DE2459629B2 - Pyrimidinoaminoäthylergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutisches Mittel - Google Patents
Pyrimidinoaminoäthylergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutisches MittelInfo
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- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
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Description
worin R für ein Wasserstoffatom, Halogenatom, Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine
Nitrogruppe steht und Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet.
2. l,6-Dimethyl-8]3-[2-pyrifnidinoaminoäthyl]-10«-
ergolin.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein 2-Aminopyrimidin-Anion der allgemeinen
15
2(1
25
N—<
t Vr
(III)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CH, — CH, —X
N-CH3
worin R und Ri die in Anspruch 1 genannten
Bedeutungen besitzen und X für Chlor, Brom, einen Mesyl- oder Tosylrest steht, in einem geeigneten
Lösungsmittel umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise isoliert
und reinigt.
4. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß den Ansprüchen
1 und 2, zusammen mit einem geeigneten Träger.
Die Erfindung betrifft neue Pyrimidinoaminoäthylergolin-Derivate
der allgemeinen Formel
(I)
besitzen und worin X für Chlor, Brom, den Mesyloder/und
Tosylrest steht.
Das Pyrimidin-Anion wird nach dem folgenden j5 Schema direkt in der Reaktionsmischung hergestellt:
worin R für ein Wasserstoffatom, Halogenatom, Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine
Nitrogruppe steht und R, ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein neues, durch den Anspruch 3 gekennzeichnetes Verfahren zur
Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I. Hierbei geht man von einem geeigneten Ergolin-Derivat und
einem 2-Aminopyrimidin-Anion gemäß dem folgenden Schema aus:
45
55
CH2-CH2-X
N-CH,
N-
R —-
CH.,
(II) (IH)
worin R und Ri die oben angegebenen Bedeutungen
N—< V-R
N=/
worin A eine geeignete starke Base, wie Butyllithium, Natrium- oder Kaiiumamid, Natrium- oder Kaliumhydrid,
bedeutet und wobei sie gemäß der an die 5-Position des Pyrimidinrings gebundenen Gruppe gewählt wird.
Wenn der Substituent R zu den elektronenanziehenden Gruppen gehört (Nitro) ist das Hydrid bevorzugt;
handelt es sich bei dem Substituenten um eine elektronenabgebende Gruppe (Methyl), wird Natriumoder
Kaiiumamid verwendet.
Die Reaktion wird in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid
oder analogen Lösungsmittel durchgeführt, anschließend wird das in demselben Lösungsmittel, das
zur Herstellung des Pyrimidino-Anions verwendet wird, gelöste Ergolin-Derivat zugesetzt. Die Mischung wird
30 bis 5 Stunden auf eine Temperatur von 50° bis 1100C
erhitzt.
Wenn die Reaktion beendet ist, wird das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand wird gelöst, abfiltriert und
die so erhaltene Verbindung wird durch Kristallisation oder Chromatographie nach bekannten Techniken
gereinigt.
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen eine hohe adrenolytische, hypotonische, analgetische, zentralsedative
und antiserotonische Wirksamkeit.
Die adrenolytische Aktivität wurde entweder in vitro oder in vivo bei Ratten auf oralem oder intravenösem
Weg bestimmt; auch die Toxizität wurde auf oralem
oder intravenösem Weg festgestellt. Die hypotonische Aktivität wurde bei der hypertensiven wachen Ratte
ermittelt (Dosis, die einen merklichen Druckabfall von ungefähr 30 bis 40 mm Hg in mg/kg per os bewirkt).
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle aufgeführt In der Tabelle finden sich auch die
Adrenolytische Wirksamkeit
entsprechenden Werte der Vergleichsverbindung des Standes der Technik, Dihydroergotamin, sowie die
jeweiligen Werte des therapeutischer. Index. Es ist ersichtlich, daß die erfinungsgemäßen Verbindungen
gegenüber der Vergleichsverbindung eine sprunghafte Fortschrittlichkeit aufweisen.
Verbindung
»in vitro" »in vivo« LD50 mg/kg
IC50 y/ml ED50 mg/kg i.v. ED50 mg/kg os i.v. os
Therapeutischer Index
l,6-Dimethyl-8jif-[5-nitro-2-pyrimidino- 0,5 0,25 0,42
aminoathyfl-lOff-methoxyergolin
l,6-Dimethyl-8>[2-pyrimidinoaniino- 0,001 0,2 0,1
äthyl]-10ff-.orgoiin
l,6-Dimethyl-8j8-[5-brom-2-pyrimidino- 0,01 0,65
>1
aminoäthylj-lOcr-methoxyergolin
l,6-Dimethyl-8>[5-methyl-2-pyrimidino- 0,5 0,07 0,5
aminoäthyl]-10«-ergolin
Dihydroergotamin 0,015 0,080
(Stand der Technik)
IS
150
100
200
130
90
100
200
130
90
357
1000
200
260
Die Erfindung betrifft auch ein pharmazeutisches Mittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen
gemäß den Ansprüchen 1 und 2, zusammen mit einem geeigneten Träger.
Zur Erläuterung werden nachfolgend zwei typische Formulierungen für ovale und parenterale Verabreichung
des erfindungsgemäßen Mittels aufgeführt.
a) Mittel für orale Verabreichung
Aktive Komponente (erfindungsgemäße Verbindung) 2 mg
Calciumphosphat 100 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 1,3 mg
Magnesiumstearat 1,3 mg
Mikrokristalline Cellulose 22,4 mg
Calciumphosphat 100 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 1,3 mg
Magnesiumstearat 1,3 mg
Mikrokristalline Cellulose 22,4 mg
JO
J5
40
Tabletten der vorstehenden Formulierung werden in einer Dosis von 1 bis 5 Tabletten pro Tag oral
verabreicht. Dies entspricht einer Dosis von 2 bis 10 mg/pro Tag aktiver Verbindung.
b) Mittel für parenterale Verabreichung
Aktive Komponente (erfindungsgemäße Verbindung) 0,4 mg Weinsäure 1 mg
Mannit 100 mg
Pyrogen-freies Wasser 2 ml
Mannit 100 mg
Pyrogen-freies Wasser 2 ml
Diese Formulierung wird in einer Dosis von 1 bis 10 ml pro Tag parenteral verabreicht.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
1,6-Dimethyl-8j?-[5-nitro-2-pyrimidinoaminoäthyl]-lOflc-methoxyergoIin
0,6 g 2-Amino-5-nitropyrimidin werden unter Schütteln und in einer Stickstoffatmosphäre zu 0,17 g
Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Mineralöl), b5 suspendiert in 20 cm3 Dimethylformamid gegeben. Nach
Beendigung der Wasserstoffentwicklung werden 1,5 g l.e-Dimethyl-eß-chloräthyl-lOix-methoxyergolin, gelöst
in 12 cm3 Dimethylformamid zugegeben und die Lösung
wird 4 Stunden auf 1000C erhitzt. Das Dimethylformamid wird eingedampft und das Mineralöl wird durch
Behandeln mit normal-Pentan entfernt. Den Rückstand löst man in kochendem Diäthyläther und filtriert in der
Wärme. Nach Eindampfen des Äthers wird der Rückstand aus Aceton kristallisiert und man erhält
0,420 g Produkt, das bei 216 bis 218° C schmilzt.
l,6-Dimethyl-8j3-[5-methyl-2-pyrimidinoaminoäthyl]-ΙθΛ-ergolin
Zu einer Lösung von 0,085 g Natriumamid in 100 cm3 flüssigem Ammoniak gibt man unter Schütteln 0,237 g
2-Amino-5-methylpyrimidin. Der Ammoniak wird langsam verdampft und 0,55 g l.e-Dimethyl-S/i-chloräthyllOix-ergolin
in 40 cm3 wasserfreiem Dimethylsulfoxyd werden zugesetzt. Die Lösung wird unter Schütteln 30
Minuten auf 60° C erhitzt, das Dimethylsulfoxyd wird verdampft und der Rückstand wird in Wasser und
Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird eingedampft und der Rückstand wird auf Aluminiumoxyd
Chromatographien: man erhält 0,205 g Produkt mit Schmelzpunkt 140 bis 142°C.
l,6-Dimethyl-8/9-[5-brom-2-pyrimidinoaminoäthyl]-1
Oot-methoxyergolin
Arbeitet man wie in Beispiel 1 beschrieben und verwendet man 2-Amino-5-brompyrimidin, erhält man
1,6-Dimethyl-8/?-[5-brom-2-pyrimidinoaminoäthyl]-1 0λ-methoxyergolin,
das bei 145 bis 147°C schmilzt.
],6-Dimethyl-8j3-[5-brom-2-pyrirnidinoarninoäthyl]-ΙθΛ-ergolin
Arbeitet man wie in Beispiel 1 beschrieben und verwendet man 2-Amino-5-brompyrimidin und 1,6-Dimethyl-8|9-chloräthyl-10a-ergolin,
erhält man 1,6-Di-
methyI-8/3-[5-brom-2-pyrimidinoaminoäthyl]-10α-ergolin.dasbei
131 bis 133° C schmilzt.
l,6-Dimethyl-8j3-[2-pyrimidinoaminoäthyl]-1
Oa-methoxyergolin
Arbeitet man wie in Beispiel 2 beschrieben und verwendni man 2-Aminopyrimidin, erhält man 1,6-Di-
methyl-80-[2-pyrimidinoaminoäthyl]-1 C«-methoxyergolin,
das bei 162 bis 164° C schmilzt.
Arbeitet man wie in Beispiel 1 beschrieben und verwendet man l,6-Dimethyl-8/?-chIoräthyI-10a-ergolin
und ein geeignetes 2-«-Pyrimidin, erhält man 1,6-Dimethyl-8^-[5-nitro-2-pyrimidinoaminoäthyl]-10a-ergo!in,
Schmelzpunkt: 195 bis 197=C.
Arbeitet man wie in Beispiel 2 beschrieben und verwendet man ein geeignetes 2-Amino-pyrimidin und
l,6-Dimethyl-8^-chloräthyl-10a-ergolin, erhält man
l,6-Dimethyl-8^-[2-pyrimidinoaminoäthyl]-10a-ergolin,
Schmelzpunkt: 130 bis 132° C.
Claims (1)
1. Pyrimidinoaminoäthylergolin-Derivate der allgemeinen
Formel
(D
CH1
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