DE962609C - Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimidinabkoemmlinge - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimidinabkömmlinge Es ist bekannt, Diamino-chlor-pyrimidine mit Arylaminen zu den entsprechenden Diamino-arylaminopyrimidinen umzusetzen.
• So wird z. B. im »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 73, S. 3012 [195r], die Herstellung von 2, 6-Diamino-4-anilino-pyrimidin und von 2-Amino-6-dimethylamino-q.-p-chloranihno-pyrimidin durch Kondensation der entsprechenden Diamino-chlor-. pyrimidine mit Anilin bzw. p -Chloranilin beschrieben.
• Es wurde nun gefunden, daB -man neue Pyrimidinabkömmlinge erhält, welche als Diuretika pharmazeutische Bedeutung besitzen, wenn man Pyrimidinverbindungen, die einen gegen die Aminogruppe austauschbaren Rest aufweisen- und der allgemeinen Formel entsprechen, worin ein X die Aminogruppe und das andere X einen gegen die Aminogruppe austauschbaren Rest bedeutet, mit Halogenanilinen umsetzt.
• Als gegen eine Aminogruppe austauschbare Reste kommen z. B. Halogen oder eine Alkylmerkaptogruppe in Frage. Die erhaltenen Diamino-halogenanilido-pyrimidine zeichnen sich gegenüber den aus der Literatur bekannten Pyrimidinderivaten ähnlicher Konstitution (s. oben »Journal of the American Chemical Society«, a.a.0.) durch wesentlich bessere diuretische Wirksamkeit aus. Beispiel i 39 g 4,6-Dia mino-pyrimidin-2-thiomethyläther (1/, Mol) (erhältlich in üblicher Weise aus dem 2-Merkapto-4, 6-diamino-pyrimidin - welches seinerseits leicht aus Malodinitril und Thioharnstoff zugänglich ist - durch Umsetzung mit Dimethylsulfat) werden in 585 ccm Wasser heiß gelöst. Dazu wird eine Lösung von 63 g salzsaurem p-Chloranilin gegeben und 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Erkalten wird abgesaugt und der Rückstand mit 150 ccm Wasser angerührt. Dazu werden 350 ccm Methylenchlorid gegeben. Dann werden unter Rühren 75 ccm 5 n-Natronlauge zugetropft, wobei die aus dem salzsauren Salz entstandene Base sich vollständig in dem Methylenchlorid löst. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und mit Glaubersalz getrocknet. Das Methylencblorid wird abdestilliert, der Rückstand in Methanol gelöst und die Lösung unter Kühlung mit io n-Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene salzsaure Salz wird abgesaugt und aus der zwölffachen Menge Wasser umkristallisiert. Das so erhaltene 2-p-Chloranilido-4, 6-diamino-pyrimidin schmilzt bei 24o bis 24i°.
• Beispiel 2 io g 4-Chlor-2, 6-diamino-pyrimidin (erhältlich z. B. aus 2, 4, 6-Tri-chlorpyrimidin nach »Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft«, Bd.36 [19o3], S. 2228 und 2232), werden mit 8,9 g p-Chloranilin verrieben. Die Mischung wird in einem Ölbad auf 2o0° erhitzt. Es tritt eine lebhafte Reaktion ein, bei der die Temperatur spontan auf etwa 3o0° ansteigt. Man setzt das Erhitzen bei 2oo° Außentemperatur fort, bis die Masse zähflüssig geworden ist. Das nach dem Erkalten spröde Rohprodukt wird zerkleinert. Das so entstandene salzsaure Salz des 2, 6-Diamino-4-p-chloranilido-pyrimidins wird in viel heißem Wasser gelöst und die Base durch Versetzen mit Ammoniak ausgefällt. Sie schmilzt bei 15o°.
• Versuchsbericht Das gemäß Beispiel 2 hergestellte 2, 6-Diamino-4-p-chloranilido-pyrimidin wurde mit 2, 6-Diamino-4-anilido-pyrimidin und 2-Amino-6-dimethylamino-4-p-chloranilido-pyrimidin bezüglich der diuretischen Wirksamkeit vergleichend geprüft.
• Als Versuchstiere dienten Ratten, die ein Durchschnittsgewicht von 2oog besaßen und unter Standard-Ernährungsbedingungen gehalten wurden. Am Vorabend des Versuchstages bekamen die Tiere das Futter entzogen, und sie erhielten eine Vorwässerung mit 5 ccm Wasser pro ioo g Körpergewicht. Am Versuchstag wurden ihnen 2,5 ccm pro ioo g Körpergewicht einer o,9 °/oigen Kochsalzlösung, in welcher die zu prüfenden Substanzen gelöst bzw. suspendiert waren, oral verabreicht.
• Die Tiere wurden sodann in Stoffwechselkäfige gesetzt, j e zwei Tiere pro Käfig, der Urin 6 Stunden lang gesammelt und die Urinmenge halbstündlich notiert. In der nachfolgenden Tabelle sind die erhaltenen Resultate aufgeführt, ausgedrückt mit dem Verhältnis wobei B die Urinmenge der behandelten Gruppe und K die Urinmenge der Kontrollgruppe bedeutet. Ein Wert sagt also aus, daß die behandelte Gruppe doppelt soviel Urin ausgeschieden hat wie die Kontrollgruppe. Die angegebenen Werte sind Mittelwerte aus Versuchen an jeweils acht Tierpaaren. Es wurden folgende Resultate erzielt:

  Verbindung Dosis

  mg/kg

  - K

  2, 6-Diamino-4-p-chloranilido-

  pyrimidin gemäß Beispiel 2 25 2,08

  50 6,8o

  2, 6-Diamino-4-anilido-pyrimidin

  nach »Journal of the Ame-

  rican« (a. a. 0.) ....... . ... 50 o,8o

  Zoo o,96

  ' 200 0,50

  2-Amino-6-dimethylamino-

  4.-p-chloranilido-pyrimidin

  nach »Journal of the Ame-

  rican« (a. a. 0.) ........... 50 i,92

  Zoo 1,43

  200 0,93

  Aus der Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäß hergestellte Substanz schon bei einer Dosierung von 25 mg/kg die Urinmenge gegenüber der Kontrollgruppe auf das Doppelte steigert, während die mit einer Dosis von 50 mg/kg erzielte Beeinflussung der Urinausscheidung mit keiner der verwendeten Dosierungen der Vergleichssubstanzen erreicht werden konnte.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimidinabkömmlinge durch Umsetzung von Pyrimidinverbindungen, die einen gegen die Aminogruppe austauschbaren Rest aufweisen, mit Halogenanilinen, dadurch gekennzeichnet, daß als Pyrimidinverbindungen solche der allgemeinen Formel worin ein X die Aminogruppe und das andere X einen gegen die Aminogruppe austauschbaren Rest bedeutet, verwendet werden. In Betracht gezogene Druckschriften: Journal of the American Chemical Society, Bd. 73 [19511, S. 3012.