H <SEP> 6,89
<tb> gef.: <SEP> C <SEP> 61,54 <SEP> H <SEP> 6,89 <I>Beispiel 15</I> Herstellung verschiedener 2,6-Diamino-8-oxy-9- aryl-purine aus den entsprechenden 2,6-Dichlor-8- oxy-9-aryl-purinen und den entsprechenden Aminen a) 2,6-Dimorpholino-8-oxy-9-(p-chlorphenyl)-purin 1,5 g (0,05 Mol) 2,6-Dichlor-8-oxy-9-(p-chlor- phenyl)
-purin werden mit 30 cm3 Morpholin 2 Stun den lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Aufnahme des Reaktionsgemisches (Kristallsuspension) in etwa 100 ein?- Wasser wird das 2,6-Dimorpholino-8-oxy-9- (p-chlorphenyl)-purin (hellbrauner, kristalliner Nie derschlag) abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Es wird einmal in kalter, etwa 15%iger Salzsäure gelöst und durch Verdünnen mit Wasser wieder ausgefällt sowie einmal aus Dioxan-Äthanol (2 : 1) umkristalli siert: farblose, mikrokristalline, verfilzte Nädelchen; F = 346-348 C. Ausbeute an analysenreiner Sub stanz 0,5 g (24% d. Th.).
EMI0006.0006
<B>C19H2103N(;Cl</B> <SEP> (416,9)
<tb> ber.: <SEP> C <SEP> 54,74 <SEP> H <SEP> 5,09
<tb> gef.: <SEP> C <SEP> 54,87 <SEP> H <SEP> 4,99 Analog der Substanz a können folgende 2,6-Di- amino-8-oxy-9-aryl-purine hergestellt werden.
b) 2,6-Dimorpholino-8-oxy-9-(p-methoxyphenyl)- purin Ausbeute 32<B>%</B>. Aus etwa 15%iger Salzsäure durch Verdünnen mit Wasser ausgefällt: mikrokristalline, farblose, verfilzte Nädelchen, bis 350 C kein Schmelz punkt.
c) 2,6-Dipiperidino-8-oxy-9-(p-toluyl)-purin Ausbeute 51 %. Aus kalter, etwa 15 %iger Salzsäure durch Verdünnen mit Wasser umgefällt: fast farbloses mikrokristallines Pulver; F = 316-318 C.
<I>Beispiel<B>16</B></I> Herstellung verschiedener 2,6,8-Triamino-7-me- thyl-purine aus den entsprechenden 2-Chlor-6,8-di- amino-7-methyl-purinen <I>(a</I> und<I>b)</I> bzw.
dem 2,6-Di- chlor-8-morpholino-7-methyl-purin (c) und den ent sprechenden Aminen a) 2,8-Dimorpholino-6-piperidino-7-methyl-purin 5,0 g (0,015 Mol) 2-Chlor-8-morpholino-6-pipe- ridino-7-methyl-purin (F = 224-226 C), erhalten aus 2,6 - Dichlor - 8-morpholiilo-7-methyl-purin (F<B>=</B> 193 bis 194 C) und Piperidin in Aceton durch Sieden un ter Rückfluss, werden mit 20 cm3 Morpholin 30 Mi nuten lang unter Rückfluss gekocht.
Beim Eingiessen des noch warmen Reaktionsgemisches (klare, gelb braune Lösung) in etwa 100 cm3 Wasser scheidet sich nach kurzer Zeit das 2,8-Dimorpholino-6-piperidino- 7-methyl-purin als gelber, kristalliner Niederschlag ab. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen erhält man 3,4 g Substanz (58% d. Th.). Zur Analyse wird ein mal aus kalter 0,1n Salzsäure umgefällt und einmal aus Methanol-Wasser (1 :3) umkristallisiert: elfen beinfarbene, mikrokristalline Prismen; F = 207 bis 209 C.
EMI0006.0041
C1<B>A</B>9O2N7 <SEP> (307,5)
<tb> ber.: <SEP> C <SEP> 58,89 <SEP> <I>H <SEP> 7,54</I>
<tb> gef.: <SEP> C <SEP> 58,90 <SEP> H <SEP> 7,68 Analog der Verbindung a können folgende 2,6,8- Triamiho-7-methyl-purine hergestellt werden: b) 2-Piperidino-6,8-dimorpholino-7-methyl-purin Ausbeute 82%. Aus Petroläther-Benzol (3: 1): farbloses, mikrokristallines Pulver; F = 190-192 C. c) 2,6-Dipiperidino-8-morpholino-7-methyl-purin Nach dreistündigem Sieden unter Rückfluss Aus beute 53%. Aus Methanol-Wasser (1 : 1): farblose, mikrokristalline Prismen; F = 197-199 C.
EMI0006.0049
<I>Tabelle</I>
<tb> hergestellt <SEP> Ausbeute <SEP> F
<tb> gemäss <SEP> % <SEP> d. <SEP> Th. <SEP> o <SEP> C <SEP> Bemerkungen
<tb> Beispiel
<tb> 2,6-Dipiperidino-8-amino-7-methylpurin <SEP> 12 <SEP> 97 <SEP> 230-232
<tb> 2,6-Dimorpholino-8-(N-phenyl-piperazino) 7-methylpurin <SEP> 5 <SEP> 93 <SEP> 226-228 <SEP> am <SEP> Rückfluss
<tb> 2-[N-(p-Chlorphenyl)-piperazino]-6,8-dimorpholino 7-methylpurin <SEP> 4 <SEP> 79 <SEP> 227-230 <SEP> + <SEP> Triäthylamin
<tb> 2,6-Dimorpholino-8-hexamethylenimino 7-methylpurin <SEP> 5 <SEP> 75 <SEP> 159-161
<tb> 2-Hexamethylenimino-6,8-dimorpholino-7-methylpurin <SEP> 4 <SEP> 92 <SEP> 200-202 <SEP> 5 <SEP> Std.
<SEP> am <SEP> Rückfluss
<tb> 2-Chlor-6,8-dimorpholino-9-(p-toluyl)-purin <SEP> 1 <SEP> 88 <SEP> 197-198
<tb> 2,8-Dimorpholino-6-thio-7-methylpurin <SEP> 5 <SEP> 42 <SEP> 255-257 <SEP> am <SEP> Rückfluss
<tb> 2,6-Dimorpholino-8-morpholino-methylpurin <SEP> 12 <SEP> 46 <SEP> 235-237
<tb> 2,6-Dimorpholino-8-oxy-7-methylpurin <SEP> 15 <SEP> 81 <SEP> 271-273
<tb> 2,6-Dipiperidino-8-oxy-7-methylpurin <SEP> 15 <SEP> 82 <SEP> <B>231-233</B>
<tb> 2-Morpholino-6-diäthylamino-8-oxy-7-methylpurin <SEP> 4 <SEP> 57 <SEP> 182-184
<tb> 2-Morpholino-6-piperidino-8-oxy-7-methylpurin <SEP> 16 <SEP> 75 <SEP> 248-250
<tb> 2,6-Dimorpholino-8-chlor-purin <SEP> 1 <SEP> 72 <SEP> 308 <SEP> (Zers.)
<tb> 2-Chlor-6,8-di-(N-phenylpiperazino)-7-methylpurin <SEP> 1 <SEP> 75 <SEP> ca.
<SEP> 120 <SEP> + <SEP> Triäthylamin
<tb> 2-Chlor-6-piperidino-8-morpholino-7-methylpurin <SEP> 2 <SEP> 86 <SEP> 237-239 <SEP> in <SEP> Aceton <SEP> am <SEP> Rückfluss
<tb> 2-Chlor-6-morpholino-8-(p-chlor-anilino) 7-methylpurin <SEP> 2 <SEP> 90 <SEP> 147-149
EMI0007.0001
hergestellt <SEP> Ausbeute <SEP> F
<tb> gemäss <SEP> % <SEP> d. <SEP> Th.
<SEP> o <SEP> C <SEP> Bemerkungen
<tb> Beispiel
<tb> 2-Chlor-6,8-dimorpholino-9-methylpurin <SEP> 2 <SEP> 81 <SEP> 213-216
<tb> 2-Chlor-6,8-dipiperidino-9-methylpurin <SEP> 2 <SEP> 67 <SEP> 162-163
<tb> 2-Morpholino-6, <SEP> 8-di-(N-phenyl-piperazino) 7-methylpurin <SEP> 16 <SEP> 53 <SEP> 156-158
<tb> 2,6,8-Trimorpholino-9-methylpurin <SEP> 14 <SEP> 62 <SEP> 249-250
<tb> 2,6,8-Tripiperidino-9-methylpurin <SEP> 14 <SEP> 62 <SEP> 135-137
<tb> 2-Piperidino-6,8-dimorpholino-9-methylpurin <SEP> 4 <SEP> 92 <SEP> 188-189
<tb> 2,8-Dipiperidino-6-morpholino-9-methylpurin <SEP> 5 <SEP> 83 <SEP> 129-130
<tb> 2-Morpholino-6,8-dipiperidino-9-methylpurin <SEP> 4 <SEP> 90 <SEP> 134-135
<tb> 2,8-Dimorpholino-6-piperidino-9-methylpurin <SEP> 5 <SEP> 98 <SEP> 169-171
<tb> 2,6-Dipiperidino-8-(ss-oxyäthylamino)-7-methylpurin <SEP> 16 <SEP> 94 <SEP> 191-193
<tb> 2,
6-Dimorpholino-8-benzylmethylamino 7-methylpurin <SEP> 16 <SEP> 95 <SEP> 163-165
<tb> 2,6-Dimorpholino-8-(ss-oxyäthylamino)-7-methylpurin <SEP> 16 <SEP> 81 <SEP> 223-225
<tb> 2,8-Dimorpholino-6-piperidinopurin <SEP> 5 <SEP> 76 <SEP> 200-202
<tb> 2,6,8-Trimorpholino-7-benzylpurin <SEP> 11 <SEP> 92 <SEP> 224-226
<tb> 2,8-Dimorpholino-6-(N-methylpiperazino)-purin <SEP> 4 <SEP> 79 <SEP> 257-258
<tb> 2,6,8-Trimorpholino-7-morpholinoäthyl-purin <SEP> 11 <SEP> 64 <SEP> 212-213
<tb> 2,6-Dimorpholino-8-(N-methylpiperazino)-purin <SEP> 4 <SEP> 71 <SEP> 235-236
<tb> 2,6-Dipiperidino-8-benzylmethylamino-7-methylpurin <SEP> 16 <SEP> 86 <SEP> 160-162
<tb> 2-(N-Methylpiperazino)-6,8-dipiperidino 7-methylpurin <SEP> 16 <SEP> 89 <SEP> 183-185
<tb> 2-(N-Methylpiperazino)-6, <SEP> 8-dimorpholino 7-methylpurin <SEP> 16 <SEP> 61 <SEP> 209-211
<tb> 2-Chlor-6,8-di-(hexamethylenimino)
-7-methylpurin <SEP> 2 <SEP> 68 <SEP> 170-172
<tb> 2-Chlor-6,8-dipyrrolidino-7-methylpurin <SEP> 1 <SEP> 86 <SEP> 218-220
<tb> 2,6-Dipyrrolidino-8-allylamino-7-methylpurin <SEP> 16 <SEP> 93 <SEP> 213-215 <SEP> Reak. <SEP> Temp. <SEP> 88
<tb> 6,8-Dimorpholino-7-methylpurin <SEP> 6 <SEP> 41 <SEP> 251-252
<tb> 2,6-Dimorpholino-8-cyclohexylamino-7-methylpurin <SEP> 16 <SEP> 69 <SEP> 148-150
<tb> 2,8-Dimorpholino-6-anilinopurin <SEP> 5 <SEP> 78 <SEP> 162-163
<tb> 2,8-Dimorpholino-6-aminopurin <SEP> 5 <SEP> 84 <SEP> 278-279
<tb> 2,8-Dimorpholino-6-diäthanolamino-purin <SEP> 5 <SEP> 70 <SEP> 252-253
<tb> 2,8-Dipiperidino-6-(ss-oxyäthylamino)-purin <SEP> 5 <SEP> 84 <SEP> 163-165
<tb> 2,8-Dimorpholino-6-benzylamino-purin-hydrochlorid <SEP> 5 <SEP> 61 <SEP> 225-227 <SEP> Hydrochlorid
<tb> 2,8-Dipiperidino-6-diäthanolamino-purin <SEP> 5 <SEP> 72 <SEP> 188-190
<tb> 2,
8-Dimorpholino-6-oxypurin <SEP> 10 <SEP> 66 <SEP> 300 <SEP> (Zers.)
<tb> 2,8-Dimorpholino-6-äthoxy-purin <SEP> 10 <SEP> 69 <SEP> 252-255
<tb> 2,6-Di-(3'-methoxypropylamino)-8-morpholino-purin <SEP> 16 <SEP> 73 <SEP> 204-205
<tb> 2-Morpholino-6,8-diallylamino-7-methylpurin <SEP> 16 <SEP> 68 <SEP> 206-207
<tb> 2,6-Dimorpholino-8-(ss-diäthylaminoäthylamino) 7-methylpurin <SEP> 16 <SEP> 65 <SEP> 144-145
<tb> 2,6-Dimorpholino-8-(3'-methoxypropylamino) 7-methylpurin <SEP> 16 <SEP> 59 <SEP> 104-106
<tb> 2,6,8-Tri-(3'-methylpiperidino)-7-methylpurin <SEP> 11 <SEP> 78 <SEP> 70-72
<tb> 2-Morpholino-6,8-di-(cyclohexylamino) 7-methylpurin <SEP> 16 <SEP> 97 <SEP> 247-249
<tb> 2,6,8-Tri-(4'-methylpiperidino)-7-methylpurin <SEP> 11 <SEP> 67 <SEP> 210-211