SE407686B - Analogiforfarande for framstellning av kondenserade pyrimidinderivat - Google Patents

Analogiforfarande for framstellning av kondenserade pyrimidinderivat

Info

Publication number
SE407686B
SE407686B SE7312873A SE7312873A SE407686B SE 407686 B SE407686 B SE 407686B SE 7312873 A SE7312873 A SE 7312873A SE 7312873 A SE7312873 A SE 7312873A SE 407686 B SE407686 B SE 407686B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
sulfur
carbon atoms
pyrimidino
acid
Prior art date
Application number
SE7312873A
Other languages
English (en)
Inventor
Der Burg W J Van
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of SE407686B publication Critical patent/SE407686B/sv

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

7z12a7z-a _ atomer eller en trifluormetylgrüpp, R3-betecknar väte, en alkylgrupp med 1-6 kolatomer eller en fenylalkylgrupp med 7-10 kolatomer, X betecknar syre, svavel, gruppen N-R4 eller gruppen -CR5R6-, och R4, RS, R6 betecknar väte eller en lägre alkylgrupp med l-6 kolatomer, jämte de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna och de farma- ceutiskt godtagbara kvaternära ammoniumföreningarna, har en fullstän- digt annan farmakologisk profil. Föreningarna enligt denna uppfinning uppvisar, i direkt motsats till de i den brittiska patentskriften beskrivna föreningarna, en positiv effekt i reserpinantagonismtesten, vilket betyder att de har antidepressorverkan, medan antihistamin- och antiserotoninverkan hos de föreliggande föreningarna är avsevärt lägre jämfört med den starka antihistamin- och/eller antiserotonin- verkan hos de~i den brittiska patentskriften beskrivna föreningarna.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan framställas genom någon känd metod som vanligen används för denna typ av förening- ar. De framställs emellertid lämpligast utgående från ett ämne med följande allmänna formeln ii (R (II) eller ett syraadditionssalt därav, i vilken X, RI,-R2, R3, r och s har den tidigare angivna betydelsen och.Q betecknar väte (H2) eller syre.
Utgångsämnet II cykliseras med hjälp av en kondensation med ett reagens med formeln z I Z l (III) i vilken Y betecknar väte (H2), syre eller svavel och Zl och Z2 be- tecknar samma eller olika grupper valda bland halogen, en substituerad eller osubstituerad aminogrupp eller en fri, företrad eller sulfony- 3 7z12a7z-s lerad hydroxigrupp, eller tillsammans kan vara svavel, om Y - svavel, och kan avlägsnas tillsammans med väteatomerna som är bundna till _ båda kväveatomerna hos diaminen II för att på så sätt bilda en för- eníng med formeln (Rl)r ' (R ~ 1 vilken x. Y, Q, RI, BZ, R3, r och s har den tidigare angivna be- tydelsen.
Om Y betecknar väte (=H2), betecknar Zl och Z2 företrädesvis halogen eller hydroxigrupper. Reagens III som tillhör denna typ av föreningar är exempelvis metylenklorid, metylenbromid eller metylen- diol (= formaldehydlösning i vatten eller ett vattenhaltigt lösnings- medel).
Om Y betecknar syre eller svavel, är de lämpligaste betydelserna av Zl och Z2 halogen, substituerade eller osubstituerade amino-_ _ grupper, en företrad eller sulfonylerad hydroxigrupp, eller också är Zl och Z2 tillsammans svavel (i kombination med Y = svavel).
Lämpliga reagens III som tillhör denna typ av föreningar är exempelvis fosgen, tiofosgen, halogenmyrsyraestrar såsom etylklorformiat, estrar av kolsyra såsom dimetyl- eller dietylkarbonat, karbamid och karbamid- derivat såsom tiokarbamid eller N,N'-karbonyl-di-imidazol, och kol- svavla.
Företrädesvis användes metylenhalid eller formaldehyd (i vatten) som reagenset III i den föreliggande kondensationsreaktionen, om ut- gângsmaterialet II inte innehåller en ketogrupp (Q = H2), emedan de ger den önskade slutprodukten enligt uppfinningen direkt.
Om ett reagens med formeln III, i vilket Y betecknar syre eller svavel och/eller en utgångsförening II i vilken Q betecknar syre används, måste den bildade föreningen ytterligare reduceras för att man skall erhålla den önskade slutprodukten. För en sådan reduktion kan man använda vilket som helst lämpligt reduktionsmedel, exempelvis metallhydrider såsom natriumhydrid, litiumaluminiumhydrid eller diboran. Denna reduktion kan även utföras katalytiskt genom hydrering 7312873-8 i närvaro av en metall eller en metallförening.
Om Zl och/eller Zz betecknar halogen sättes vanligen till reak- tionsblandningen ett ämne som förmår eliminera den under kondensa- tionsreaktionen bildade vätehaliden, såsom pyridin, trietylamin etc.
Kondensationsreaktionen kan genomföras i något lämpligt lösnings- medel. När metylenhalid användes som reagenset III, är ett aprotiskt polärt lösningsmedel särskilt föredraget, såsom dimetylsulfoxid, sul- folan eller'acetonitril. Man kan emellertid även genomföra kondensa- tionen uteslutande i reagenset III, sålunda i frånvaro av något (yt- terligare) lösningsmedel. I vissa fall, exempelvis när karbamid an- vänds som reagenset III, kan kondensationen genomföras i en smälta; De-utgångsämnen med formeln II, som erfordras enligt uppfinningen, kan framställas genom något förfarande som är beskrivet för liknande föreningar. Sålunda kan exempelvis föreningen 6-klor-metyl-llH-dibenso- ¿fb,e_7azepin omsättas med ett cyanat, exempelvis natriumcyanat. Den bildade nitrilen kan därefter antingen reduceras till den motsvarande aminoföreningen eventuellt åtföljt av införande av den önskade R3- gruppen, för att man på så sätt skall erhålla en förening II med Q = H2, eller hydrolyseras eventuellt åtföljt av införande av R3- gruppen, för att man på så sätt skall erhålla en förening II i vilken Q = syre. 7 Syraadditionssalterna av föreningarna enligt uppfinningen fram- ställs på konventionellt sätt genom omsättning av den fria basen med en farmaceutisktgodtagbar syra, såsom klorvätesyra, bromvätesyra eller jodvätesyra, fosforsyra, ättiksyra, propionsyra, glykolsyra, maleinsyra, malonsyra, bärnstenssyra, vinsyra, citronsyra, askorbin- syra, salicylsyra eller bensoesyra.
De farmaceutiskt godtagbara kvaternära ammoniumföreningarna, i synnerhet de kvaternära lägre (1-4 C) alkylammoniumföreningarna, erhålls genom.omsättning av föreningarna med den allmänna formeln I med en alkylhalid, exempelvis metyljodid eller metylbromid.
Från den ovanstående allmänna formeln I Üframgår att föreningarna enligt uppfinningen har en asymmetrisk kolatom. Följaktligen är op- tiska antipoder möjliga, vilka även faller under uppfinningen. Dessa optiska antipoder kan isoleras från den racemiska blandningen på konventionellt sätt. Man kan även separera den racemiska utgångspro- dukten II i dess optiska antipoder och utföra kondensationsreaktionen efter detta, eller separera en mellanprodukt erhållen under den ovan- nämnda syntesen av föreningarna I.
Man kan naturligtvis införa eller modifiera substituenterna vid 5 " p 7312873-s den ena eller båda fenylkärnorna efter kondensationsreaktionen. Sålun- da kan exempelvis en närvarande hydroxigrupp acyleras eller omvandlas till en alkoxigrupp, en aminogrupp till en halogengrupp, en metoxi- grupp till en hydroxigrupp etc.
Substituenten (R3) vid N3~kväveatomen kan även erhållas efter kondensationsreaktionen genom alkylering eller aralkylering av den osubstituerade kväveatomen (R3 = H) eller genom acylering av den osubstituerade kväveatomen åtföljt av en reduktion av karbonyldelen hos den så erhållna N-acylföreningen.
Det är även tydligt och känt att man kan omvandla den alkyl- eller aralkylsubstituerade N3~kväveatomen (avformeln I) till det osubstituerade kvävet, exempelvis genom värmning med klormyrsyraester, âtföljt av hydrolys av den så erhållna föreningen.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning har såsom redan anförts en helt annan farmakologisk profil än de besläktade kända piperazinderivaten, som är beskrivna i den brittiska patentskriften 'l 229 252.
De föreliggande uppfinningarna uppvisar en positiv effekt i reserpin-antagonismtesten och i reserpin-reverseringstesten, vilket“ betyder att de kan användas som antídepressormedel. De föreliggande föreningarna har mera allmänt starka CNS-stimulerande egenskaper, vilka tillsammans med deras verkningar mot aggression betyder att föreningarna enligt föreliggande uppfinning även har starka anxio- lytiska egenskaper.
De kan administreras både oralt och parenteralt, företrädesvis i en dos mellan 0,01 och l0 mg/kg kroppsvikt. I blandning med lämp- liga hjälpmedel kan föreningarna pressas till fasta dosenheter, såsom piller, tabletter och överdragna tabletter. De kan även bearbetas till kapslar, eventuellt i blandning med hjälpmedel. Med hjälp av lämpliga vätskor kan föreningarna I användas som injektionspreparat i form av lösningar, emulsioner eller suspensioner.
Föreningar som företrädesvis används enligt uppfinningen är följande: 3-metyl4l,2,3,4,10,l4b-hexahydro-pyrimidino¿“3,4-a_7dibenso¿_c,f_7- azepin, > a-metyi-i , 3 , 4 , Mza-tetrahyaro-zn-pyrimidinofs , 4-a_7aibenso[b , f_7- (l,4)oxazepin, ' ' _ 3,11-dimetyl-l,3,4,l4b~tetrahydro-2H~pyrimidino¿_3,4-d_7dibenso- [_b,f_7(l,4)oxanzepin.HCl, 3-metyl-7-trifluormetyl-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyrimidino¿_3,4~d_75 dibenso¿"b,f_7(l,4)tiazepin, vanan-s p 6 3-metyl-13-klor-1 , 3 , 4 , lßlb-tetrahydro-2H-pyrimidino-_¿_3 , 4-d_7dibenso- ['b , f__7 (1 ,í4 ) oxaeepin , 3 , l0-dimetyl-l3-metoxi-l, 2 , 3 , 4 , 10 , 14b-hexahydrofpyrimidino['3 , 4-d__7- dibenso['b,f_7(l,4)diazepin. * Följande exempel tjänar till att ytterligare belysa uppfinningen.
I exemplen har följande nomenklatur och numrering används: l , 3 , 4 , 1415-tetrahydrö-2H-pyrimidino- _/__3 , 4-d_7dibenso¿_b , f__7(l , 4 ) oxazepin. _ 9 10 IJ ' ' s °Kï7°\íT// fz 1,3,4,14b-tetranyaro-2n-pyrimiaino- /"3 4-d 7aibens°/"b,f 7(1,4)tiazepin. 77 13 _ f __ _ _ ßtqub G - 11-» , 1 a N 10 2 n _ a N \ u -; p \\ _ _ .
I I 1 , 2 , 3 , 4 , 10 , l4b-hexahydro-pyr1m1d1no- - V 1 \N__ - ¿¿,1a ¿'3,4-a_/a1bens0¿fb,f_7(1,4)d1azepin. l , 2 , 3 , 4 , 10 , lllb-hexahydro-pyrimidino- á-B , 4-a__',7dibenso[_c , f_7azepin .
X = O: ll-aminoetyl-lüJl-dihydro- dibensoá-b ; f_7(l , 4 ) oxazepin . x = s= 11-aminoetyl-10,11ldihyaro- dibenso_/__b , f_7 ( l , 4 ) tiazepin.
X = N: 1l-aminoetyl-lO-ll-dihydro- SH-dibensoif-b , e_7 ( 1 , 4 ) diazepin . 7 7312873-8 6-aminoetyl-5,6-dihydro-llH- dibenso¿~b,e_7azepin eller 6-aminoetyl-5,6-dihydro-morfan- tridin.
EXEMPEL 1 å o É 3-metyi-1,2,3,4,1o;14b-hexanyara-pyrimiaino/'3,Ã-a 7a1benso- ¿*c,f 7azepin.fumarat 2 gavdiaminen 6-metylaminoetyl-5,6-dihydro-llH-dibenso¿_b,e_7¥ azepin (smp 124-l27°C) löstes i 25 ml 96 % etanol. Därefter tillsattes 10 ml av en 35 % formaldehydlösning i vatten, varefter blandningen lämnades att stå i 30 min. Därefter hälldes denna blandning i 250 ml vatten, varefter blandningen extraherades_med metylenklorid.
Extraktet tvättades med vatten och torkades på natriumsulfat, varefter CH2Cl2~fasen förângades (olja) och återstoden löstes i 10 ml etanol.
Denna lösning sattes till en lösning av 1,5 g fumarsyra i etanol.
Den erhållna fällningen filtrerades, tvättades och torkades (1,7 g) och omkristalliserades därefter från etanol. smp 189-192°c.
Rf i bensenzmetanol (9:l) = 0,48 på Si02.
EXEMPEL II _ . 1,2,3,4,1o,14b-hexanyaro-Dyrimiaino/'3,4-a 7-aibenso/"a,f 7- azegin och HCl-salt ' På samma sätt som beskrivits i exempel I löstes 2 g av diaminen 6-aminoetyl-s,6-ainydro-11n-aibensa¿'b,e_7-azepin (smp 152-1s3°o) i 10 ml av en 35 % formaldehydlösning vatten. Lösningen sattes åt sidan vid 20°C i 30 min, varefter den hälldes ut i 250 ml vatten och extraherades 3 ggr med metylenklorid, tvättades med vatten och indunstades med hjälp av en filmindunstare. Den återstående oljan renades med hjälp av en kromatograferingskolonn (lösningsmedelsb1and- ningen var bensen:metanol_i förhållandet 9:1) Rf i bensen:metanol (8:2) = 0,50 på SiO2.
Därefter löstes den erhållna oljan i så litet Hcl-haltig alkohol som möjligt, varefter lösningen kyldes. De bildade kristallerna av- filtrerades. smp 212~217°c. vznzievzi-s 8 i j, Separering av 3*metyl-l,2,3,4,lO,l4b-hexahydro-pyrimidinof /_3,4-a 7-dibenso/_c,f 7-azepin _ Racemisk3-meeyl-1,z,3,4,1o,1ab-nexahyafo-pyrimiaino¿f3,4-a_7- fdibenso¿fc,f_7Fazepin (olja från exempel I, l,7 g) löstes i 20 ml etanol. Till denna lösning sattes en lösning av 1,3 g (+)~dibensoyl- vinsyra, även i 20 ml etanol. Efter 4 dagar filtrerades den bildade fällníngen och tvättades med etanol. Däreïter Behandlades fällningen med en lN natriumhydroxidlösning och eterl Eterskiktet utskildes, tvättades med vatten, torkades över natriumsulfat och indunstades.
Hos den återstående oljan bestämdes vridningen. ¿'uD_725 = -437° (c = 0,1 1 etanol). l Den ovan beskrivna behandlingen av oljan upprepades 2 ggr för erhållande av en förening med ¿_aD_725 = -496° (c = 0,1 i etanol). smp 101-1o3°c.
På samma sätt erhölls den-(+) vridande isomeren genom omsättning av racematet med K-)-dibensoylvinsyra. ¿~aD_725 = +492° (c = 0,1 i metanol).
EXEMPEL 'IV Genom det i exempel I beskrivna förfarandet framställdes föl- jande ämnen: 1. 3-metyl-1,3,4,14b-tetranyaro-za-pyrimid1no¿"3,4-a_7aibens°- ¿fb,f_7(1,4)oxazepin.Hc1, smp 215-21e°c; ' 2. 13-klor-3-metyi-1,3,4,14b-tetrahyaro-zn-pyrimiaino¿"3,4-aj7- dibenso¿_b,f_7(l,4)oxazepin.HCl, smp 220-22200; 3. 3,ll-dimetyl-l,3,4,l4b-tetrahydro-2H-pyrimidino¿~3,4-d_7F dibenso¿_b,f_7(l,4)oxazepin.HCl, smp 219-222°C; 4. 3-metyl-7-triflüorometyl-l,3,4,l4b-tetrahydror2H-pryimidino~ ¿f3,4-d_7aibenzo¿fb,f_7(1,4)tiazepin.HBr, smp 190-193°c; 5. 3,7-aimetyi-1,3,4,14b-tetranyarø-za-pyr1m1aino¿"3,4-a¿7- dibenso¿~b,f_7(l,4)oxazepin.maleat, smp l64-l66°C; 6. 3,13-dimetyl-1,3,4,14b-tetranydro-zu-pyrimidin0¿"3,4-a_7- dibenso¿_b,f_7(l,4)oxazepin.
EXEMPEL V _ g _ 3,10-aimetyl-1,2,3,4,10,14b-nexahyaro-pyrimiaino/"3,4-d 7= dibenso/*b,f 7(1,4)diazepinaerivat f 1 gnav diaminen 5-metyl-ll-metylaminoetyl-lÖ,ll-dihydro-5H- -dibenso¿_b,e_7(l,4)diazepin löstes i 20 ml 90 % etanol. Till denna lösning sattes 5 ml av en 35 % formaldehydlösning i vatten. Bland- ningen lämnades att stå i llh vid rumstemperatur och därefter hälldes ..._... _ ..-.-n«v« u-.wflo-a-.ø-A-a m. - - ~ ............ ...wa-nu ._.~..\_..~.....°_. ...m . M...- 7z12a?3-s den i 150 ml vatten. Extrahering med metylenklorid och indunstning av denna CH2C12*fas gav den fria basen som en olja.
Rf i metanol = 0,35 på S102. Jodmetylat: smp 212-2l5°C.
Utgående från diaminen: 2-metoxi-5-metyl-ll-metylaminoetyl- -10,ll-dihydro-SH-dibensolfb,e_7(l,4)diazepin (smp för HB:-saltet 207-208°C) framställdes den fria basen 3,l0-dimetyl-13-metoxi-l,2,3,~ 4 ,1ßlb-hexahyaro-pyrlmialnofs; 4-a_7-dlbenso[b , f_7 (l , 4 nllagopln som en olja på samma sätt. Pikratets smp var 103-l08QC.
Rf i metanol = 0,45.pâ SiO2. ¿ En del av detta ämne omvandlades därefter dill fumaratet (se exempel I), smp 216-2l5°C, en annan del till jodmetylatet (smp zo4-2o1°c) med hjälp av cn3a.
EXEMPEL VI Genom samma förfarande som beskrivits i exempel II framställdes följande föreningar: l. 1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyrimidino¿_3,4-d_7dibenso¿fb,f_7- (l,4)oxazepin.HCl; smp 199-204°C.
Rf i metanol = 0,90 på S102. _ 2. 7-trifluorometyl-1,3,4,l4b-tetrahydro-2H-pyrimidino¿"3,4-d_7- dibenso¿_b,f_7(l,4)tiazepin; smp 123-l26°C.
Rf i bensen: etylacetat (7:3) = 0,25 på SiO2. 3. 10-metyl-13-metoxi-1,2,3,4,10,l4b-hexahydro-pyrimidino- [3,bajalbonsofb,f_7(l,4)aiazopln (olja) Rf i metanol = 0,51 på S102. j ' Rf i etylacetat = 0,40 på S102. 4. ll-metyl-1,3,4,l4b-tetrahydro-2H-pyrimidinoí 3,4-d_/-dibenso- ¿fb,f_7(l,4)oxazepin.maleat; smp l77~l79°C. 5. 8-metoxi-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyrimidinoífä,4~d_7dibenso- ¿_b,f_7(l,4)oxazepin (olja) ' Rf i metanol = 0,45 på Si02. 6 . s-hydroxi-l , 3 , 4 , l41o-totrahyaro-zH-pyrimiainqï , :l-djalbonso- ¿~b,f_7(l,4)oxazepin.
Rf i metanol = 0,25 på Si02. 7. 7-metyl-l,3,4,l4b-tetrahydro-ZH-pyrimidino¿“3,4-d_7dibenso- “ [b,f_7(1,ßnoxazepirmmaloat; smp ls4-l6a°cf. 8. 3,7-dimetyl-13-klor-1,3,4,l4b-tetrahydro-2H-pyrimidino- ['3,4-a_7aibonso[b, fjumoxazopln (olja) . , 1s12a7s-se 10.
EXEMPEL VII 3-etyl-1,2,3,4,l0,l4b-hexahydro-pyrimidino/-3,4-a 7dibenso- /*c,f 7azepin.HCl (direkt väg) _ Pâ samma sätt som beskrivits i exempel I löstes diaminen 6-etylaminoetyl-5,6-dihydro-lH¥dibenso¿_b,e_7azepin i etanol. Lös- ningen behandlades med en formaldehydlösning och blandningen extra- herades med metylenklorid. Metylenkloridextrakten tvättades och tor- kades, varefter den erhållna återstoden löstes i HCl-haltig etanol.
De erhållna kristallerna omkristalliserades från etanol. utbyte 72 t; smp,19a-2od°c. * Rf i ety1acetat = o,1s på sioz.. I På samma sätt framställdes de motsvarande 3-bensyl- och 3-fenyl- derivaten.
EXEMPEL VIII 3-etyl-l,2,3,4,10,l4b-hexahydro-pyrimidino/_3,4-a 7dibenso- ]_c,f 7azepin.HCl (indirekt väg) 1,3 g l,2,3;4,lO,l4b-hexahydro-pyrimidino¿_3,4-a_7dibenso- ¿_c,f_7azepin (exempel II) acylerades i bensen med hjälp av 2 ml' ättiksyraanhydrid.
Efter 30 min omröring vid 20°C indunstades lösningen och åter- stoden renades med hjälp av kolonnkromatografi (lösningsmedel etyl- acetat; kolonn silikagel).
Den återstående oljan, N-acetylderivatet av utgångsämnet, hade ett Rf-värde av 6,48 i etylacetat.
Av denna olja löstes 0,8 g i 10 ml tetrahydrofuran och sattes försiktigt till en suspension av 0,5 g LiAlH4 i 25 ml tetrahydrofuran.
Därefter värmdes blandningen under återflöde i l h, varefter den kyldes. Därefter tillsattes 2 ml vatten.
Den bildade fällningen avfiltrerades och filtratet indunstades.
Den erhållna återstoden löstes i HCl-haltig alkohol, varefter pro- dukten fick utkristallisera. utbyte 0,5 g. smp 19e-2oo°c.' Rf i etylacetat = 0,16 på SiO2.
En blandning av ämnena (3-etylderivat) som framställts i exempel vn och vn: smäite vid 19s-2oo°c. i äggen. Ix 3-metyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyrimidino/_3,4-a 7dibenso- ¿_c,f 7azeEin En blandning av 2,4 g 6~metylaminoetyl-5,6-díhydro-llH-dibenso- [b,e_7az@p1n, 1o m1 metynznkioria, 2 m1 triety1amin (TEA) och 1o m1 11 73121373-8 dimetylsulfoxid (DMSO) värmdes under återflöde i 5 h. Överskottet av metylenklorid, TEA och en stor mängd av DMSO avdestillerades i vakuum.
Den återstående vätskan späddes med vatten och extraherades därefter med eter. Eterlösningen tvättades därefter med vatten, torkades och indunstades till torrhet. ' g Återstoden behandlades med fumarsyra i etanol. Fumaratets smp: 188-191°c.
EXEMPEL x . f, På samma sätt som beskrivits i exempel IX framställdes följande föreningar: l,2,3,4,10,l4b-hexahydro-pyrimidino¿_3,4~a_7dibenso¿_c,f_7azepin.HCl smp 215-zi6°c). 3,7-dimetyl-l,2,3,4,10,l4b-hexahydro-pyrimidino¿_3,4-a_7dibenso- .¿fc,f_7àzepin. (olja) 3-metyl-s-metoxi-1,2,3,4,10,14b-nexahyaro-pyrim1aino¿“3,4-a_7- dibenso¿_c,f_7azepin, (olja) 3-metyl-1,3,4,14b-tetrahyaro-2n~pyrimia1no¿'3,4-d_7aibens0¿'b,f_jL (1,4>°xazepin,nc1 (smp 215-21s°c) 13-klor-3-metyl-l,3,4,l4b-tetrahydro~2H-pyrimidino¿_3,4-d_7F a1bens0¿"b,f_7(1,4)oxazepin.ac1 (smp 220-z22°c) 3,11-aimetyl-1,3,4,14B-tetranydr@-za-pyr1miaino¿"3,4-a_7aibens°- ¿fb,f_7(1,4)oxazepin.Hc1 (smp 219-222°c) 3-metyl-7-trifluorometyl-1,3,4,l4b-tetrahydro-2H~pyrimidino- ¿"3,4-q¿ZaibensQ¿"b,¿¿7(1,4>tiazep1n.aßr 3,7-dimetyl-l,3,4,l4b-tetrahydro-2H-pyrimidino¿_3,4-d_7dibenso- ¿_b,f_7(l,4)oxazepin.maleat (smp l64-l66°C) 3,13-aimetyl-1,3,4,14b-tetranyaro-2n-pyrimiaino¿“3,4-a_7aibenso- ¿_b,f_7(l,4)oxazepin.
EXEMPEL XI 1,2,3,4,io,14b-hexahyarø-pyrimiaino/"3,4-a 7aibenso/“c,f 7- aze2in.HCl _ A. En lösning av 1,2 g tiofosgen i 10 ml toluen sattes försiktigt vid OOC till en lösning av 2,4 g 6~aminoetyl-5,6-dihydro-llH-dibenso- ¿_b,e_7azepin i 20 ml toluen, vartill hade satts 5 ml pyridin. Reak- tionsblandningen fick stå i l h och efter detta tillsattes 20 ml vat- ten. Blandningen omrördes kraftigt, varefter vattenskiktet avskiljdes från toluenskiktet. Toluenfasen tvättades med vatten, därefter med 0,2 M svavelsyra och slutligen med vatten. \ Toluenlösningen torkades därefter och indunstades till torrhet. Återstoden omkristalliserades från etanol (2,2 g). 7312873-8 12 Smältpunkten för 1,2,3,4,l0,l4b-hexahydro-4-tion-pyrimidino- _ ¿f3,4-a_7dibenso¿fc,f_7azepin var 196-l98°C.
B. 2 g av det i A.erhållna ämnet sattes till en suspension av 4 g LiAlH4 i 50 ml dioxan. Blandningen värmdes under återflöde i l,5 h.
"Efter kylning sattes blandningen droppvis till 15 ml vatten. Bland- ningen filtrerades och filtratet indunstades till torrhet i vakuum. Återstoden löstes i klorvätesyrahaltig alkohol, varefter lösningen kyldes för erhållande av en fällning. k smp 213-217°c. utbyte 0,9 q.
C. Samma förening erhölls i 2 steg, om kolsvavla användes i stället för tiofosgen i toluen både som reagens och som lösningsmedel.
EXEMPEL XII _ 3-metyl-l,2,3,4,l0,14b-hexahydro-pyrimidino/-3,4-a Ydibenso- /_c,f 7aseEin Genom den i exempel XI A'beskrivna processen omvandlades l g fosgen och 2,5 g 6-metylaminoetyl-5,6-dihydro-llH-dibensoífb,e_7F azepin till 3-metyl-1,2,3,4,10,l4b-hexahydro-4-keto-pyrimidino- 1-3,4-a_7dibenso¿_o,f_7azepin. Z Detta ämne reducerades med LiAlH4 i tetrahydrofuran genom det i exempel XI B beskrivna förfarandet.
Fumaratets smp 192-l93°C.
EXEMPEL XIII s-metyl-l , 2 , 3 , 4 , :Lo,14b-hexahyaro-pyfimiaino/"s , 4-a 7aibenso- /_c,f 7azeEin Till 2,4 g 6-metylaminoetyl-5,6-dihydro-1lH-dibenso¿fb,e_]ï azepin (smp 124-l26°C), löst i 50 ml tetrahydrofuran sattes en lös- ning av 2 g N,N'-karbonyldiimidazol i 30 ml tetrahydrofuran under omröring. Efter 1,5 h omröring vid rumstemperatur avdestillerades omkring 65 ml tetrahydrofuran, varefter återstoden späddes med vatten." Extrahering av denna blandning med bensen, tvättning av extrakten med vatten, torkning på natriumsulfat och indunstning av bensenlös- ningen gav 2,4 g 3-metyl-1,2,3,4,l0,l4b-hexahydro-4-keto-pyrimidino- ¿_3,4-a_7dibenso¿_c,f_7azepin. 7 Detta ämne löstes i 80 ml tetrahydrofuran, varefter en lösning av 0,8 g diboran i 50 ml tetrahydrofuran tillsattes. Biandningen värmdes i en sluten ampull i 5 h vid_45°C. Därefter sattes alkohol till blandningen, varefter den omrördes under någon tid. Därefter indunstades blandningen partiellt, surgjordes med utspädd syra (0,1 N HCl) och extraherades med bensen.
Bensenextrakten bearbetades på konventionellt sätt.
Fumaratets smp 190-19253, 7312873-8 13 EXEMPEL XIV 2-keto-l,2,3,4,l0,l4b-hexahydro-pyrimidino/-3,4-a 7dibenso- ¿_c,f 7azeEin a. 10 g 6-karboxamidometyl-5,6-dihydromorfantridin löstes i 300 ml I etanol (70 %), varefter 100 ml av en 37 % formaldehydlösning i vat- ten tillsattes. Blandningen värmdes under återflöde i 6 h, varefter lösningsmedlet i huvudsak förângades. Den erhållna återstoden fil- trerades och det fasta materialet torkades. u Smp 181-l85°C; utöyte 85 %.
Rf i etylacetat = 0,3 på S102. __ 1,2,3,4,1o,14b-hexahydro-pyrimiaino/"3,4-a 7dibenso/'c,f 7- azeEin.HCl ' b. § g av den i a. erhållna föreningen löstes i 75 ml tetrahydro- _furan (THF). Lösningen sattes försiktigt till en suspension av 4 g LiAlH4 i 100 ml THF. Blandningen värmdes under återflöde i 3 h och kyldes därefter till OOC. Den till kylda blandningen sattes försik- tigt l6 ml vatten, varefter blandningen filtrerades. Det erhållna filtratet indunstades och den återstående oljanlöstes i Höl/EtOH.
Lösningen filtrerades och det erhållna fasta ämnet torkades.
Hcl-saltets smp 214-21s°c; utbyte sa %.

Claims (3)

    a vanan-s Q '14 Biologiska data >Nr . Förening Reserpin- Toxicitet hos _ antagonism- möss i.p. X test i.p. LDSO mg/kg 40 mg/kg R1 R2 % inhiberíng g-É _ av temp.- fall ' w l å _ 3 a X -Rl i R2; Ra l. CH2 H É H CH3 62 100 <20O 2. o H H cH3o 4 77 zoo <3oo 3. CH2 H H H _ - 35 200 <300 4. o 7-CH3 H cn3 lsa zoo <3oo 5. CHZ H H CH3 ' 60 200 <3OO (vänsterroterande enantiomer) 6. cH2 H H _cH3 o 30 l - zoo <3oo- (högerroterande enantiomer) 7. O. H l3-CH3 CH3 80 200 <3OO PATENTKRAV
  1. l. Förfarande för framställning av biologiskt verksamma pyrimidin~ derivat med den allmänna formeln 15 7312873-8 i vilken X betecknar syre, svavel, gruppen NR4 eller gruppen -CRSRG-, r och s betecknar ett heltal från O till 4, Rl och R2 betecknar halogen, hydroxi, en alkyl- eller alkoxigrupp med l-6 kolatomer eller en trifluormetylgrupp, R3 betecknar väte, en alkylgrupp med 1-6 kolatomer elleren fenyl- alkylgrupp med 7-10 kolatomer, och R4, RS och R6 betecknar väte eller en alkylgrupp med l-6 kolatomer, jämte deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter eller kva- 'ternära ammoniumföreningar, k ä n n e t e c k_n a t därav, att en diamin med formeln § d eller ett syraadditionssalt av denna, i vilken Q betecknar väte (H2) eller syre och Rl, R2, R3, X, r och s har ovan angiven be- tydelse, kondenseras med ett reagens med formeln Z \\\Z Y 2 i vilken Y betecknar väte (H2), svavel eller syre och Zl och Z2 betecknar samma eller olika grupper valda bland halogen, en sub- stituerad eller osubstituerad aminogrupp eller en fri, företrad eller sulfonylerad hydroxigrupp, eller tillsammans kan vara svavel om Y = svavel, den erhållna föreningen reduceras och eventuellt omvandlas till en kvaternär ammoniumförening eller ett syraadditions- salt, varefter slutprodukten eventuellt upplöses.
  2. 2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att reagenset är metylenhalogenid eller en vattenlösning av form- faldehyd.
  3. 3. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att reagenset är fosgen, halogenmyrsyraester eller CS2. ANFÖRDA PUBLIKATIONER: Sverige patentansökningar 865/73, 3 099/73, 397 354 (C070 487/04)
SE7312873A 1972-09-23 1973-09-21 Analogiforfarande for framstellning av kondenserade pyrimidinderivat SE407686B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NLAANVRAGE7212915,A NL176458C (nl) 1972-09-23 1972-09-23 Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat en werkwijze voor de bereiding van daartoe geschikte actieve stoffen.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SE407686B true SE407686B (sv) 1979-04-09

Family

ID=19816997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7312873A SE407686B (sv) 1972-09-23 1973-09-21 Analogiforfarande for framstellning av kondenserade pyrimidinderivat

Country Status (18)

Country Link
US (1) US3892695A (sv)
JP (1) JPS5912678B2 (sv)
AR (1) AR203090A1 (sv)
AU (1) AU472312B2 (sv)
BE (1) BE805178A (sv)
CA (1) CA1019733A (sv)
CH (1) CH592094A5 (sv)
DE (1) DE2347727C2 (sv)
DK (1) DK140668B (sv)
ES (1) ES418996A1 (sv)
FI (1) FI54311C (sv)
FR (1) FR2199996B1 (sv)
GB (1) GB1445765A (sv)
HU (1) HU167206B (sv)
IE (1) IE38221B1 (sv)
NL (1) NL176458C (sv)
SE (1) SE407686B (sv)
ZA (1) ZA737131B (sv)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL179906C (nl) * 1974-02-09 1986-12-01 Akzo Nv Werkwijze voor het bereiden van 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo(c,f)pyrazino (1,2-a)azepine derivaten.
US4217452A (en) * 1974-02-09 1980-08-12 Akzona Incorporated Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds
NL7414038A (nl) * 1974-10-28 1976-05-03 Akzo Nv Nieuwe tetracyclische pyrrolidino derivaten.
GB1472382A (en) * 1975-01-16 1977-05-04 Wyeth John & Brother Ltd Dibenzopyrimidoazepines
NL7610942A (nl) * 1976-10-02 1978-04-04 Akzo Nv Werkwijze voor het bereiden van 1,4-diazepine derivaten.
NL7809726A (nl) * 1978-09-26 1980-03-28 Akzo Nv Nieuwe tetracyclische verbindingen.
HU195491B (en) * 1985-12-20 1988-05-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of optically active 2-chlor-12-/3-/dimethil-amin/-2-methil-prophil/-12h-dibenzol /d,g/ /1,3,6/-diaxazocine and medical compositions containing such compounds
CH678623A5 (en) * 1989-05-17 1991-10-15 Sochinaz Societe Chimique De V Prepn. of di:benzo pyrazino azepine(s)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL154511B (nl) * 1967-07-07 1977-09-15 Organon Nv Werkwijze ter bereiding van piperazinederivaten, werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, dat een dergelijke verbinding bevat en vormstukken bereid volgens deze werkwijze.
US3470181A (en) * 1967-10-23 1969-09-30 American Home Prod Fused 2-pyrimidinepropionic acid compounds,related compounds,and the process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
DK140668C (sv) 1980-03-24
FR2199996B1 (sv) 1977-09-09
GB1445765A (en) 1976-08-11
DE2347727C2 (de) 1986-12-11
ES418996A1 (es) 1976-07-01
HU167206B (sv) 1975-09-27
DK140668B (da) 1979-10-22
CH592094A5 (sv) 1977-10-14
AU472312B2 (en) 1976-05-20
IE38221L (en) 1974-03-23
CA1019733A (en) 1977-10-25
DE2347727A1 (de) 1974-04-04
FI54311B (fi) 1978-07-31
NL7212915A (sv) 1974-03-26
FI54311C (fi) 1978-11-10
ZA737131B (en) 1974-08-28
NL176458B (nl) 1984-11-16
FR2199996A1 (sv) 1974-04-19
AR203090A1 (es) 1975-08-14
IE38221B1 (en) 1978-01-18
JPS5912678B2 (ja) 1984-03-24
NL176458C (nl) 1985-04-16
BE805178A (fr) 1974-03-21
AU6019773A (en) 1975-03-13
US3892695A (en) 1975-07-01
JPS4985098A (sv) 1974-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78297B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara teofyllinderivat.
DK169404B1 (da) Substitueret phenylamidforbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf, anvendelse deraf til brug som farmaceutisk middel og farmaceutisk præparat indeholdende forbindelsen
CA2144854A1 (en) Tricyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
SE407686B (sv) Analogiforfarande for framstellning av kondenserade pyrimidinderivat
Bushey et al. Syntheses and stereochemistry of amidoximes
US4032559A (en) N,2-dicyanoacetimidates
JPH04230277A (ja) ２−アミノアルキル−５−アリールアルキル−１，３−ジオキサン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬
JPH0249788A (ja) ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体
US3860606A (en) Tetrahydro-imidazo-dibenzo-oxazepines, thiazepines and-diazepines
FI64145B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat
US4007203A (en) 4-(1-Pyrolidenyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carboxanilide
TW202219040A (zh) 製備胺基呋喃之方法
US3965114A (en) Imidazolidine derivatives
US3846412A (en) Dihydro-2-amino-isoquinolines and their derivatives
Greenhill et al. Some reactions of enaminones with isothiocyanates
US3314951A (en) Spiro(indoline-3, 2&#39;-[2h-1, 3]thiazin)-2-ones and derivatives thereof
Kumar et al. Synthesis of novel 1, 3, 4-oxadiazole analogues with expected antibacterial activity
KR860001568B1 (ko) 선택적 설폰화 방법에 의한 페닐렌디아민 유도체의 제조 방법
Shi et al. Synthesis, Crystal Structure, and Antiproliferative Activity of Novel 7-Arylaminopyrazolo [1, 5-a] pyrimidine Derivatives Containing the Hydrazone Moiety
US4139711A (en) Dihydroethanoanthracene derivatives
JPH02275869A (ja) １，４―チアジン誘導体
US3553229A (en) 3-alkanol derivatives of 4h(1)benzo-pyrano(3,4-d)isoxazoles
JPS62132884A (ja) ２−ベンジルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体
HU198023B (en) Process for production of new derivatives of benzamid and medical preparatives containing these compounds as active substance
CA1102332A (en) Intermediate product for the production of 6,7- dimethoxy-4-amino-2-¬4-(2-furoyl)-1- piperazinyl|quinazoline having an antihypertensive effect