DE2305496A1 - Neue dibenzocyclohepten-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue dibenzocyclohepten-derivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Description
Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - DIpI.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln jun.
PATENTANWÄLTE
TELEX 529979
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
8 MÜNCHEN 2,
97/N
Cas 1514 D
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Neue Dibenzoeyelohepten-Derivate
und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Dibenzocyclohepten-Derivate sowie die Herstellung dieser Verbindungen.
Die Erfindung betrifft insbesondere neue racemische oder optisch
aktive Imin-Derivate - Derivate des Dibenzocycloheptens - der
allgemeinen Formel I
worxn
R Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch Hydroxyl oder
Halogen substituierten niedrig-Alkyl-Rest, einen niedrig-
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Alkenyl—Rest, einen niedrig-Alkinyl-Rest, eine
-(CH9) ,-CO-CH-.-Gruppe (wobei n1 O oder 1 ist), eine
-C-OX-Gruppe, worin X einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlen-
Ji . - · ■"■■■■■·-.--■.
stoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl·
rest bedeutet, darstellt oder R weiter einen Aralkylrest mit 7 oder 8 Kohlenstoffartomen, eine gegebenenfalls durch
eine Aminogruppe der Formel
2 n
substituierte Acylgruppe, worin η eine ganze Zahl'zwischen
0 und 6 und X* Wasserstoff oder einen Alkylrest mit T bis
6 Kohlenstoffatomen bedeuten, bedeutet oder R ferner eine Gruppe
worin n" eine ganze Zahl zwischen lind 6 darstellt und X^
die obige Bedeutung besitzt, bedeutet, oder R ferner eine Gruppe
0 d
worin X? einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
darstellt, bedeutet;
R1 und R„, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff,
Halogen, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
einen Trifluormethylrest, ,eine Dialkylaminogruppe, deren
Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeuten.
Die Erfindung betrifft ferner die Additionssalze mit einer Säure oder die quaternären Ammoniumsalze, die sich davon ab
leiten.
3098-32/ 1179
2305A96
Der Ausdruck "niedrig-Alkyl" im vorstehenden wie auch im folgenden
bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Ausdrücke "niedrig-Alkenyl" und "niedrig-Alkinyl" stehen für äthylenische
oder acetylenische Reste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
welche durch ein Halogenatom substituiert sein können. Der Ausdruck "Acyl" steht für den Rest einer organischen Garbonsäure
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Die Additionssalze können z.B. die mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder mit organischen
Carbonsäuren von niedrigem Molekulargewicht, wie Essigsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Weinsäure und Benzilsäure, erhaltenen
sein.
Die quaternären Ammoniumsalze sind diejenigen, die durch Alkylierung
mittels eines niedrig-Alkylesters oder -halogenids erhalten werden.
Die Erfindung umfaßt insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff, den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-
oder Hydroxyäthyl-Rest bedeutet, und insbesondere die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische
Eigenschaften. Sie üben einen stimulierenden Effekt auf das zentrale Nervensystem aus, wobei sie gleichzeitig
krampflösende (anti-konvulsive) Eigenschaften besitzen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen -der allgemeinen Formel
I und deren Salze besitzen psychotonische Eigenschaften.
Sie können zur Behandlung von depressiven Zuständen, Angstzuständen und Erregungspsychosen verwendet werden. Sie können ferner
zur Behandlung der Parkinson-Krankheit verwendet werden. Sie werden buccal, parenteral oder rektal verabreicht.
Die Erfindung erstreckt sich gleichfalls auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche als Wirkstoff mindestens eine der
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therapeutisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel· I und deren Salze zusammen mit einem inerten Excipienten·(Bindemittel)
enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können z.B. in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, eingebracht in
Ampullen, in Mehrfachdoserifläschchen, von Tabletten, umhüllten
Tabletten, von Gelkügelchen, von Sirupen oder.Emulsionen oder von Suppositorien vorliegen.
Die brauchbare Dosierung dieser Verbindungen erstreckt sich zwischen 5 und 100 mg pro Tag beim Erwachsenen, in Abhängigkeit
vom Verabreichungsweg'und der therapeutischen Indikation.
"Deren Formen für die pharmazeutische Verwendung, wie injizierbare
Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, umhüllte Tabletten, Kapseln, Sirupe und Suppositorien, werden nach für die Pharmakotechnologie
üblichen Verfahren hergestellt. .
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I sowie deren Salze.
So betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der all-gemeinen Formel I'
worin R1 Wasserstoff oder R" bedeutet, wobei R" einen gegebenenfalls
durch Hydroxyl substituierten niedrig-Alkylrest,
einen niedrig-Alkenyl- oder -alkinyl-Rest oder eine
-(CH2)n,-CO-a^-Gruppe (wobei nf 0 oder 1 ist), eine
-C-OX-Gruppe, worin X einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlen-
ir ---"■-
Stoff atomen oder einen gegc-benenf alls .substituierten Phenylrest
bedeutet, darstellt oder R" einen Aralkylrest mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe, die sich von einer or-.
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ganischen Carbonsäure ableitet, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
darstellt, oder R" eine Gruppe
- (CH2) „.-N^1
X
darstellt, worin n" eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 und X1
Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R" eine Gruppe
-CH2~I 2
bedeutet, worin X- einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet, und
R^ und Rp, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff,
Halogen, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Trifluormethylrest
oder eine Dialkylaminogruppe, deren Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen, bedeuten,
sowie deren Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 10,11-Dihydro-R^,R--5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-11-on
der allgemeinen Formel II
(ID
worin R1 und R„ die obige Bedeutung besitzen, R111 Wasserstoff
oder R bedeutet und P,x einen gegebenenfalls durch eine
Hydroxygruppe Substituierren niedrig-Alkylrest, einen
Aralkylrest rrit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoalkylgruppe
der Formel
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worin X1 und η" die vorstehende Bedeutung besitzen, bedeutet, mit einem Reduktionsmittel umsetzt, um eine Verbindung,
der allgemeinen Formel I1. zu erhalten, worin R' R'··. bedeutet,
die man gegebenenfalls
- entweder durch Einwirkung einer Mineral- oder organischen
Säure in das Salz überführen kann oder mit einem Aufspal—
tungsagens aufspalten kann oder durch Einwirkung eines
- niedrig-Alkylesters oder -halogenids in das quaternäre :.. ;
Ammoniumsalz überführen kann, wenn R111 R bedeutet,'"·
oder - "".-■. ..:.■ ■ .-.. ■ _-'■-.-.;·■■-.
- welche man, wenn R1" Wasserstoff bedeutet, der Einwirkung
eines Anhydrids einer organischen Carbonsäure oder der Einwirkung
eines Halogenderivats der Formel Ha-I-R", worin
Hai ein Halogenatom und R" die vorstehende Bedeutung hat,
unterwirft, um eine Verbindung der Formel I1, worin R1
R1' bedeutet, zu erhal ^n1 welche man gegebenenfalls durch
Einwirkung einer Mineral- oder organischen Säure in das .·-
Salz überführen kann oder mit einem Aufspaltungsagens aufspalten
kann, oder durch Einwirkung eines niedrig-Alkylesters oder -halogenids in das quaternäre Ammoniumsalz
überführen kann. -
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das wirksame.Reduktionsmittel" ein Hydrazinhydrat in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds
gemäß der Wol,ff-Kishner-Methode. Man kann
gleichfalls ein gemischtes Alkalimetallhydrid in Gegenwart eines Aluminiumhalogenide verwenden oder auch zunächst das
Keton in- Äthylenthioacetal umwandeln und diese Verbindung
mit Raney-Nickel und Wasserstoff reduzieren.
Die Erfindung betrifft ebenfalls eine Variante des vorstehenden
Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel J" --... . -
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worin η eine ganze Zahl zwischen 0 und 6, X^ Wasserstoff oder
einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und R1
und Rp, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff,
ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Triflucrmethylrest, eine Dialkylaminogruppe, deren Alkylreste 1 bis
Kohlenstoffatome aufweisen, bedeuten, sowie deren Additionssalze mit einer Mineral— oder organischen Säure, das dadurch gekennzeichnet
ist,daß man auf ein dl-io, ll-Dihydro-R^Rp-5,10-imino—[5h]—dibenzo—[a,d]-cyclohepten
der allgemeinen Formel
(I"1)
(I· mit R1 = H)
erhalten"gemäß dem vorstehenden Verfahren, in welcher Formel
R^ und Rp die vorstehend genannte Bedeutung haben, ein Halogenid
der allgemeinen Formel
HaI-C-(CH0) -Cl „ 2 η
worin η die vorstehend genannte Bedeutung hat und Hai Chlor
oder Brom bedeutet, einwirken läßt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel
zu erhalten, worin R^, Rp und η die vorstehend genannte Bedeutung
besitzen, und dann diese Verbindung der Einwirkung von Ammoniak oder eines primären oder sekundären Amins der
/xi % ■
Formel HN\ , worin X1 die vorstehend genannte Bedeutuna
NX1-I-
besitzt, unterwirft, um die gewünschte Verbindung der For-
309 8 3 2/1179
mel I" zu erhalten, welche man gegebenenfalls mittels eines
Aufspaltungsagens aufspalten oder durch Zugabe einer Mineraloder
organischen Säure in das Salz überführen kann.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens ist
das Halogenid ,vorzugsweise ein Säurechlorid und das Amin Dimethylamin,
Dipropylamin oder Diisopropylamin.
Man kann auch die dl-12-R-lO,11-Dihydro-R^,R2-5,10-imino-[5H]-•dibenzo-[a,d]-cycloheptene
der Formel I1, worin R' einen Methylrest bedeutet, zu dendl-10,11-Dihydro-R^,R2~5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cycloheptenen
der allgemeinen Formel I' (mit R1 = H) gemäß einem Verfahren umwandeln, welches ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist und das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man einen Chlorameisensätirealkylester oder
ein Halogencyan oder einen* Azodicarbonsäurediäthylester auf ein dl-12-Methyl-lO,ll-dihydro-R1,R2-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten,
wie es gemäß dem vorstehend beschrie-
IV benen Verfahren erhalten wurde, der ,allgemeinen Formel I
R1 (I ■'
(I· mit R' = CH3
worin die Substituenten R-. und R? die vorher angegebenen Bedeutungen
besitzen, einwirken läßt, um ein dl-12-Z-lO,H-Dihydro-R^,Rp-5,10-imino-[5Hj-dibenzo-[a,d]-eyelohepten
der allgemeinen Formel III
(HI)
zu erhalten, worin R^ und R„ die obigen Bedeutungen besitzen
und Z den Rest
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-C-OAlkyl, -ON oder -OH2-N-O
... KH-OOO-C2H5
bedeutet, das man in alkalischem oder saurem Medium hydro lysiert, um die Verbindung der Formel I' (mit R1 = H) zu
erhalten.
Wenn man einen Chlorameisensaurealkylester verwendet, verwendet
man vorzugsweise den Chlorameisensäureäthylester, und die Hydrolyse des Substituenten. Z wird in basischem Medium
durchgeführt, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin R^ und Rp die vorstehende Bedeutung besitzen und R
einen niedrig-Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der
durch ein Halogenatom oder durch'eine Gruppe der Formel
X1
-Nv , worin Xn die vorstehend genannte Bedeutung besitzt,
-Nv , worin Xn die vorstehend genannte Bedeutung besitzt,
substituiert ist, sowie deren Salze, das dadurch gekennzeich net ist, daß man ein Dibenzo-[a,d]-cyclohepten, erhalten gemäß
dem vorstehend beschriebenen Verfahren, der allgemeinen Formel I
(I· mit R1 = -(CH2)n„OH)
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worin R^, R2 und η" die vorstehend genannte Bedeutung besitzen,
der Einwirkung eines Halogenierungsmittels unterwirft, um die
Verbindung der Formel I (mit R = — (CHp) ,,-Halogen) zu erhalten,
die man gegebenenfalls
- entweder durch Einwirkung einer Mineral- oder organischen
Säure in das Salz überführen kann oder mittels eines Aufspaltung
sagens aufspalten kann oder durch Einwirkung eines niedrig-Alkylesters oder -halogenids in das guaternäre Ammonium salz überführen kann,
oder . · '
- mit einem Ami η der Formel H-N^ , worin X1 die vorstehend
/ - - X2 · ·■·- ■■ - -■ ■- -■■-■
angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, um' die Verbindung der
V V x"X
Formel I (mit R = ~(CHJ tr-N^ 1) zu erhalten, die man gegebenenfalls durch Einwirkung einer Mineral- oder organischen.
Säure in das Salz überführen kann oder mittels eines Aufspaltungsreagens
aufspalten kann, oder durch Einwirkung eines
niedrig-Alkylesters oder —halogenids in das; quaternäre- Ammonium
salz überführen kann.
Gemäß einer Ausführungsform dieses Verfahrens ist das Halogenierung
smittel' vorzugsweise Thionylchlorid, Sulfurylchlorid,
Oxalylchlorid,. Phosphorpentachlorids Phosphortrichlorid, Phos
phoroxychlorid oder Methansulfonylchlorid.
Die Erfindung betrifft ferner eine Variante des vorstehenden Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I , worin R die - (CHp} ij-NHp-Gruppe bedeutet, wobein"
die vorstehende Bedeutung besitzt, das dadurch gekennzeich
V V net ist, daß man eine Verbindung der Formel I , worin R die
-(CHp) ,,-Halogen-Gruppe bedeutet, die gemäß dem vorstehenden
Verfahren erhalten wurde, mit Kaliumphthalimid umsetzt, um
eine Verbindunq der Formel · " '
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zu erhalten, worin R.., Rp und n" wie vorstehend angegeben definiert sind, die man mit Hydrazin umsetzt, um die gewünschte
Verbindung zu erhalten.
Die dl-10,ll-Dihydro-R1,R2-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]~cyclohepten-11-one
der Formel II (mit R"'=H)können nach einem der Verfahren
erhalten werden, die in der französischen Patentanmeldung Nr. 72-03779 vom 4. Februar 1972 beschrieben sind.
Dieses Verfahren besteht in der Einwirkung von Ammoniak auf ein 5-Brom-lO,11-dihydro-R^,R~-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-10,11-dion
der allgemeinen Formel IV
(IV)
um ein dl-lO-Amino-10,ll-dihydro-R^jRp-S,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,dj-cyclohepten-ll—on
der allgemeinen Formel V
zu erhalten, das man der Einwirkung einer starken Säure in wäßrigem
Medium und dann der Einwirkung von Ammoniak unterwirft, um das dl-lO-Hydroxy-10,11-dihydro-R.-, R„-5 ,10-imino-[ 5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten—11-on
der allgemeinen Formel VI
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(VI)
zu erhalten, wonach man diese Verbindung der Einwirkung eines
gemischten Alkalimetallhydrids unterwirft und ein Oxydationsmittel
auf das entstehende dl-cis-ll-Hydroxy-lOjll-dihydro-R1,R2-5,10-imino-[5Hj-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
der allgemeinen Formel VII
OH
(VII)
einwirken läßt, um das dl-10,11-Dihydro-R^,R--5,10-imino-[5HJ-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-ll-on
der allgemeinen Formel II
(II)
(mit R"» = H)
zu erhalten.
Die 10-Hydroxy-R^,Rp-IO,ll-dihydro-5,10-imino-[5HJ-dibenzo-[a,dj-cyclohepten-ll-one
der Formel VI können gleichfalls gemäß derselben Anmeldung direkt durch Einwirkung von Ammoniak
bei niedriger Temperatur auf ein 5-Brom-lO,li-dihydro-R.
,R2-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-10,11-dion erhalten
werden. ·
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II
TV "
(mit R''' = "R ) ist ebenfalls in derselben Patentanmeldung
beschrieben. Dieses Verfahren besteht darin, daß man in 5-Stellung
ein■10-Brνm-10,ll-dihydro-R1,R2-[5HJ-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-11-on
der allgemeinen Formel VIII -.. ".'
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(VIII)
bromiert, um ein 5,10-Dibrom-lO, ll-dihydro-R1,R2-[ 5Fi]-dibenzo-[a,dj-cyclohepten-ll-on
der allgemeinen Formel IX
(IX)
zu erhalten, das man der Einwirkung eines Amins der allgemeinen Formel R -NH2 unterwirft, um das gewünschte 12-R -10,11
dihydro-R^,R?—5,10-imino-[5h]—dibenzo-[a,d]-eyelohepten-ll-on
der allgemeinen Formel II
(II)
(mit R III = R
zu erhalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch
zu beschränken.
A) dl-lG-Hydroxy-10,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclchepten-11-on und dl-lO-Amino-lO,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,dj-cyclohepten-ll-on
i) durch Kondensation von 5-Brom-lO,ll-dihydro-f5Hj-dibenzo
[a,dj-cyclohepten-10,11-dion mit Ammoniak
Zu 200 ecm Ammoniak bei -400C gibt man 8 g 5-Brom-lO,11-dihydro-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-10,11-dion
(erhalten gemäß dem von Rigaudy und Nedelec in "C.R.Acad.
Sei", 246, 619 (1958) beschriebenen Verfahren) und rührt
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- 14 - ■ ·
während 1 Stunde bei -40°C, destilliert das Ammoniak' ab,
nimmt d-en Rückstand mit 150 ecm Methylenchlorid auf,
filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man
Chromatograph!ert den öligen Rückstand über Silicagel,
wobei man mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Methanol (9/l) eluiert, und erhält das 10-Hydroxyl-Derivat mit
einer Ausbeute von 60 % und das 10-Amino-Derivat mit
einer Ausbeute von 40 %.
Durch Umkristal!isation des 10—Hydroxyl-Derlvats aus
Äthylacetat erhält man das reine Produkt mit einem F =
214°C.
Analyse: C^r^ii1^ = 237>'2S . ' · '
Berechnet: C 75,93 H 4,67 N 5,90%
Gefunden: 75,6 4,6 6,2 %
Durch Umkristalli.sation des 10-Arolno-Derivats aus Äthererhält man das reine Produkt mit einem F = 1,7-1°C.
Analyse: C15H12N2Q = 236,26 . -■" '
Berechnet: C 76,25; H 5,12 N 11,86 %,
-Gefunden:- ---■ 76,3. .4,9 11 r7 ' % ·
ii ) durch Kondensation von 5—Brom—10,11—dihydro—[5H]-dibenzo—
[a,dj-cyclohepten—10,11—dion mit Ammoniak in Tetrahydro—
furan
a) Man löst 100 mg 5-Brorn-lO, ll-dihydro-[ 5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-10,11-dion
In 60 ecm Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur auf und leitet während 7
Stunden einen Ammoniakstrom durch. Man destilliert im Vakuum zur Trockne, nimmt den Rückstand in 5 ecm
Methylenchlorid auf, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man teigt den Rückstand In Äther an,
saugt ab und trocknet= Man erhält 78 mg des 10-Amino-Derivats,
das mit dem vorstehenden identisch ist.
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b) Hydrolyse des 10-Amino-Derivats
Man löst 100 mg des 10-Amino-Derivats in 1,5 ecm
In-Chlorwasserstoffsäure und rührt während 30 Minuten
bei Raumtemperatur. Man macht durch Zugabe von Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid,
wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne
ein. Man teigt den Rückstand mit Äther an, saugt ab und trocknet. Man erhält 90 mg des 10-hydroxylierten
Derivats vom F = 212°C.
iii) durch Kondensation von 5—Brom-10,11—dihydro-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-10,11-dion
mit Ammoniak und Hydrolyse
Man gibt zu 250 ecm Ammoniak bei -40°C 10 g 5-Brom-lO,11-dihydro-[5Hj-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-10,11-dion
und rührt während 1 Stunde bei -40°C. Man verdampft das Ammoniak, gibt 100 ecm 5n-Chlorwasserstoffsäure hinzu
und erhitzt während 30 Minuten auf 60 bis 65°C. Man kühlt ab, macht durch Zugabe von 110 ecm Ammoniak alkalisch
und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat
und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Äther um, saugt ab und
trocknet. Man erhält 7,4 g des 10-hydroxylierten Derivats vom F= 214°C.
B) dl-cis-ll-Hydrcxy-lC,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,aj—cyclohepten
Zu 400 ccir. Dioxan gibt man 16 g Lithiumaluminiumhydrid, dann
bei 10CC S g dl-lO-Hydroxy-10,ll-dihydro-5,lC-imino-[5Hjdibenzo—[a,dj-cyclohepten-11-on
hinzu, erhitzt das Reafctionsgernisch am Rückfluß und behält dies während 3 Tagen
bei, gibt & g Lithiu~alu:riniu:rhycirid hinzu und erhitzt unter
Rückfluß weitere 4 8 Stunden, kühlt ab, gibt 7CC ecm ■
Tetrahydrofuran, 15C ecm Isopropanol, 50 ecm wasser und
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schließlich 250 ecm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzu.
Man entfernt das Tetrahydrofuran und das Dioxan durch Destillation,
gibt 1 1 Methylenchlorid mit 20 % Methanol hinzu und macht durch Zugabe von Natronlauge alkalisch, extrahiert
mit Methylenchlorid mit 20 % Methanol, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt zur Trockne ein.
Man löst das erhaltene Öl in Methylenchlorid, wäscht mit
einer 2n-Chlorwasserstoffsäure-Lösung, vereinigt die sauren Waschlösungen, macht sie durch Natronlauge alkalisch,
extrahiert zweimal mit Äther, wäscht die Ätherlösung mit
Wässer, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum
zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über
Silicagel, wobei man mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (92,5/7,5) eluiert, kristallisiert aus Methylenchlorid
um und erhält das dl-cis-ll-Hydroxy-10,11-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
voi F= 2000C und dann 210°C.
Analyse: C15H13NO = 223,26
Berechnet: C 80,69 H 5,87 N 6,27 % Gefunden: 80,3 5,7 6,6 %
C) dl-lOjll-Dihydro-SjlO-imino-fSHj-dibenzo-fajdJ-cyclohepten- 11-on ■■·■-.
Man suspendiert 5,4 g dl-cis-ll-Hydroxy-10,ll-dihydrö-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
in 80 ecm Chloroform, wozu man 2,7 g aktives Mangandioxyd hinzugibt. Man beläßt
unter Rühren bei Raumtemperatur. Nach 7 Stunden Reaktionszeit
und dann nach 15 Stunden Reaktionszeit gibt man jeweils 2,7 g Mangandioxyd hinzu. Man läßt während insgesamt
96. Stunden unter Rühren reagieren. Man filtriert anschließend den Niederschlag ab, den man dreimal mit 2n-Chlorwasserstoffsäure,
und dann mit Wasser wäscht. Die sauren Phasen
werden mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit ' Äther ausgeschöpft. Die mit Wasser gewaschenen Ätherphasen
werden anschließend getrocknet und zur Trockne eingedampft. Dann wird der Rückstand über Silieagel, wobei man mit einem
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Gemisch aus Chloroform und Methanol (9/l) eluiert, chromatographiert,
und das erhaltene Produkt wird aus Äther umkristallisiert, das bei 10O0C schmilzt.
Man kann auch folgendermaßen vorgehen:
Unter Rühren wird eine Mischung aus 1,5 g dl-cis-11-Hydroxy-10,ll-dihydro-5,10-imino-[5HJ-dibenzo-[a,d
j-cyclohepten, 60 ecm Benzol und 3 g Silbersilicat während 45 Minuten am
Rückfluß erhitzt.. Man gibt anschließend 1,5 g Silbersilicat hinzu und erhitzt nochmals während 1 Stunde am Rückfluß.
Man filtriert heiß ab, wäscht den Filter mit Methylen-Chlorid und die vereinigten Filtrate mit 2n-Chlorwasserstoffsäure.
Man macht die sauren Phasen durch Zugabe von Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid,
trocknet die <t>rganischen Phasen über Magnesiumsulfat und
dampft im- Vakuum zur Trockne ein. Nach dem Chromatographieren des Rückstands über Silicagel, wobei man mit einem Gemisch
aus Chloroform und Methanol (95/5) eluiert, erhält man 780 mg dl-10,ll-Dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-11—on
vom F = 100 C, das mit dem vorstehenden Produkt identisch ist.
D) dl-12-Methyl~lQ,ll-dihydro-5,10-imino-[5Hj-dibenzo-[a,djcyclohepten-11-οπ
ütufe A: 10-Brom-TlQ,ll-dihydro-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-11-on
ifan löst 5 g 10,ll-Dihydro-[5H]-dibenzo-[a,d]-cycloheptenll--on
in 60 ecm Tetraehlorkohienstoff, kühlt auf etwa 00C
ab, gibt 1,34 ecm Brom, gelöst in 10 ecm Tetrachlorkohlen-τ·
stoff, hinzu und rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur, Man filtriert das unlösliche Material ab, dampft im
Vakuum zur Trockne ein und erhält 6,6 g des rohen Produktes, das man durch Up.kristallisation aus Methanol reinigt. Man
erhält das 10-Brcm-lC,ll-dihydro-[5Hj-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-11-on,
F = 82 bis 84°C, das mit dem von J.Rigaudy und L.Nedelec in "Bull.Soc.Chim.", 638 (1959) beschriebenen
Produkt identisch ist.
309832/1179 ORIGINAL INSPECTED
23Q549S
-IB-
Stufe B:
cyclohepten^llr-on ,. .-'■'.* . ' '
Man löst 900 mg des Monobrorn.-Derivates, · welehes in Stufe A
erhalten wurde, in 9 ecm TetraGhlorkohlenstpff auf, kühlt
die Lösung auf +5 C ab, gibt unter Bestrahlung (h«y)
0,22 ecm Brom, gelöst in 4 ecm Tetrachlorkohlenstoff,
hinzu und rührt während 7 Stunden, wobei man die Innentemperatur auf 50^C steigen läßt. Man entfernt überschüssiges
Reagens mit einem Stickstoff strom und erhält eine Lp=-
sung von 5,10-Pibrore-lQ,ll-dihydrp^5H]-dihenzp^[a,d]--CYClphepten-11-pn,
das man sp, wie es i§t, in der nachfolgenden Stufe verwendet.
Stufe C: dl-12-Methyl-10, ll-TdihydrQ-r5 , -l,0^iminp-[ SHjr-dibenzo-.a,dj-
Zu der oben erhaltenen Dibrom^Derivatr-Lösung gibt man 1 ecm
Methylamin, gelöst in Methylenehlprid .(Titer■? 31 g/l) hinzu
und rührt wäJirend .30 Minutenf I^an gibt 25 ecm Wasser hinzu,
extrahiert mit MethylenGhlorid, wäscht die organische se mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft
Vakuum zur Trockne ein, Man chromatpgraphieFfe den
über Silicagel, wobei man mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (7/3) öluiert? Man teig|; den Rüek§tand
propyläther an und erhalt 220 mg dl-lg
αίττίς?, ll,-Dihyd.rp-5, lQ^imi
Man erhitzt eine Mi§.Ghyr).g aus 1?§5 g dlar-lOj'-ll^^
iminp-[5H] ,dibej;ig0!!r^aid]srgVpl.cjihep#§|i=i-l'5siQn ibesehrieben bei
der Herstellung §), If ecm -Älhylenflykai un^©, 7 ecm
hydrat Kaufend 1 Sfeyn.de auf 1Θ@%? Man gifel ansehließiend
1,25 g KQM in Tablet ten form; hinzu ynd erhitzt während |- l/|
Stunden auf 160 fais 165°vGf Man kühlt, ab. ? .gießt in Wasser,
extrahiert mit Äther? wäscht die Ä|he,rphasen (iji| Wasser,
trpcknet sie über Magnes.iumsylfat yjid #egtiliierfe im Vakuum
zur Trockne. Man gibt 5 ecm Äther zu dem Rückstand hinzu,
saugt ab und wäscht mit Isopropyläther. Man löst 4 g des erhaltenen Produkts in 120 ecm heißem Äther, filtriert ab,
engt auf 20 ecm ein, läßt über Nacht bei Raumtemperatur auskristallisieren,
saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Äther und trocknet ihn. Man erhält 3 g dl-10,ll-Dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,dJ-cyclohepten
vom F = 1200C.
Analxsej_ C15H13N = 207,26
Berechnet: C 86,92 H 6,32 N 6,76 % Gefunden: 87,1 6,3 6,9 %
Es ist gleichfalls möglich, das dl-10,ll-Dihydro-5,10-imino-[5Hj-dibenzo-[a,dJ-cyclohepten
folgendermaßen zu erhalten:
Man geht vor wie bei der Herstellung B beschrieben, wobei man
jedoch, anstatt den zuletzt erhaltenen Rückstand direkt zu Chromatographieren, zunächst aus Äther umkristallisiert. Man
erhält 1,2 g eines rohen Produktes mit einem F zwischen 155°C und 1800C, das aus einem Gemisch aus dl-10,ll-Dihydro-5,10-imino-[5Hj-dibenzo-[a,dJ-cyclohepten
und dem entsprechenden cis-11—Hydroxy-Derivat besteht. Man chromatographiert diese
Mischung über Silicagel, wobei man mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (92,5/7,5) eluiert. Nach der Umkristallisation
des Rückstands aus Äther erhält man das dl-10,ll-Dihydro-5, 10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten vom F = 120°C,
das mit dem vorstehend beschriebenen Produkt identisch ist.
dl-12-(2'-Hydroxyäthyl)-10,ll-dihydro-5,10-imino-[5HJ-dibenzo-[a
> d]-eyelohepten
2,5 g dl-10,ll-Dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,dJ-cyclohepten,
25 ecm Äthanol, 2,5 g Kaliumcarbonat und 2 ecm Glykolmonochloriiydrin
werden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Nach 1 Stunde am Rückfluß gibt man 0,5 ecm Glykolmonochlorhydrin
hinzu und dann nach 2 Stunden am Rückfluß 0,5 ecm, wobei die Gesamtzeit am Rückfluß 4 Stunden beträgt. Man -kühlt
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ab, gießt das Reaktions.gemisch in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid
und wäscht die organischen Phasen mit 2n-Chlorwasserstoffsäure.
Man macht die sauren Phasen durch Zugabe von Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Äther, wäscht die:
Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und '
dampft zur Trockne ein. Man wäscht den Rückstand mit Äther, trocknet und erhält 2 g dl-12-(2'-Hydroxyäthyl)-10,11-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten,
das man durch Umkristallisation aus Isopropyläther reinigt.
Die Verbindung· liegt in Form eines festen farblosen Produkts
vor,"F = 105°C, dann 116°C. - '
Analyse; C17H17NO =251,31
Berechnet: C 81, 24. H 6,82 N 5,5 7 %
Gefunden: 81,3 6,9 5,4 %
Gefunden: 81,3 6,9 5,4 %
dl-12-Acetonyl-lO,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-
cyclohe.pt en
2 g dl-10,ll-Dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten,
20 ecm Äthanol, 2,5 g Kaliumcarbonat und 1,5 ecm Chloraceton
werden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Nach 2 Stunden am Rückfluß gibt man 0,5 ecm Chloraceton hinzu, dann nach
4 Stunden am Rückfluß. Die Gesamtzeit am Rückfluß beträgt 6 Stunden. Man kühlt ab, gießt das Reaktionsgemisch in Wasser,
extrahiert mit Äther und wäscht die Ätherphasen mit
2n-Chlorwasserstoffsäure. Man macht die sauren Phasen durch
Zugabe von Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Äther, wäscht die Ät-herphasen mit Wasser, behandelt mit Aktivkohle
und trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein.
Men chromatographiert den Rückstand über Silicagel,- wobei man
mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (9/Ί) eluiert.
Nach der Kristallisation des erhaltenen Produkts,aus Isopropyläther
und Umkristallisacicn aus Äther erhält man 1,52 σ dl-12-Acetonyl-lO, ll-dihydro-5 ,10-imino-[ 5H]-dibenzo-[a,d']-cyclohepten
vom F = 128 bis 1300C.
309832/1179 · ,
Analyse: C13H17NO = 263,32 ·
Berechnet: C 82,10 H 6,51 N 5,32 % Gefunden: 81,7 6,9 5,4%
dl-12-(.o-Nitrophenoxycarbonyl)-10,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
Man vermischt unter Stickstoff 2,25 g dl-10,ll-Dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
mit 5 ecm Hexamethylphosphortriamid und 5 ecm Benzol, gibt bei Raumtemperatur
eine Lösung von 2,46 g p-Nitrophenylchlorformiat in 5 ecm
Benzol hinzu, erhitzt 2 Stunden am Rückfluß und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man gibt zu dem Rückstand 25 ecm Wasser,
extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser, mit einer
10%-igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung und schließlich mit
Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Äther um
und erhält 3,2g dl-12-(o-Nitrophenoxycarbonyl)-10,11-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,dJ-cyclohepten
vom F = 1400C.
Analyse: C 22H16N2°4 = 372»37
Berechnet: C 70,95' H 4,33 N 7,52 % Gefunden: 71,1 4,5 7,2 %
Berechnet: C 70,95' H 4,33 N 7,52 % Gefunden: 71,1 4,5 7,2 %
dl-12-Diroethylphosphorosomethyl-lO,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
Eine Mischung aus 2,25 g dl-10,ll-Dihydro-5,10-imino-[5h]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten,
30 ecm Toluol und 5,4 g Dimethylchlormethylphosphinoxyd (erhalten gemäß dem von J.P.King und
Mitarb, in "Inorg.Chem.", 4, 198 (1965) beschriebenen Verfahren)
wird unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Man destilliert 15 ecm Toluol ab und behält anschließend Rückflußbedingungen
während 4 Stunden bei. Man verdampft das Toluol im Vakuum,
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gibt 50 ecm Wasser und einige Tropfen Natronlauge hinzu. Man
extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert zur
Trockne. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel,
wobei man mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol t9/l)
eluiert, und erhglt 2,2 g dl-12-Pimethylphosphorosomethyl-10,
ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten vom ·
P = 150°C. -■'■--■ .'.'-■-■- ' :
Analyse^ C18H20NOP = 297,37
Berechnet: C 72,69 Ή 6,78 N 4,71%
Gefunden: ■ 72,4 6,9 5,1 % ·
Seispiel 6 ·
dl-12-Acetyl-lO,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-
cyclohepten
Eine Mischung aus 2 g dl-10,11-Dihydro--5, iO-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]~cyclohepten
und 6 ecm Pyridin wird unter Stickstoff auf 0°C abgekühlt. Man gibt 4 ecm Essigsäureanhydrid
hinzu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man gibt 20 ecm
Wasser hinzu, rührt während 30 Minuten, extrahiert mit Methyl enchlor id, wäscht die organischen Phasen mit 2n-Chlorwasserstoffsäure,
dann mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man löst den Rückstand
in einem Gemisch aus 40 ecm Äther und 20 ecm Methylenchlorid
am Rückfluß auf, engt bis zur beginnenden Kristallisation ein
und läßt über Nacht stehen» Man saugt ab, wäscht den Niederschlag
mit Äther und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält 1,8 g dl-12-Acetyl-lO,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,dJ-cyclohepten
vom F = 168 C. '
Analyse: C17H15NO = 249,30
Berechnet: C 81,90 H 6,06 N 5,62 % ο
Gefunden: 81,7 6,4 5,3 %
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dl-12-(2'-Dimethylaminoäthyl)-10,ll-dihydro-5,10-imino-[5h]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
Eine Mischung aus 500 mg dl-10,ll-Dihydro-5,lO-i
dibenzo-fajdj-cyclohepten, 1 ecm Hexamethylphosphortriamid
und 0,35 ecm 2-Dimethylaminoäthylchlorid wird 4 Stunden unter
Rühren und unter Stickstoff auf 120°C erhitzt. Man kühlt ab, gibt 30 ecm Methylenchlorid hinzu, extrahiert mit In-Chlorwasserstoffsäure
und macht die saure Phase durch Zugabe von Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen
mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand
über Kieselgel, wobei man mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (l/l) eluiert, und erhält 270 mg dl-12-(2'-Dimethyl
aminoäthyl ) -10, ll-dihydro-5, 10-imino-[5H J-dibenzo-[ a, d]-cyclohepten
in Form eines amorphen Produkts.
Analyse: C19H23N2 = 278,39
Berechnet: C 81,97 H 7,97 N 10,06 % Gefunden: 82,0 8,2 9,9 %
Infl. um 227 nm E J % = 320
1 cm
Infl. um 257 nm E \ % = 27
1 cm
Infl. um 262 nm E -J % = 37
1 cm
Aax. bei 269 nm E \ ^ = 51 d.h. ^ = 1420
1 cm » "~
Max. bei 276 E 1 cm = 59' d*h* ^=
8 3 2/1179
2305498
IR-Spektrum —Chloroform:
Anwesenheit von -
Anwesenheit von -
dl-12-(3'-Dimethylaminopropyl)-10,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,dJ-cyclohepten
Eine Mischung aus 500 mg dl-10,ll-Dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten,
5 ecm Hexamethylphosphortriamid, .500 mg Kaliumcarbonat und 2 ecm 3—Dimethylaminopropylchlorid
wird während 1 Stunde auf 1050C erhitzt. Man gibt 0,5 ecm
3-Dimethylaminopropylchlorid hinzu und setzt das Erhitzen
während 30 Minuten fort. Man kühlt ab, gießt in Wasser, extrahiert
mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit 2n-Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser. Man macht
die sauren Phasen durch Zugabe von Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Äther,, wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhalt
440 mg'dl-12-(3'-Dimethylaminopropyl)-10,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten,
das man aus Pentan umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 74°C.
AnalYsej_ C20H24N2 = 292,41 * ■ .-
Berechnet: C 82,14 H 8,27 N 9,58% ■
Gefunden: 81,9 8,1 9,3 %
Beispiel 9 . ;
dl-12-Carbamoyl-lO,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
· ^, .
Eine Mischung aus 1,8 c dl-10, ll--Dihydro-5,· 1O-iiiriho-F-5'K}--.dibenzo-[a,d]-cyclohepten,
20 ecm Toluol und 0,7 ecm Triäthylamin
wird auf 00C abgekühlt. Man gibt 19 ecm einer 20%-igen
Kohlensäuredichloridlösung in Toluol hinzu und rührt während 1.5 Minuten bei Raumtemperatur. Man filtriert ab, wäscht den
Filter mit Toluol und destilliert das Filtrat im Vakuum zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 20 ecm Benzol auf und
dampft zur Trockne ein. Man erhält 2,3 g dl-12-Chlorcärbonyl-
309 8 3 2/1179
10,ll-dihydro-5,10-imino-[5h]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten vom
F » 139 bis 1400C (Cl berechnet: 13,14 %, gefunden 12,9 %).
Man löst die oben erhaltenen 2,3 g des chlorierten Derivates
in 30 ecm Tetrahydrofuran auf und leitet während 8 Stunden bei Raumtemperatur einen Stickstoffstrom hindurch unter Zugabe
von einigen ecm tetrahydrofuran, um das Volumen auf 30 ecm
zu halten. Man spült mit Stickstoff, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet
über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne,
Man wäscht den Rückstand mit Äther, trocknet und erhält 1,52 g dl-12-Carbamoyl-lO,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
vom F = 193°C.
Analyse; C16H14N2O = 250,29
Berechnet: C 76,77 H 5,64 N 11,19 % Gefunden: 76,6 5,7 11,3 %
dl-12-Dimethylaminoacetyl-lO,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo—[a,d]—cyclohepten
Stufe A: dl-12-Chloracetyl·-10,ll-dihydro-5,10-imino-[5HJ-dibenzo—[a,d]-cyclohepten
Man löst 5QO mg dl-10,ll-Dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
in 5 ecm Methylenchlorid auf, gibt 1 ecm Monochloracetylchlorid
hinzu und rührt während 18 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser, extrahiert mit
Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit In-NaOH, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur
Trockne. Nach der Umkristallisation aus Äther erhält man
550 mg dl-12-Chloracetyl-lO,ll-dihydro-5,l0-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
vom F = 146°C.
Analyse; C17H14ClNO = 283,75
Berechnet: C 71,95 H 4,97 Cl 12,50 N 4,93 % Gefunden: 71,9 4,8 12,4 5,0
309832/1179
Stufe B: dl-12-Dimethylaroinoacetyl-lO, ll-dihydro-5, lO^imino-[5H]-dihenzo-[ajd]-eyelohepten
Man löst 2,3 g dl-12-Chloracetyl-lO, ll-dihydro-5,10-imino- ■ >
[5h]—dibenzo-[a,d]-cyclöhepten in 100 ecm Pimethylamin auf
und rührt während 2 Stunden. Man destilliert überschüssiges ,;;
Dimethylamin ab, gibt 100.ecm Wässer zu dem Rückstand, extra-hiert
mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit
Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne* Nach der Umkristallisation aus Äther erhält
man 2,2 g dl-12-Dimethylaminoacetyl-lO,ll-dihydro-5,10-imino-.[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
vom F = 132QC.
C19H20N2Q = 292,37 " . ' . —
Berechnet: C 78,05 H6,90 N 9,57 %
Gefunden: 77,9 . 6■,7 9,7%
Gefunden: 77,9 . 6■,7 9,7%
dl-12-Methyl-lö,ll-dihydro-5,lQ-imino-[5H]-dibenzo-[a,djcyelohepten
5-g dl-12-Methyl-lO,ll-dihydro-5,10.imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-11-on
(erhalten bei der Herstellung D), 50 ecm Äthylenglykol und 2 ecm Hydrazinhydrat werden während 1 1/2-Stunden
auf 100 bis 1Q5°C erhitzt. Man gibt 3,75 g KOH-Tabletten
hinzu und erhitzt während 3 Stunden auf 165 b.is 17QQC,, :
Man kühlt ab, gibt IQQ cc^ Wasser" hinzu, extrahiert mit Äther1,
wäscht die Atherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat
und destilliert zur Trockne, Man chroroatographiert den
Rückstand über Kieselgel, wobei man mit einem Gemisch aus
Chloroform und Methanol (S5/5) eluiert« ManlQst den Rückstand
in 40 ecm heißem Pentan auf, filtriert, konzentriert auf 10 ecm
und läßt über Macht bei Raumtemperatur auskris;talli§ieren. -Man
saugt ab, wäscht die Kristalle mit eisgekühltem Pentan un.d
trocknet sie, Nach einer erneuten Umkristallisation aus Pentan
erhält man 2,5 g dl-12-Methyl^lO, ll-dihydFo-5 } lQ^-imina-f 5H]-dibenzQ-[a,dj-eyelQhepten
vom P = 76°C,
QJ 8^
Analyse: C16H15N = 221,29
Berechnet: C 86,84 H 6,83 N 6,33 % Gefunden: 87,1 6,7 6,6 %
Methyljodid des dl-12-Methyl-lO,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cycloheptens
Man löst unter Stickstoff 2,2 g dl-12-Methyl-lO,11-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
in 30 ecm Äther, gibt 1 ecm Methyljodid in 5 ecm Äther hinzu und rührt während
2 Stunden bei Raumtem--*peratur; man gibt erneut 0,5 ecm Methyljodid
hinzu und rührt während einer Nacht bei Raumtemperatur. Man saugt ab und wäscht den Niederschlag mit Äther. Man kristallisiert
das Produkt aus Methanol um, trocknet und erhält 2,05 g des Methyljodids des dl-12-Methyl-lO,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cycloheptens.
Durch Konzentration der Mutterlaugen erhält man eine zweite Fraktion von O526 g
des Produkts. Die Verbindung schmilzt bei 305 bis 3O6CC.
Analyse: C17H18NJ = 363,23
Berechnet: C 56,21 H 4,99 N 3,85 J 34,94 %
Gefunden: 56,0 4,9 3,9 34,7%
dl-12-Carbäthoxy-lO,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]
cyclohepten
2 σ dl-12-Methyl-lO,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,dJ
cyclohepten, 40 ecm Benzol und 3 ecm Chlorameisensäureäthyl ester werden während 6 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß
erhitzt. Man destilliert im Vakuum zur Trockne, nimmt den Rückstand in 200 ecm Äther auf, wascht die Ätherphase irife .
2n-Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser, trocknet über
Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man
wäscht den Rückstand mit Äther, saugt ab und erhält 1,9 g dl-12-Carbäthoxy-10,ll-dihydro-5,10-imino-[5HJ-dibenzo-[a,c]
309832/1179
cyclohepten. Man kristallisiert das Produkt aus Äther um. Die Verbindung schmilzt bei -113°C. * -:
Analyse: C13H17NO2 = 279,32
Berechnet: C 77,39 H 6,13 N 5,01 %
Gefunden: 77,2 6,0 5,3 %
Gefunden: 77,2 6,0 5,3 %
Beispiel 14 . · ■
. dl-10, ll-Dihydro-5,10-iniino-[ 5H j-dibenzo-[a, d j-cyclohepten ·
. dl-10, ll-Dihydro-5,10-iniino-[ 5H j-dibenzo-[a, d j-cyclohepten ·
ünte.r Stickstoff werden 12 g dl-12-Carbäthoxy-lO,11-dihydro-5-10-imino-f5H]-dibenzo-ra,d]-cyclohenten,
240 ecm Äthanol, -
während 16 Stunden 24' ecm Wasser und' 24 g KOH-Tabletten/am Rückfluß erhitzt. Man
verdampft das Äthanol im Vakuum, extrahiert mit Äther, wascht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und
destilliert im Vakuum zur Trockne. Man wäscht den Rückstand
mit Äther und erhält 8,4 g-dl-10,ll-Dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
vom F = 120°C, was mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identisch ist.
dl-12-Allyl-lO,ll-dihydro-5,10-imino-f 5H]-dibenzo-[a,djcyclohepten
.
Zu 25 ecm Chloroform gibt man 2,5 g d1-10,ll-Dihydro-5j 10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
und dann 1,25 g Silberoxyd, kühlt auf 0°C ab und gibt 1,5 ecm Allylbromid hinzu,
rührt während 2 Stunden bei 00C, filtriert ab, engt unter
vermindertem Druck zur Trockne ein und chromatographiert den
Rückstand über Kieselgel, wobei man mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (9/1) eluiert. Man kristallisiert
das erhaltene Produkt aus Pentan um und erhält 1,8 g dl-12-Allyl-10,ll-dihydro-5,10-imino-[
SHj-dibenzo-fajdj-cycl
hepten.· Eine erneute Umkristallisation aus Pentan ergibt
ein Produkt mit einem F = 11Q°C, dann = 114°C.
309832/1179
Analyse: C15H17N » 247,32
Berechnet: C 87,41 H 6,93 N 5,66 % ·■
Gefunden: 87,1 6,7 5,5 %
dl-12-Propargyl-lO,ll-dihydro-5,10-imino-[5HJ-dibenzo-[a,d]-
cyclohepten
5 g dl-lOjll-Dihydro-SjlO-imino-fSHl-dibenzo-fajdj-cyclohepten,
50 ecm Benzol, 2,5 g Natriumbicarbonatund 2,5 ecm Propargylbromid
werden während 1 l/2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab, filtriert und dampft zur Trockne
ein. Man nimmt dön Rückstand in 200 ecm Methylenchlorid auf
und wäscht die organische Phase mit 2n-Chlorwasserstoffsäure. Man macht die saure Lösung durch Zugabe von Natronlauge alkalisch,
extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit Wasser,trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert zur Trockne.
Man kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther um,
trocknet und erhält 2,4 g dl-12-Propargyl-lO,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
vom F = 120 bis 121°C.
Analyse: C18H15N =245,31
Berechnet: C 88,13 H 6,16 N 5,71 %
Gefunden: 88,4 6,1 5,9 %
Gefunden: 88,4 6,1 5,9 %
dl-12-Äthyl-lO,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
. .
Eine Mischung aus 4 g dl-10,ll-Dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten,
25 ecm Chloroform, 2 g Silberoxyd und 1,7 ecm Äthyljodid wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Man gibt 0,35 ecm Äthyl jodid hinzu und rüTirt
während 3 Stunden. Man gibt erneut 0,35 ecm Äthyljodid hinzu
und 0,5 g Silberoxyd und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man filtriert ab, engt ein, nimmt den Rückstand in 100 ecm
Methylenchlorid auf und wäscht die organische Phase mit
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2n-Chlorwasserstoffsäureo Man macht das saure Filtrat mit
kalter Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Äther?
die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat
und destilliert zur Trockne» Man kristallisiert den Rückstand aus Pentan um und erhält 2,8 g dl-^-Äthyl-lOjll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
vom F= etwa 84°C. ' .
Analyse; C 17 H 17 N = 235,31 .' ·
Berechnet: C 86,77 H 7,28 N 5,95 %
Gefunden: 86?6 7,2 6,0 %
dl-12-n-.Butyl-10s:ll-dIhydro-5,10-imino-[5Hi-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
und sein Hydrochlorid
Unter Stickstoffatmosphäre werden 3^5 g dl-10,11-Dihydro-5«,ΊΟ—iniino~[5HJ--diben2o-['aild.]-cyclohepten
und 3,5 g Kaliumcarbonat in 35 ecm Aceton eingebracht, und man gibt bei Raumtemperatur
2,3 ecm n-Butyljodid hinzu. Man rührt bei Raumtem- peratur
während 7 Stunden und gibt dreimal 0,3 ecm Butyljedid
hinzu. Man filtriert jah und destilliert im Vakuuni zur Trockne-.
Man extrahiert den Rückstand mit In—Chlorwasserstoffsäure,
wäscht mit Äther, macht mit Natronlauge alkaliseh, extrahiert
mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert zur Trockne«, Man erhält 3,6 g des
rohen Produkts, das man über.Kieselgel chromatographiert.
Man erhält 3,5 g dl"rl2-n-,Butyl-10?ll-dihydro-|, 10-imino-[5H]-dibenzo-[ard]-cyclohepten
in Form eines Öls, das man in 20 ecm Äthylacetat löst» Man gibt zu dieser Lösung eine HCl-gesättig-r
te Äthylacetatlösung und erhält nach der ^kristallisation 'aus Methylenchlorid 2,4 g.des dl-12r?n-Butyl-10, l:Udihydro--5,10-r-TSHj-diberizo-fajdJ-cyclohepten-hydroehlorids
vom F =
etwa 26Q°C.
Analyse: C^9H22QlN = 299,84
Berechnet: C 76,10 H T1 40 U 4,67 Cl 11,83 %
Gefunden? 76,1 7,3 4,8 12,1 %
dl-12-Benzyl-lO,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-
cy c loh ep t en
Unter Stickstoffatmosphäre werden 3 g dl-10,ll-Dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
und 3 g Kaliumcarbonat
in 30 ecm Äthanol eingebracht, und man gibt 2,1 ecm Benzylbromid hinzu. Man rührt 1 l/2 Stunden bei Raumtemperatur, destiliert den Alkohol im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Äther auf. Man extrahiert mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, macht mit Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Äther, wäscht mit
Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 4 g eines Öls, das man aus Pentan umkristallisiert.
in 30 ecm Äthanol eingebracht, und man gibt 2,1 ecm Benzylbromid hinzu. Man rührt 1 l/2 Stunden bei Raumtemperatur, destiliert den Alkohol im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Äther auf. Man extrahiert mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, macht mit Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Äther, wäscht mit
Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 4 g eines Öls, das man aus Pentan umkristallisiert.
Man erhält 3,8 g dl-12-Benzyl-lO,ll-dihydro-5,10-iminö-[5H]-dibenzo-[a,dj-cyclohepten,
das man aus Isopropyläther umkri— stallisiert. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 90 bis 92°C.
Analy_sej_ C22H19N = 297,38
Berechnet: C 88,85 H 6,44 N 4,71 %
Gefunden: 88,9 6,5 4,8 %
Gefunden: 88,9 6,5 4,8 %
dl-12-n-Propyl-lO,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
Unter Stickstoffatmosphäre werden 4 g dl-10,ll-Dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclchepten
in 40 ecm Aceton, 4 g
Kaliumcarbonat und 2 ecm n-Propyljodid eingebracht. Man läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen und gibt dann im Verlauf von 4 Stunden viermal 0,5 ecm Propyljodid hinzu. Man filtriert ab, destilliert das Aceton im Vakuum ab und nimmt das rche Produkt mit 200 ecm Methylenchlorid auf. Man extrahiert mit 2n-Chlorwasserstoffsäure unc macht mit Natronlauge alkalisch. Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält 4,1 g
Kaliumcarbonat und 2 ecm n-Propyljodid eingebracht. Man läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen und gibt dann im Verlauf von 4 Stunden viermal 0,5 ecm Propyljodid hinzu. Man filtriert ab, destilliert das Aceton im Vakuum ab und nimmt das rche Produkt mit 200 ecm Methylenchlorid auf. Man extrahiert mit 2n-Chlorwasserstoffsäure unc macht mit Natronlauge alkalisch. Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält 4,1 g
3098 32/1179
• 2305 A 96
eines rohen Produktes, das man aus Pentan umkristallisiert.
Man erhJT.t 3 g dl-12-n-Propyl-lO,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
vom F = 80 C.
Analyse: C16H1^N =249,34
Berechnet: 86,70 H 7,68 N 5,62 %
Gefunden: ,86,5 7,6 ' 5,6 %
Gefunden: ,86,5 7,6 ' 5,6 %
dl-12-(Methylaminoacetyl)-10,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
Unter Stickstoffatmosphäre führt man 5 g dl-12-Chloracetyl-10,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclphepten
in 50 ecm Methylenchlorid ein und gibt 10 ecm einer .Monomethylaminlösung
in Methylenchlorid (Titer 16 7 g/l) hinzu.
Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, destilliert überschüssiges
Monomethylamin im Vakuum ab, nimmt den Rückstand mit Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat
und destilliert im Vakuum zur Trockne. Das erhaltene Öl wird in 100 ecm heißem Äther aufgenommen. Man behandelt
mit Aktivkohle, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man. chromatographiert den Rückstand über Kieselgel,
wobei man mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol
(5/5) eluiert. .
Man erhält 3,35 g dl-12-(Methylaminoacetyl)-10,11-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
in Form eines amorphen Produkts.
Analyse: C18H^gN2O = 278,34
Berechnet: C 77,67 H 6,52 N 10,07 % Gefunden: 77,5 6,8 9,8 %
309832/11 79
dl~8-Chlor-12-methyl-10>ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-
[a,d]-cyclohepten und sein Fumarat
Unter StickstoffatomoSphäre werden 3,35 g dl-8-Chlor-12-methyl-10,ll-dihydro-5,lO-imino-fSHJ-dibenzo-fajdJ-cyclohepten-11-on
in 35 ecm Äthylenglykol und 1,3 ecm Hydrazinhydrat eingebracht.
Man erhitzt 1 l/4 Stunden auf 115°C und gibt 2,55 g Kaliumhydroxyd-Tabletten hinzu. Man erhitzt 2 Stunden auf
175°C, kühlt ab und gibt 100 ecm Wasser hinzu. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 3,5 g des rohen Produktes, das man durch Chromatographie über Kieselgel reinigt. Man eluiert mit einem Chloroform/ Methanol-Gemisch (9/l) und erhält 2,35 g dl-8-Chlor-12-methyl-10,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, das man in 20 ecm Äthylacetat auflöst. Man gibt eine Lösung von 1 g Fumarsäure in 20 ecm Methanol hinzu. Man engt in einem schwachen Vakuum ein und läßt auskristallisieren. Man saugt ab, wäscht mit Äthylacetat und trocknet im Vakuum. Man isoliert 3,1 g des dl-8-Chlor-12-methyl-10,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-fumarats, das man aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 2,55 g des Fumarate vom F = 148 bis 1500C.
175°C, kühlt ab und gibt 100 ecm Wasser hinzu. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 3,5 g des rohen Produktes, das man durch Chromatographie über Kieselgel reinigt. Man eluiert mit einem Chloroform/ Methanol-Gemisch (9/l) und erhält 2,35 g dl-8-Chlor-12-methyl-10,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, das man in 20 ecm Äthylacetat auflöst. Man gibt eine Lösung von 1 g Fumarsäure in 20 ecm Methanol hinzu. Man engt in einem schwachen Vakuum ein und läßt auskristallisieren. Man saugt ab, wäscht mit Äthylacetat und trocknet im Vakuum. Man isoliert 3,1 g des dl-8-Chlor-12-methyl-10,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-fumarats, das man aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 2,55 g des Fumarate vom F = 148 bis 1500C.
Analyse: C3-H1nClNO. = 3 71,80
Berechnet: C 64,60 H 4,88 Cl 9,54 N 3,77 %
Gefunden: 64,3 4,9 9,5 3,8%
Gefunden: 64,3 4,9 9,5 3,8%
Das Ausgangsprodukt, das dl-8-Chlor-12-methyl-10,11-dihydro-SjlO-imino-tSHj-dibenzo-fajdj-cyclohepten-ll-on
(F = 108°C), wird gemäß einem Verfahren, das dem in der Herstellung D beschriebenen
entspricht, wobei man jedoch von 8-Chlor-lO,11-dihydro-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-ll-on
ausgeht, erhalten.
3 0 9 8 i 2 / 1 1 7 9
Beispiel 23 ; .. :
dl-12-(2'-Chloräthyl )-10,l.l-dihydra-5 ,,10-imino-[ 5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
·
4 g dl-12-(2l-Hydroxyäthyl)-10,ll-dihydrö-5,10-irnino-[5H]- dibenzo-[a,d]-cyclohepten
und 40 ecm Thionylchlorid werden unter Stickstoff am Rückfluß während 1 Stunde erhitzt, wonach
man überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert. Man gibt 60 ecm Benzol hinzu und destilliert im Vakuum
zur Trockne. Man nimmt den Rückstand mit 200 ecm Me—
thylenchlorid auf und macht in der Kälte durch Zugabe von
20 ecm Triäthylamin alkalisch. Man extrahiert mit Methylen-—
chlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat
und dampft im Vakuum zur Trockne ein» Man nimmt den Rückstand in Äther auf, saugt ab und kristallisiert aus Äther *
um. Man erhält 2,7 g dl-12-(2'-Chloräthyl)-10,11-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
vom F = 1100C.
Analyse: C17H11-ClN = 269,75
Berechnet: C 75,68 H 5,98 Cl 13S15 N 5,19 %
Gefunden: 75,7 6,1 13,4 5S5\ % '
dl-12-(2'-Methylaminoäthyl)-lQ,ll-dihydro-5,10-imino-[5HJ-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
In einen Autoklaven von 150 ecm gibt man 100 ecm kondensiertes
Monomethylamin und fügt 3,5 g dl-12-(2'-Chloräthyl )-10, ll-dihydro-5,10-imino-[
5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten hinzu. Man
,erhitzt 22 Stunden unter Rühren auf 95°C, kühlt ab, destil- .'
liert überschüssiges Monomethylamin ab und nimmt den"Rück—:
stand mit Methylenchlorid auf. Man wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und. engt ,im Vakuum zur ■ Trockne· ein.
Man erhält 3,3. g des rohen Produkts, das man über ■ Ki-es el gel·
chromatographiert. Man eLuiertrnit einem Chloroform/Methanol/
Triäthylämin-Gemisch (65/30/5) und erhalt 2,8 g des Produkts,
das man in 100 ecm unter Rückfluß öiedendem Äther aufnimmt.
iit till _
Man filtriert ab, destilliert zur Trockne und erhält 2,4 g dl-12-(2'-Methylaminoäthyl)-10,ll-dihydro-5,lO-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
vom F = etwa 48 bis 50°C.
Analyse: C18H20N = 264,36
Berechnet: C 81,78 H 7,63 N 10,60 %
Gefunden: 81,6 7,7 10,3 % ·
dl-12-(2'-Dimethylaminoäthyl)-10,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
und sein Fumarat
Unter Rühren bei OC führt man in einen Autoklaven von 150 ecm
3,9g dl-12-(2'-Chloräthyl)-10,ll-dihydro-5,10-imino~[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
und 100 ecm Dimethylamin ein. Man erhitzt 15 Stunden auf 700C, kühlt ab, destilliert das Dimethylamin
auf Raumtemperatur ab, nimmt ^en Rückstand mit Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat
und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 3,8 g des rohen Produktes, das man über Kieselgel chromatographiert,
wobei man mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (5/5) eluiert. Man isoliert 2,8 g dl-12-(2'-Dimethylaminoäthyl
)-10,ll-dihydro-5,10-imino-[5HJ-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
in Form eines Öls, das man in 30 ecm Äthylacetat auflöst. Man gibt tropfenweise eine Lösung von 1,27 g Fumarsäure
in 20 ecm Methanol hinzu, dann 20 ecm Äthylacetat und
engt im Vakuum auf 20 ecm ein. Nach dem Absaugen isoliert man 4 g des Produkts, das man aus einem Methanol/Äthylacetat-Gemisch
umkristallisiert. Man isoliert 3,1 g des dl-12-(21-Dimethylarr.inoäthyl
)-10, ll-dihydro-5,10-imino-[ 5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-fumarats
mit einem F = 180°C.
Analyse: C50H^N0O. = 394,45
Berechnet: C 70,03 H 6,64 N 7,10 % Gefunden·: 69,9 6,7 6,9 %
3098 3 2/1179
_ 36 -
dl-12-(2 '-Aminoäthyl )-10, ll-dihydro-5,10-imino-[; 5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
Stufe A: dl-12-(2'-Phthalimidäthyl)-10,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
Unter Rühren und unter Stickstoff erhitzt man während 1 l/4
Stunden 4 g dl-12- (-2 '-ChloräthyD-10, ll-dihydro-5,10- imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten,
20 ecm Dimethylformamid und 2,9 g Phthalimidkalium auf 13.5°C. Man kühlt ab und- gibt 50 ecm
Wasser hinzu. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und nimmt ihn mit 200 ecm Äther auf. Man wäscht
die organische Lösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat
und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in Äther auf, saugt ihn ab und trocknet ihn im Vakuum.
Man erhält 4,7 g dl-12-(2'-Phthalimidäthyl)-10,ll-dihydro-5,
10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten vom F = 150 C.
Dieses Produkt wird so, wie es ist, ih der nächsten Stufe verwendet.
Stufe B: dl-12-(.2'-Aminoäthyl )-10, ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
Unter Rühren und unter Stickstoff werden während 1 Stunde 4,7g
dl-12-(2'-Phthalimidäthylj-10,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten,
47 ecm Methanol und 1 ecm Hydrazinhydrat
am Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab, saugt den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Methanol. Das Filträt wird im Vakuum
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. Man extrahiert mit 2n-Chlorwasserstoffsäure
und macht den Extrakt mit Natronlauge alkalisch.. Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man isoliert 3,1 g
des rohen Produkts, das man in 100 ecm Äther am Rückfluß löst,
behandelt mit Aktivkohle, filtriert, engt ein, saugt die gebildeten Kristalle ab und wäscht mit Äther. Man erhält 2,6 g
309832/ 1 179 .......
dl-12-(2 '-Aminoäthyl )-10,· ll-dihydro-5,10-imiriQ-[ 5HJ-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
vom F = 82 bis 83°G. · ·
Analyse: C 17H 18N2 = 250»33
Berechnet: C 81,56 H 7,25 N 11,19 % Gefunden: 81,5 7,1 11,6 %
3 Q a 8 Λ 2 I: W :■ 7 %
Claims (12)
1. ) RaceniisGhe oder optisch akti-ye -yerbin^u^gen .der a|l,gejin
,einen Formel ΐ
Sfiprin
■■"■ *· -"-. ■ . ι
R Wassejpstpff, einen gegebenenfalls; dure|i Hydrpxyl ·
oder Halogen substituierten niedrig-Mlcyl-Rest,
einen riiedrig-^llcenyl-Re.si:, einen niedrlg-^llciriyl,-Rest,
eine -(CH^)n,.-!eQ-fHQ-.Gpuppe i^pfepi P' " §
1 ist), eine -C-QX-Gjruppe, worin X einen 41
init 1 bis 6 Kohlenstpffatomen oder eine.n gegeberienfalls
substituierten ßl>enylrest bedeutet, darstellt
oder R §uch einen ^^lkylrest {tiit ? Qdßr 8 Kohlenstoffatomen,
ei^e gegefcienenfalls durch ein.e
For in el
in η eipg gan;?e Z^h,l zwischen Θ und S und ¥*Λ
serstpff pd,fr, e.ineji ^lJcy|c§f"t ?nit 1 bis.
s-toffatoraen bedeuteps
tellt pd^er:; H aiich eine Scyp^p^e
. - 39 -
bedeutet und X1 die obige Bedeutung besitzt, oder R
auch eine Gruppe
bedeutet, worin X„ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet, und
R^, und R2, die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoff, Halogen, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
einen Trifluormethylrest, eine Di— alkylaminogruppe, deren Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoff
atome aufweisen,
bedeuten, sowie die sich davon ableitenden Additionssalze mit einer Säure oder die quaternären Ammoniumsalze.
2.) Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff oder den Methylrest oder den Äthyl—
rest oder den n-Propylrest oder den Hydroxyäthylrest bedeutet.
3.) 10·, ll-Dihydro-SjlO-imino-fSHJ-dibenzo-fajdJ-cyclohepten
und seine Additionssalze mit einer Mineral- oder organischen Säure.
4.) 12-Methyl-10,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
und seine Additionssalze mit einer Mineraloder organischen Säure.
5.) 12-n-Propyl-lO,ll-dihydro-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
und seine Additionssalze mit einer Mineraloder organischen Säure.
8^2/1179
6.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch
der allgemeinen Formel I1
(I'J
worin R' Wasserstoff oder R" bedeutet, R" einen gegebenenfalls
durch Hydroxyl substituierten niedrig-Alkyl-Rest,
einen niedrig-Alkenyl-Rest oder einen niedrig-Alkinyl-Rest
oder eine -(CHp) ,-CO-CH.j-Gruppierung (wobei n1 0 oder 1 bedeutet), eine -C-OX-Gruppierung, worin
Il
X einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, darstellt oder R" einen Aralkylrest mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen,
einen sich von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ableite'nden Acylrest
darstellt oder R" eine Gruppe
darstellt, worin n" eine ganze Zahl zwischen 1 und 6
und X., Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Koh
lenstoffatomen bedeuten, oder R" eine Gruppe
darstellt, worin Xp einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet, und ' ■
R^ und R2, die gleich oder verschieden sein können^ Was
serstoff, Halogen, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
einen Trifluormethylrest, eine Dialkylaminogruppe,
deren Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf-
309832/1179
weisen, bedeuten, sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein 10,ll-Dihydro-R1,R2-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-ll-on
der allgemeinen Formel II
(II)
M I
worin R1 und R~ die obige Bedeutung besitzen, R1'' Wasser-
IV IV
stoff oder R bedeutet und R einen gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierten niedrig-Alkylrest, einen
Aralkylrest mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoalkylgruppe
der Formel
γ i
X,
worin X1 und n" die obige Bedeutung besitzen, bedeutet, mit
einem Reduktionsmittel umsetzt, um eine Verbindung der Formel Ι· zu erhalten, worin R1 R"1 bedeutet, die man gegebenenfalls
- entweder durch Einwirkung einer Mineral- oder organischen
Säure in das Salz überführen kann oder mittels eines
IV Aufspaltungsagens aufspalten kann oder, wenn R1·' R
bedeutet, durch Einwirkung eines niedrig-Alkylesters oder
-halogenids in das quaternäre Ammoniumsalz überführen kann
- oder, wenn R1'· Wasserstoff bedeutet, der Einwirkung eines
Anhydrids einer organischen Carbonsäure oder eines Halogenderivats der Formel HaI-R", worin Hai ein Halogenatom
bedeutet und R" die oben angegebene Bedeutung besitzt, unterwerfen kann, um eine Verbindung der Formel I1 zu
erhalten, worin R1 R" bedeutet, die man gegebenenfalls durch Einwirkung einer Mineral- oder organischen Säure in
das Salz überführen kann oder mittels eines Aufspaltungsreagens aufspalten kann oder durch Einwirkung eines niedrig-Alkyl
esters oder —halogenids in das quaternäre Ammo—
309832/1179
niumsalz überführen kann«
7. } Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch
der allgemeinen Formel I"
worin η eine ganze Zahl zwischen O und 6 und X^, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeuten und R^, und R2$ die gleich oder verschieden sein
können j Wasserstoff, ein Halogenatom, einen Alkylrest mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomenj einen Alkoxyrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen j einen Trifluormethylrest, eine Dialkylaminogruppey
deren Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome
aufweisen» bedeuten, sowie deren Salze mit einer Mineraloder
organischen Säures dadurch gekennzeichnet» daß man
auf ein dl-10sll-Dihydro-R1?R2-5,10-imino-[5H]-dibenzo- '
[ajdj-cycloheptenp erhalten gemäß dem Verfahren gemäß Anspruch
6, der allgemeinen Formel I11''
% CI'11)
(I* mit ft* = H)
worin R^ und Rp die: obige Bedeutung besitzen, ein Halogenid
der allgemeinen Formel
HaI-C-(CH0) -Cl
«ι 2 η
«ι 2 η
worin η die vorstehende Bedeutung besitzt und Hai Chlor
oder Brom bedeutet, einwirken läßt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel
309832/1 I7i
zu erhalten, worin R^, Rp und η die obige Bedeutung besitzen,
die man der Einwirkung von Ammoniak oder eines primären oder sekundären Amins der Formel HN^" 1 , worin X^
die vorstehende Bedeutung besitzt, unterwirft, um die gewünschte Verbindung der Formel I" zu erhalten, die man
gegebenenfalls mit einem Aufspaltungsmittel aufspalten
j kann oder durch Zugabe einer Mineral- oder organischen
Säure in das Salz überführen kann.
8.) Verfahrenzur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet,daß man
einen Chlorameisensäurealkylester oder ein Halogencyan
oder Azodicarbonsäurediäthylester auf ein dl-12-Methyl—
10,ll-dihydro-R^,R2-5,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten,
erhalten gemäß dem Verfahren gemäß Anspruch 6,
IV
der allgemeinen Formel I
der allgemeinen Formel I
(= I mit R=CH,)
worin R^ und Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
einwirken läßt, um ein dl-12-Z-lO,ll-Dihydro-R^jRp-S,10-imino-[5H]-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
der allgemeinen Formel III
(III)
3 0 9 8 3 2/1179
worin R1 und Rp die obigen Bedeutungen besitzen und Z die
Reste -C-CAlkyl, -01Γ oder-ÖIij—H-C000oHc bedeuten, zu er-Ί!
2x25
halten, das man in alkalischem oder saurem Milieu hydrolysiert, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
9. ) Verfahren zur Herstellung de-r Verbindungen gemäß Anspruch
V -
der allgemeinen Formel I
V worin R^, und Rp die obige Bedeutung besitzen und R einen
niedrig-Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
der durch Halogen oder eine Gruppe der Formel
X1
worin X^ die vorstehende Bedeutung besitzt, substituiert
sein kann, sowie deren Salzes dadurch gekennzeichnet, daß
man ein'Dibenzo.—[a,dj—cyclohepten, erhalten gemäß dem Verfahren
gemäß Anspruch 6, der allgemeinen Formel I
= I mit -R- - -(CH9) Ii OHJ
worin R^, Rp und n" die vorstehende Bedeutung besitzen,
der Einwirkung eines Halogenierungsmittels unterwirft, um die gewünschte Verbindung der Formel I (mit R =
-(CHp) ,,-Halogen) zu erhalten, die man gegebenenfalls
-.entweder durch Einwirkung einer Mineral- oder organischen
Säure in das Salz überführen kann oder mittels eines Aufspaltungsagens aufspalten kann oder durch Einwirkung
eines niedrig-Alkylesters oder -halogenids in das quaternäre Ammoniurasalz überführen kann
3 0 9 8 3 2/1179
- oder mit einem Amin der Formel Η-ΝΓ , worin ΧΛ
die vorstehende Bedeutung besitzt, umsetzt, um die
Verbindung der Formel IV (mit RV = -(ΟΗ^,,-Ν^Ι) zu
xl
erhalten, die man gegebenenfalls durch Einwirkung einer
Mineral- oder organischen Säure in das Salz überführen kann oder mittels eines Aufspaltungsagens aufspalten
kann oder durch Einwirkung eines niedrig-Alkylesters
oder -halogenids in das quaternäre Ammoniumsalz überführen kann.
10.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1
der allgemeinen Formel I , worin R die -(CHp) ,,-NHp-Gruppe bedeutet und n" die obige Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der Formel I , worin R die -(CHp) „-Halogen-Gruppe bedeutet, erhalten gemäß
dem Verfahren gemäß Anspruch 9, mit Phthalimidkalium umsetzt, um eine Verbindung der Formel
worin R^, Rp und n" die vorstehende Bedeutung besitzen, zu
erhalten, die man mit Hydrazin umsetzt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
11.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff
mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 sowie einen inerten Excipienten.
12.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 5 sowie einen inerten
Excipienten.
3 09832/1179
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