DE2459629B2 - Pyrimidinoaminoäthylergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutisches Mittel - Google Patents

Pyrimidinoaminoäthylergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutisches Mittel

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DE2459629B2
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Giuliana Dr. Arcari
Luigi Bernardi
Germano Palazzolo Milanese Paderno Dugnano Bosisio
Alfredo Dr.Med. Glaesser
Aldemio Temperilli
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Pfizer Italia SRL
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8

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Description

worin R für ein Wasserstoffatom, Halogenatom, Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe steht und Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet.
2. l,6-Dimethyl-8]3-[2-pyrifnidinoaminoäthyl]-10«- ergolin.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminopyrimidin-Anion der allgemeinen
15
2(1
25
N—<
t Vr
(III)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CH, — CH, —X
N-CH3
worin R und Ri die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen und X für Chlor, Brom, einen Mesyl- oder Tosylrest steht, in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise isoliert und reinigt.
4. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2, zusammen mit einem geeigneten Träger.
Die Erfindung betrifft neue Pyrimidinoaminoäthylergolin-Derivate der allgemeinen Formel
(I)
besitzen und worin X für Chlor, Brom, den Mesyloder/und Tosylrest steht.
Das Pyrimidin-Anion wird nach dem folgenden j5 Schema direkt in der Reaktionsmischung hergestellt:
worin R für ein Wasserstoffatom, Halogenatom, Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe steht und R, ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein neues, durch den Anspruch 3 gekennzeichnetes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I. Hierbei geht man von einem geeigneten Ergolin-Derivat und einem 2-Aminopyrimidin-Anion gemäß dem folgenden Schema aus:
45
55
CH2-CH2-X
N-CH,
N-
R —-
CH.,
(II) (IH)
worin R und Ri die oben angegebenen Bedeutungen
N—< V-R
N=/
worin A eine geeignete starke Base, wie Butyllithium, Natrium- oder Kaiiumamid, Natrium- oder Kaliumhydrid, bedeutet und wobei sie gemäß der an die 5-Position des Pyrimidinrings gebundenen Gruppe gewählt wird.
Wenn der Substituent R zu den elektronenanziehenden Gruppen gehört (Nitro) ist das Hydrid bevorzugt; handelt es sich bei dem Substituenten um eine elektronenabgebende Gruppe (Methyl), wird Natriumoder Kaiiumamid verwendet.
Die Reaktion wird in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid oder analogen Lösungsmittel durchgeführt, anschließend wird das in demselben Lösungsmittel, das zur Herstellung des Pyrimidino-Anions verwendet wird, gelöste Ergolin-Derivat zugesetzt. Die Mischung wird 30 bis 5 Stunden auf eine Temperatur von 50° bis 1100C erhitzt.
Wenn die Reaktion beendet ist, wird das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand wird gelöst, abfiltriert und die so erhaltene Verbindung wird durch Kristallisation oder Chromatographie nach bekannten Techniken gereinigt.
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen eine hohe adrenolytische, hypotonische, analgetische, zentralsedative und antiserotonische Wirksamkeit.
Die adrenolytische Aktivität wurde entweder in vitro oder in vivo bei Ratten auf oralem oder intravenösem Weg bestimmt; auch die Toxizität wurde auf oralem
oder intravenösem Weg festgestellt. Die hypotonische Aktivität wurde bei der hypertensiven wachen Ratte ermittelt (Dosis, die einen merklichen Druckabfall von ungefähr 30 bis 40 mm Hg in mg/kg per os bewirkt).
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle aufgeführt In der Tabelle finden sich auch die
Tabelle I
Adrenolytische Wirksamkeit
entsprechenden Werte der Vergleichsverbindung des Standes der Technik, Dihydroergotamin, sowie die jeweiligen Werte des therapeutischer. Index. Es ist ersichtlich, daß die erfinungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Vergleichsverbindung eine sprunghafte Fortschrittlichkeit aufweisen.
Verbindung
»in vitro" »in vivo« LD50 mg/kg
IC50 y/ml ED50 mg/kg i.v. ED50 mg/kg os i.v. os
Therapeutischer Index
l,6-Dimethyl-8jif-[5-nitro-2-pyrimidino- 0,5 0,25 0,42
aminoathyfl-lOff-methoxyergolin
l,6-Dimethyl-8>[2-pyrimidinoaniino- 0,001 0,2 0,1
äthyl]-10ff-.orgoiin
l,6-Dimethyl-8j8-[5-brom-2-pyrimidino- 0,01 0,65 >1
aminoäthylj-lOcr-methoxyergolin
l,6-Dimethyl-8>[5-methyl-2-pyrimidino- 0,5 0,07 0,5
aminoäthyl]-10«-ergolin
Dihydroergotamin 0,015 0,080
(Stand der Technik)
IS
150
100
200
130
90
357
1000
200
260
Die Erfindung betrifft auch ein pharmazeutisches Mittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2, zusammen mit einem geeigneten Träger.
Zur Erläuterung werden nachfolgend zwei typische Formulierungen für ovale und parenterale Verabreichung des erfindungsgemäßen Mittels aufgeführt.
a) Mittel für orale Verabreichung
Aktive Komponente (erfindungsgemäße Verbindung) 2 mg
Calciumphosphat 100 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 1,3 mg
Magnesiumstearat 1,3 mg
Mikrokristalline Cellulose 22,4 mg
JO
J5
40
Tabletten der vorstehenden Formulierung werden in einer Dosis von 1 bis 5 Tabletten pro Tag oral verabreicht. Dies entspricht einer Dosis von 2 bis 10 mg/pro Tag aktiver Verbindung.
b) Mittel für parenterale Verabreichung
Aktive Komponente (erfindungsgemäße Verbindung) 0,4 mg Weinsäure 1 mg
Mannit 100 mg
Pyrogen-freies Wasser 2 ml
Diese Formulierung wird in einer Dosis von 1 bis 10 ml pro Tag parenteral verabreicht.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
1,6-Dimethyl-8j?-[5-nitro-2-pyrimidinoaminoäthyl]-lOflc-methoxyergoIin
0,6 g 2-Amino-5-nitropyrimidin werden unter Schütteln und in einer Stickstoffatmosphäre zu 0,17 g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Mineralöl), b5 suspendiert in 20 cm3 Dimethylformamid gegeben. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung werden 1,5 g l.e-Dimethyl-eß-chloräthyl-lOix-methoxyergolin, gelöst in 12 cm3 Dimethylformamid zugegeben und die Lösung wird 4 Stunden auf 1000C erhitzt. Das Dimethylformamid wird eingedampft und das Mineralöl wird durch Behandeln mit normal-Pentan entfernt. Den Rückstand löst man in kochendem Diäthyläther und filtriert in der Wärme. Nach Eindampfen des Äthers wird der Rückstand aus Aceton kristallisiert und man erhält 0,420 g Produkt, das bei 216 bis 218° C schmilzt.
Beispiel 2
l,6-Dimethyl-8j3-[5-methyl-2-pyrimidinoaminoäthyl]-ΙθΛ-ergolin
Zu einer Lösung von 0,085 g Natriumamid in 100 cm3 flüssigem Ammoniak gibt man unter Schütteln 0,237 g 2-Amino-5-methylpyrimidin. Der Ammoniak wird langsam verdampft und 0,55 g l.e-Dimethyl-S/i-chloräthyllOix-ergolin in 40 cm3 wasserfreiem Dimethylsulfoxyd werden zugesetzt. Die Lösung wird unter Schütteln 30 Minuten auf 60° C erhitzt, das Dimethylsulfoxyd wird verdampft und der Rückstand wird in Wasser und Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird eingedampft und der Rückstand wird auf Aluminiumoxyd Chromatographien: man erhält 0,205 g Produkt mit Schmelzpunkt 140 bis 142°C.
Beispiel 3
l,6-Dimethyl-8/9-[5-brom-2-pyrimidinoaminoäthyl]-1 Oot-methoxyergolin
Arbeitet man wie in Beispiel 1 beschrieben und verwendet man 2-Amino-5-brompyrimidin, erhält man 1,6-Dimethyl-8/?-[5-brom-2-pyrimidinoaminoäthyl]-1 0λ-methoxyergolin, das bei 145 bis 147°C schmilzt.
Beispiel 4
],6-Dimethyl-8j3-[5-brom-2-pyrirnidinoarninoäthyl]-ΙθΛ-ergolin
Arbeitet man wie in Beispiel 1 beschrieben und verwendet man 2-Amino-5-brompyrimidin und 1,6-Dimethyl-8|9-chloräthyl-10a-ergolin, erhält man 1,6-Di-
methyI-8/3-[5-brom-2-pyrimidinoaminoäthyl]-10α-ergolin.dasbei 131 bis 133° C schmilzt.
Beispiel 5
l,6-Dimethyl-8j3-[2-pyrimidinoaminoäthyl]-1 Oa-methoxyergolin
Arbeitet man wie in Beispiel 2 beschrieben und verwendni man 2-Aminopyrimidin, erhält man 1,6-Di-
methyl-80-[2-pyrimidinoaminoäthyl]-1 C«-methoxyergolin, das bei 162 bis 164° C schmilzt.
Beispiel 6
Arbeitet man wie in Beispiel 1 beschrieben und verwendet man l,6-Dimethyl-8/?-chIoräthyI-10a-ergolin und ein geeignetes 2-«-Pyrimidin, erhält man 1,6-Dimethyl-8^-[5-nitro-2-pyrimidinoaminoäthyl]-10a-ergo!in, Schmelzpunkt: 195 bis 197=C.
Arbeitet man wie in Beispiel 2 beschrieben und verwendet man ein geeignetes 2-Amino-pyrimidin und l,6-Dimethyl-8^-chloräthyl-10a-ergolin, erhält man l,6-Dimethyl-8^-[2-pyrimidinoaminoäthyl]-10a-ergolin, Schmelzpunkt: 130 bis 132° C.

Claims (1)

Forme! Patentansprüche:
1. Pyrimidinoaminoäthylergolin-Derivate der allgemeinen Formel
(D
CH1
DE2459629A 1973-12-21 1974-12-17 Pyrimidinoaminoäthylergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutisches Mittel Expired DE2459629C3 (de)

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DE2459629A1 DE2459629A1 (de) 1975-07-03
DE2459629B2 true DE2459629B2 (de) 1978-06-15
DE2459629C3 DE2459629C3 (de) 1979-02-08

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