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Verfahren zur Herstellung von neuen monoalkylierten bzw. monohalogenierten N-Derivaten von 10, 11-Dihydro-5H-dibenzo[b, f]azepinen und 5H-Dibenzo[b, f]azepinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in einem aromatischen Ring monoalkylierten bzw. monohalogenierten N-Derivaten von 1O, 1l-Dihydro-5H-dibenzo[b, f]azepinen und 5H-Dibenzo- [b, f] azepinen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische sedative, spasmolytische, serotoninantagonistische, antiemetische und adrenolytische Wirksamkeit, besitzen und der allgemeinen Formel I :
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entsprechen, worin X die Äthylen- oder Vinylengruppe -CH2-CH2- bzw. -CH=CH-, Y einen Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wovon 2-4 in der direkten Kette zwischen N und Am sind, Am eine niedermolekulare Dialkylaminogruppe und R einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen ein Chlor-oder Bromatom bedeuten, wobei einer der beiden Alkylreste von Am direkt (1) mit dem Alkylenrest Y oder beide Alkylreste unter sich direkt (2) oder über ein Sauerstoffatom (3), eine Alkylimino-. (4), Hydroxyalkylimino- (5) oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe (6) verbunden sein können. Diese Verbindungen der Formel I hemmen z. B. auch die durch Pilocarpin hervorgerufene Speichelsekretion.
Die genannten Stoffe kommen u. a. bei peroraler und gegebenenfalls auch subcutaner Verabreichung zur Behandlung von gewissen Formen von Geisteskrankheiten, insbesondere Gemütsdepressionen, zur Behandlung der allergischen Rhinitis sowie zur Potenzierung der Wirkung anderer Arzneistoffe, insbesondere von Narkotica, in Betracht.
Die folgenden Formeln sind spezielle Beispiele zur Erläuterung der oben erwähnten sechs Bindungsmöglichkeiten in der Gruppierung Y-Am :
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Zur Herstellung der neuen Verbindungen reduziert man Verbindungen der allgemeinen Formel II :
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worin Y und Am, Reste entsprechend den oben für Y und Am gegebenen Definitionen bedeuten, wobei jedoch mindestens in einem der beidenReste mindestens eine an einStickstoffatom gebundeneMethylengruppe durch eine Carbonylgruppe-CO-ersetzt ist, und X und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalimetall-Erdmetall-Hydrid, insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid, und führt die so erhaltene tertiäre Base gegebenenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren über.
Dieses Verfahren eignet sich insbesondere für die Herstellung von N', N'-disubstituierten 3-Alkylbzw. 3-Halogen-5- (ox-aminomethyl-alkyl)-iminodibenzylen bzw.-iminostilbenen und besitzt gegenüber andern, auf Kondensation beruhenden Verfahren zur Herstellung dieser Körperklasse den Vorteil, dass die Endprodukte frei von den entsprechenden ss-Amino-isomeren erhalten werden, die sich bei Kondensation durch Umlagerung bilden.
Die zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen benötigten N', N'-disubstituierten 3-Alkyl- bzw. 3-Halogen-5- (oc-carbamyl-alkyl) -iminodibenzyle bzw. -iminostilbene werden beispielsweise bei der Umsetzung von Alkalimetallverbindungen von 3-Alkyl-bzw. 3-Halogeniminodibenzylen bzw. iminostilbenen der allgemeinen Formel III :
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mit Dialkylamiden, Pyrrolididen, Piperididen, Morpholiden oder 4-Alkylpiperaziden von niedermolekularen x-Bromalkancarbonsäuren erhalten. Weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind z.
B. die 3-alkyl-bzw. 3-halogen-substituierten 5- (Dialkylamino-alkanoyl)-5- (Piperidino-alkanoyl)-, 5- (N'-Alkyl-alkanoylaminoalkyl) -, 5- (N', N'- Dialkanoyl-aminoalkyl) -, 5-Succinimidalkyl- und 5-Glutarimido-alkylimino-dibenzyle und-iminostilbene. Die 5-Dialkyl-amino-alkanoylverbindungen sind z. B. durch Umsetzung von Alkalimetallverbindungen von 3-Alkyl-bzw. 3-Halogen-iminodibenzylen oder - iminostilbenen der allgemeinen Formel III mit Halogenalkancarbonsäurehalogeniden, und weitere Umsetzung der erhaltenen 5-Halogenalkanoylverbindungen mit geeigneten Aminen der allgemeinen Formel IV :
Am-H (IV) erhältlich.
Die weiteren, vorstehend genannten Ausgangsstoffe erhält man z. B. durch Umsetzung von reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel V :
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mit Alkalimetallverbindungen von Alkancarbonsäure-N-alkylamiden, Succinimid oder Glutarinüd oder durch Acylierung von 3-Alkyl- bzw. 3-Halogen-5-monoalkylaminoalkyl- oder 3-Alkyl- bzw. 3-Halogen- 5-aminoalkyl-iminodibenzylen oder-iminostilbenen.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure bilden die tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
Das nachfolgende Beispiel soll die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3 Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : 22, 3 Teile 3-Äthyl-iminodibenzyl werden in 150 Vol-Teilen Benzol und 50 Vol-Teilen Toluol gelöst.
Bei 40-50'werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff 40 Teile Natriumamid in Toluol zugetropft. Nach der Zugabe von Natriumamid wird das Ganze 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann wird es auf -150 abgekühlt, 18 Teile oc-Bromessigsäure-dimethylamid und 20 Teile Toluol so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur zwischen-10 und 80 gehalten werden kann. Anschliessend rührt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur weiter und kocht es hierauf 3 Stunden unter Rückfluss. Man kühlt es ab, saugt vom ausgeschiedenen Natriumbromid ab und destilliert das Filtrat im Hochvakuum im Hickmann-Kolben, wobei man das 5- (Dimethylcarbamyl-methyl)-3-äthyl-iminodibenzyl erhält.
30 Teile Litbiumaluminiumhydrid werden in 2000 Vol-Teilen abs. Äther suspendiert und innerhalb 1/2 Stunden unter Rühren 240 Teile des oben erhaltenen Amides in 720 Vol-Teilen Tetrahydro- furan zugetropft, wobei die Temperatur auf zirka 38 steigt. Man erwärmt anschliessend 3 Stunden am Rückfluss, kühlt dann auf-10 ab und zersetzt das Reaktionsgemisch mit Wasser.
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Die ätherische Phase wird 4-5 mal mit je 200 Vol-Teilen 2-n. Salzsäure ausgezogen. Die sauren Auszüge werden mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und das ausgeschiedene Öl in Äther aufgenommen.
Man trocknet die ätherische Lösung über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird im Hickmann-Kolben destilliert, wobei man das 5-(ss-Dimethyl-amino-äthyl)-3-äthyl-iminodibenzyl vom Kp,g o5 145-147 erhält.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 19, 2 Teilen α-Bromessigsäure-pyrrolidid das
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3-Chlor-iminodibenzyl und 20, 8 Teilen α-Bromessigsäure-morpholid das 5- (ss-morpholino-äthyl)-3- chlor-iminodibenzyl vom F. 242 (aus Alkohol).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, in einem aromatischen Ring monoalkylierten bzw. monohalogenierten N-Derivaten von 1O, 1l-Dihydro-5H-dibenzo[b, f]azepinen und 5H-Dibenzo-[b, f]azepinen der allgemeinen Formel I :
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worin X die Äthylen- oder Vinylengruppe -CH2-CH2- bzw.
-CH=CH-, Y einen Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wovon 2-4 in der direkten Kette zwischen N und Am sind, Am eine niedermolekulare Dialkylaminogruppe und R einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, wobei einer der beiden Alkylreste von Am direkt mit dem Alkylenrest Y oder beide Alkylreste unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom, eine Alkylimino, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe verbunden sein können, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 11 :
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worin Y und Am, Reste entsprechend den oben für Y und Am angegebenen Definitionen bedeuten. wobei jedoch mindestens in einem der beiden Reste mindestens eine an ein Stickstoffatom gebundene Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe-CO-ersetzt ist, und R und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalimetall-Erdmetall-Hydrid reduziert und die so erhaltene tertiäre Base gegebenenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.