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2-Hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxide Die vorliegende Erfindung
betrifft neue 2-Hydroxy-3-cyanochinoxalin-di-N-oxide und ein Verfahren zu ihrer
Herstellung.
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Es wurde gefunden, daß man 2-Hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxide
erhält, wenn man Benzofuroxane der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen oder
einen gegebenenfalls substituierten
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls
substituierten n-iederen Alkylrest stehen,
mit einem Cyanessigsäureester
der allgemeinen Formel NC-CH2-CooR5 (11) in der R5 für einen gegebenenfalls substituierten
Alkyl- , Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest steht, in einem organischen Lösungsmittel
in Gegenwart einer organischen Base umsetzt Im allgemeinen wird die Umsetzung im
Temperaturbereich von etwa -20 bis etwa 1500C, vorzugsweise zwischen etwa 10 bis
etwa 700C durchgeführt.
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Als Halogene (R1 und R2) seien beispielsweise genannt: Fluor, Chlor,
Brom, Jod, bevorzugt jedoch Fluor und Chlor.
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Als gegebenenfalls substituierte Alkylreste (R1,R2,R3,R4 und R5) kommen
geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit bis zu 12, bevorzugt bis zu 6, insbesondere
bis zu 4 Kohlenstoffatomen, infrage. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Äthyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl,.die Isomeren Pentyl- und Hexylreste,
die Decyl- und Dodecylreste. Bevorzugt seien genannt: Methyl, äthyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, t-Butyl.
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Als gegebenenfalls substituierte Cycloalkylreste kommen solche mit
bis zu 8 C-Atomen, bevorzugt der Cyclopentyl und Cyclohexylrest infrage.
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Als gegebenenfalls substituierte Aralkylreste (R5) kommen solche mit
bis zu 18 C-Atomen, bevorzugt mit bis zu 4-C-Atomen im aliphtischen Teil und dem
Phenyl- und Naphthylrest als aromatischen Teil infrage; insbesondere weil der
Benzyl-
und Phenyläthylrest genannt.
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Als gegebenenfalls substituierte Arylreste (R5) kommen solche mit
bis zu 18 C-Atomen, bevorzugt der Phenyl- und Naphthylrest, infrage.
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Als Substituenten der gegebenenfalls substituierten Reste R1, R2,R3,R4
und R5 kommen bevorzugt Halogene (Fluot, Chlor, Brom, Jod), insbesondere Fluor und
Chlor infrage.
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Die Reste R1,R2,R3,R4 und R5 können durch die vorgenannten Substituenten
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein.
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Als organische Basen, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren Verwendung
finden können, sei beispielsweise Methylamin genannt.
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Vor allem können bicyclische Amidine, wie sie in der deutschen Auslegeschrift
1 545 855 beschrieben sind, z.B. 2,3,5,6-Tetrahydro-7H-pyrrolo-[1,2-a]imidazol;
2,3,4,5,7,8-Hexahydro-9H-pyrrolo[1,2-a][1,3]-diazepin; 3,4,6,7,9-Hexahydro-2H-pyrido--1,2-a7-pyrimidin
und 2,3,4,6,7,8,9,10,11,12-Dekahydropyrimidinoz1,2-a7-azonin Verwendung finden.
Bevorzugt werden 2,3,4,6,7, 8-Hexahydro-pyrroloCI ,2-a7pyrimidin (im folgenden als
DBN bezeichnet) und 2,3,4,6,7,8,g,10-Octahydro-pyrimidino t',2-ajazepin (im folgenden
als DBU bezeichnet) verwendet.
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Die organische Base kann in katalytischen oder molaren Mengen Verwendung
finden, sie kann Jedoch auch im Uberschuß verwendet werden.
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Werden katalytische Mengen verwendet, so beträgt die Menge der organischen
Base etwa 0,01 bis etwa 0,5, bevorzugt 0,05 bis etwa 0,3, insbesondere etwa 0,1
Mol bezogen auf das Benzofuroxan.
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Finden molare Mengen der organischen Base Verwendung, so betragen
sie etwa 1 bis etwa 10, bevorzugt etwa 1 bis etwa 5 , insbesondere etwa 1 Mol je
Mol Benzofuroxan.
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Als organische Lösungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel
infrage. Beispielsweise seien genannt: Äther, wie DiEthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran,
Nitrile wie Acetonitril, Adipinsäuredinitril, Benzonitril, Formamide wie Dimethylformamid
und Heterocyclen wie Pyridin oder Chinolin verwendet.
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Im allgemeinen wird das erfindungsgemäße Verfahren so durchgeführt,
daß äquimolare Mengen Benzofuroxan und Cyanessigester in einem organischen Lösungsmittel
suspendiert und/oder gelöst und dann mit der organischen Base versetzt werden.
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Wird eine etwa molare Menge der organischen Base verwendet, so erfolgt
im allgemeinen eine heftige exotherme Reaktion und das Salz des entsprechenden 2-Hydroxy-3-cyano-chinoxalindi-N-oxides
scheidet sich sofort kristallin ab. Es wird in an sich bekannter Weise vom Reaktionsmedium
getrennt, zum Beispiel durch Filtration und anschließend in Wasser gelöst.
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Aus dieser wässrigen Lösung kann das 2-Hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid
in an sich bekannter Weise isoliert werden.
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Beispielsweise säuert man mit der entsprechenden Menge einer Säure,
zum Beispiel einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure
an und trennt das 2-Hydroxy-3-cyanochinoxalin-di-N-oxid in bekannter Weise von der
wässrigen Lösung, zum Beispiel durch Filtration, Extraktion, Abschleudern.
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Werden nur katalytische Mengen der organischen Base verwendet, so
ist es im allgemeinen erforderlich, den Reaktionsansatz mehrere Stunden gegebenenfalls
bei erhöhter Temperatur zu rühren. Dabei scheidet sich im allgemeinen das freie
2-Hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid direkt als Kristallisat von dem Reaktionsmedium
ab, und kann in bekannter Weise, zum Beispiel durch Filtration, Abschleudern, Extraktion
isoliert werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren sei am Beispiel des Benzofuroxans und
des Cyanessigsäureäthylesters bei Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel
und DBN als organischer Base durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert:
Die neuen 2-Hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxide entsprechen im wesentlichen den
allgemeinen tautomeren Formeln
in denen R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.
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Die neuen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte weiter ist
bekannt, daß Chinoxalin-di-N-oxide allgemein eine antibakterielle Wirkung haben
(J. Chem. Soc. 1956, 2052). So besitzen auch die neuen Verbindungen antibakterielle
Wirksamkeit, wie durch die folgenden Invitro-Versuche gezeigt wird.
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Die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) erfolgte im Plattentest
auf einem Komplettnährboden folgender Zusammensetzung: 10 g Proteosepepton, 10 g
Veal infusion, 2g Dextrose, 3 g Kochsalz, 2 g Di-natriumphosphat, 1 g Natriumacetat,
0,01 g Adeninsulfat,. 0,01 g Guaninhydrochlorid, 0,01 g Uracil, 0,01 g Xantin, 12
g Agar-Agar und 1 Liter Wasser.
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Die Bebrütungstemepratur lag bei 37 7oC und die BebrUtmgsdauer betrug
24 Stunden.
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In der nachstehenden Tabelle I ist in Spalte 1 das verwendete Chinoxalin-di-N-oxid,
in Spalte 2 die getesteten Bakterien und in Spalte 3 die minimale Hemmkonzentrazion
(MHK) in pro ml Nährboden angegeben.
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T a b e l l e I
| Im Versuch verwendete Verbin- Bakterien Hemmwerte γ/ml |
| dung |
| 2-Hydroxy-3-cyano-chinoxalin- Klebsiella 8085 128 - 256 |
| di-N-oxid Strept. pyogenes 256 |
| Mischung aus 6- und 7-Methyl-2 Klebsiella 8085 128 - 256 |
| hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di- Proteus vulg. 128 - 256 |
| N-oxid Pseudomonas aerug. 256 |
| Staph. aureus 256 |
| Strept. pyogenes 128 |
| Mischung aus 6- und 7-Carboxy-2- Strept. pyogenes 128 |
| hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di- Staph. aureus 128' |
| N-oxid |
A) Verwendung von äquimolarer Menge organischer Base.
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136 g (1 Mol) Benzofuran und 113 g (1 Mol) Cyanessigsäureäthylester
werden zusammen in 700 ml Dimethylformamid gelöst und tropfenweise unter guter Kühlung
mit 124 g (1 Mol) 2,3,4, 6, 7,8-Hexahydro-pyrroloE\ ,2-aipyrimidin (DBN) versetzt.
Es erfolgt eine stark exotherme Reaktion und ein roter Niederschlag fällt aus. Durch
Kühlen hält man die Reaktionstemperatur bei ca. 20 bis 25°C. Nachdem alles zugetropft
ist, wird auf 0°C abgekühlt und abgesaugt. Den erhaltenen roten Niederschlag löst
man in Wasser und säuert die Lösung mit 10 %iger wässriger Salzsäure an. Man erhält
190 g (94 % der Theorie) 2-Hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid als gelbe Kristalle,
die nach dem Umlösen aus Äthanol/Wasser bei 242 bis 2450C unter Zersetzung schmelzen.
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B) Verwendung von katalytischer Menge organischer Base.
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13,6 g (0,1 Mol) Benzofuroxan und 11,3 g (0,1 Mol) Cyanessigsäureäthylester
werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst und mit 1,24 g (0,01 Mol) DBN versetzt.
Die Lösung färbt sich rot und ein Niederschlag beginnt sich abzuscheiden. Nach 15
Stunden wird 1 g Essigsäure zugegeben und man saugt den gelben Niederschlag von
2-Hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid ab.
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Ausbeute: 14 g (69 % der Theorie) Analyse CgH5N303 (Molgewicht 203)
Ber.: 53,2 % C 2,5 % H 20,7 % N Gef.: 53,2 % C 2,5 % H 20,5 96 N
In
den nachstehenden Beispielen 2 bis 8 wurden Jeweils 0,1 mol des verwendeten Benzofuroxans
mit 0,1 mol des verwendeten Cyanessigsäureesters zusammen in 80 ml Dimethylformamid
gelöst und tropfenweise unter guter Kühlung mit 12,4 g (= 0,1 mol) DBN versetzt.
Es erfolgte eine exotherme Reaktion und ein roter Niederschlag fiel aus. Während
des Zutropfens wurde die Reaktionstemperatur durch Kühlen bei ca. 20 bis 25°C gehalten.
Nachdem alles DBN zugetropft war, wurde auf 0 0C abgekühlt und abgesaugt. Der Jeweils
erhaltene rote Niederschlag wurde in Wasser gelöst und die Lösung anschließend mit
10 zeiger wässriger Salzsäure angesäuert.
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Das erhaltene gelbe kristaline Reaktionsprodukt wurde aus Äthanol/Wasser
umgelöst und zeigte dann den Jeweils nach stehend angegebenen Zersetzungspunkt.
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Beispiel 2 Verwendet man -Chlor-benzofuroxan und Cyanessigsäureäthylester
als Ausgangskomponenten, dann erhält man eine Mischung aus 6- und 7-Chlor-2-hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid
vom Zersetzungspunkt: 230 bis 2320C.
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Beispiel 3 Verwendet man 5-Methyl-benzofuroxan und Cyanessigsäuremethylester
als Ausgangskomponenten, dann erhält man eine Mischung aus 6- und 7-Methyl-2-hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid
vom Zersetzungspunkt: 2250C.
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Beispiel 4 Verwendet man 5-Methoxy-benzofuroxan und Cyanessigsäureäthylester
als Ausgangskomponenten, dann erhält man eine Mischung aus 6- und 7-Methoxy-2-hydrox-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid
vom Zersetzungspunkt: 222 bis 225°C.
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Beispiel 5 Verwendet man 5-Äthoxy-benzofuroxan und Cyanessigsäureäthylester
als Ausgangskomponenten, dann erhält man eine Mischung aus 6- und 7-Äthoxy-2-hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid
vom Zersetzungspunkt: 219 bis 221 0C.
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Beispiel 6 Verwendet man 5-Carboxy-benzofuroxan und Cyanessigsäureäthylester
als Ausgangskomponenten, dann erhält man eine Mischung aus 6- und 7-Carboxy-2-hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid
vom Zersetzungspunkt: 220 bis 2260C.
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Beispiel 7 Verwendet man 5-Chlor-6-trifluormethyl-benzofuroxan und
Cyanessigsäureäthylester als Ausgangskomponenten, dann erhält man eine Mischung
aus 6-Chlor-7-trifluormethyl- und 7-Chlor-6-trifluormethyl-2-hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid
vom Zersetzungspunkt: 190 bis 1950 Beispiel 8 Verwendet man 5-Chlor-6-fluor-benzofuroxan
und Cyanessigsäureäthylester als Ausgangskomponenten, dann erhält man eine Mischung
von 6-Chlor-7-fluor- und 7-Chlor-6-fluor-2-hydroxy-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid
vom Zersetzungspunkt: 244 bis 245°C.