DE1795516A1

DE1795516A1 - 4-AEthanolisopropanolamino-2-(2'-methylmorpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin

Info

Publication number: DE1795516A1
Application number: DE19671795516
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Roch Josef
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1967-12-15
Filing date: 1967-12-15
Publication date: 1972-01-27

Description

4-Äthanolisopropanolamino-2-(2'-methylmorpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin Im deutschen Bundespatent 1 088 969 wird die Herstellung von in 2-, 4-, 6- und 7-Stellung 4-fach substituierten Pteridinen unter Schutz gestellt, wobei einer der Substituenten einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, 2 weitere Substituenten gegebenenfalls substituierte Aminogruppen oder stickstoffhaltige heterocyclische Ringe bedeuten und der 4. der Substituenten eine der erwähnten Bedeutungen besitzt oder Wasserstoff, Halogen, einen Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-Rest oder eine freie oder substituierte Kydroxyl- oder Mercapto-Gruppe bedeutet. Diese Verbindungen wirken koronarerweiternd, antipyretisch, analgetisch und sedativ.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß sich nach dem Verfahren der obigen Patentschrift bzw. nach analogen bekannten Methoden eine besonders stark cardiovaskulär wirks&me, insbesondere koronarwirksame Verbindung erhalten läßt, wenn bestimmte der oben erwähnten Substituenten in ganz bestimmten Stellungen eingeführt werden. Die vorliegende Erfindung betrifft daher die neue Verbindung 4-Äthanolisopropanolamino-2-(2'-methylmorpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin Erfindungsgemäß wird die neue Verbindung durch Umsetzung von 4-Äthanolisopropanolainino-7-chlor-2- (2' -methylniorpholin6-phenylpteridin mit Morpholin erhalten.
Die Umsetzung-wird bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 2200C gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsrnittels und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Als Lösungsmittel können beliebige inerte organische Lösungsmittel wie Aceton, Benzol, Dioxan oder Dimethylformamid dienen, als säurebindende Mittel anorganische oder terüäre organische Basen wie Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder Trialkylamine oder aber ein entsprechender Überschuß des eingesetzten Amine. Letzeres kann gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen.
Die als Ausgangs stoff verwendete Verbindung kann nach dem Verfahren des deutschen Bundespatentes 1 088 969 hergestellt werden. Sie läßt sich beispielsweise aus 6-Phenyl-2,4-7-trichlorpteridin durch Umsetzung mit Äthanolisopropanolamin und anschließend mit 2-Methylmorpholin herstellen.
Die neue Verbindung besitzt, wie bereits eingangs erwähnt, eine besonders starke, langanhaltende cqronarerweiternde Wirksamkeit, die die aller im deutschen Bundespatent 1 088 969 beschriebenen Verbindungen, einschließlich des 2,4-Dimorpholino-6,7-bis(dimethylamino)-pteridins, um ein mehrfache übertrifft.
Die Verbindung A = 4-Athanoliaopropanolamino-2-(2"-methylmo lino-6-phenyl-pteridin wurde hinsichtlich der Stärke und Wirkungsdauer ihrer coronarerweiternden Wirksamkeit und hineichtlich ihrer Toxizität im Vergleich zu B = 2, 4-Dimorpholino-6, 7-bis (dimethylam$no)-pteridin näher untersucht.
Die Kreislaufversuche wurden an Hunden durchgeführt, wobei die Coronardurchblutung mittels electromagnetischem Flowmeter im absteigenden Ast der linken Coronararterie registriert wurde.
Ferner wurde der arterielle Blutdruck in der Arteria carotis gemessen. Jede der zu prüfenden Substanzen wurde i.v. injiziert und an mehreren Hunden getestet.
Die akute Toxizität wurde an Mäusen bei i.v. Injektion bestimmt und die LD50 nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet.
Die nachfolgende Tabelle gibt die prozentuale Zunahme der Coronardurchbluturgwährend des Wirkungsmaximums, die Wirkungsdauer der Coronarerweiterung in Minuten sowie die LD50 wieder: Substanz Dosis Durchschnittl. Durchschnittl. LD50 mg/kgi.v. Coronardurch- coronare DurdF 5 blutungszunahme blutungsdauer A 0,05 126 72 113 B 0,25 14 4,5 71 Das nachstehende Beispiel dient zur näheren Erläuterung der Erfindung: Beispiel 1 4-Äthanolisopropanolamino-2-(2'-methylmorpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin 4,6 g (0,01 Mol) 4-Äthanolisopropanolamino-7-chlor-2-(2'-methylmorpholino)-6-phenyl-pteridin (Schmp.: 105-110°C, erhalten aus 4-Äthanolisopropanolamino-2, 7-dichlor-6-phenyl-pteridin und 2- Methylmorpholin in Dioxan bei etwa 200C) werden mit 10 ml Morpholin 20 minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Beim Eingießen der so erhaltenen noch heißen Lösung in etwa 250 ml Wasser scheidet sich das Reaktionsprodukt als gelber amorpher Niederschlag ab.
Nach kurzem Stehen wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 700C getrocknet, Ausbeute.: 4,8 g (94 % d. Theorie). Zur Reinigung wird aus 0,1 n Salzsäure mittels 2 n Ammoniak umgefällt und zweimal aus Methanol umkristallisiert.
Das so erhaltene 4-Äthanolisopropanolamino-2-(2'-methylmorpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin schmilzt bei 192 - 1940C.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann zur pharmazeutischen Anwendung in die übliohen pharmazeutischen Präparate eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 1 - 200 mg, vorzugsweise 5 - 100mg.

Claims

Patentanepruch =========================== 1, Als neue Verbindung 4-Äthanolisopropanolamino-2-(2'-methylmorpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin.
2. Verfahren zur Herstellung von 4-Äthanolisopropanolamino-2-(2'-methylmorpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Äthanolisopropanolamino-7-chlor-2-(2'-methylmorpholino mit Morpholin umgesetzt wird.