AT250325B - Verfahren zur Herstellung von neuen ungesättigten Basen und deren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen ungesättigten Basen und deren Salzen

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AT250325B
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acid
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Geigy Ag J R
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ungesättigter Basen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. 



   Unerwartet wurde gefunden, dass neue ungesättigte Basen der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 worin R, Y, Z, m, n und q die oben definierte Bedeutung haben, mit einem Komplexhydrid reduziert. 



   Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man ein Keton der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 worin Y, m und q die oben angegebene Bedeutung haben, mit Bernsteinsäureäthylester nach Stobbe behandelt und anschliessend hydrolysiert und decarboxyliert. Die entstehende Carbonsäure der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 worin Y, m und q die in der Formel I angegebene Bedeutung haben, kann dann zum entsprechenden Acylchlorid umgesetzt werden, das durch Reaktion mit einem sekundären Amin eine Verbindung der allgemeinen Formel   III   ergibt. 



   Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannt, andere sind in analoger Weise 
 EMI2.4 
 keton sowie die entsprechenden Cyclohexylketone. 



   Die neuen ungesättigten Basen der allgemeinen Formel I bilden mit anorganischen oder organischen Säuren pharmazeutisch verwendbare Salze. Zu diesem Zweck verwendbare Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, und Schwefelsäure, Äthansulfonsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Glykokoll, Milchsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Akonitsäure, Phthalsäure und Weinsäure. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen pharmakologisch wirksamen Verbindungen können beispielsweise oral verabreicht werden, zu diesem Zwecke werden sie mit gebräuchlichen festen, fein pulverisierten Trägersubstanzen kombiniert. 



   Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens, beschränken jedoch die Erfindung nicht. Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. 

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 EMI3.1 
 hydrofuran, welches frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliert worden war. Zu dieser Lösung gab man unter Feuchtigkeitsausschluss eine Aufschlämmung von 0,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml getrocknetem Tetrahydrofuran. Nach erfolgter Zugabe wurde mehrere Stunden am Rückfluss gekocht und dann abkühlen gelassen. Dann wurden vorsichtig 5 ml Äthylacetat zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen. Man fügte 6n-Natronlauge zu und extrahierte die entstandene Emulsion erschöpfend mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte wurden sorgfältig mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

   Man filterte und verdampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert und die Hauptfraktion destillierte bei   119 - 1260/0, 1   mm Hg. Eine 
 EMI3.2 
 
Das als Ausgangsverbindung benötigte l-   (p-Chlorphenyl)-l-cyclohexyl-l-propen-3-dimethylcarbox-   amid wurde wie folgt hergestellt : a) Reaktion von   p - Chlorphenyl- cyc1ohexylketon   mit Bernsteinsäurediäthylester   (4-Cyclophenyl-   - 4-cyclohexyl-3-carboäthoxy-3-butensäure) :
Man gab 0, 6 ml absolutes Äthanol zu einer gerührten Mischung von 10 g p-Chlorphenyl-cyclohexylketon,   23, 4   g Bernsteinsäurediäthylester und 4,32 g Natriumhydrid. D : e Reaktion setzte unverzüglich ein unter stürmischer Entwicklung von Wasserstoffgas und es bildete sich ein oranger Brei.

   Es musste mit einem Eisbad   gekühlt werden.   Man gab periodisch 15 ml Portionen absolutes Benzol zu, um die dicke Reaktionsmischung zu verdünnen. Nach 3 h war die Gasentwicklung nur noch schwach, man liess abkühlen und gab tropfenweise Eisessig zur Reaktionsmischung. Die trübe Mischung wurde über Nacht stehen gelassen und dann gab man vorsichtig, unter Rühren, 50 ml Wasser zu. Schliesslich wurde alles mit 500 ml Äther in einen Scheidetrichter gegeben. Die wässerige Phase wurde verworfen und die ätherische 5mal mit 200 ml einer wässerigen 5%igen   Bicarbonat-Lösung   ausgezogen. Die basischen Extrakte wurden gekühlt, mit   6n-HCl   sauer gestellt und 2mal mit Äther ausgezogen.

   Die Ätherphase wurde mit Wasser, dann mit gesättigter   NaCl-Lösung   gewaschen und über    NA, SO,   getrocknet. Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum blieb als Rückstand ein gelbes Öl zurück, welches beim Stehen erstarrte. Aus   Aceton/Cyclohexan   umkristallisiert hat es einen Fp.   99 - 1040.   
 EMI3.3 
 von 21,7 ml wässeriger   48%iger   HBr und 6,2 ml Wasser zugegeben. Dann wurde 5 min am Rückfluss gekocht und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

   Man erhielt 7, 1 g Kristalle, welche nach Umkristallisieren aus Methanol/Wasser einen Fp.   180 - 1930 (Zers.) aufweisen.   c) 4-   (p-Chlorphenyl)-4-cyclohexyl-3-butensäure :  
Eine Lösung von 3, 5 g roher 4-(p-Chlorphenyl)-4-cyclohexyl-3-carboxy-3-butensäure in 50 ml   Äthylenglykol,   zu welcher einige mg Kupferpulver gegeben wurden, wurde 5 h unter Rückfluss gekocht. 



  Dann wurde das Lösungsmittel bei 15 mm Hg während 3 h abgedampft und der Rückstand schliesslich in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde mehrmals mit 100 ml einer wässerigen 3n-NaOH-Lösung extrahiert und die ätherische Phase verworfen. Die vereinigten wässerigen Auszüge wurden mit konz.   Hel   sauer gestellt und mit Äther ausgezogen. Die Ätherextrakte wurden mehrere Male mit Wasser gewaschen, dann über    nua,     SO.   getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels blieben 1, 6 g eines brau- 
 EMI3.4 
 schichtet und dann bei Raumtemperatur 20 ml Trhionylchlorid dazugegeben. Man liess mehrere Stunden stehen und kochte schliesslich die Mischung 30 min am Rückfluss, worauf die Lösungsmittel unter vermindertem Druck (bei 12 mm Hg) entfernt wurden.

   Das verbleibende Säurechlorid wurde dann in 200 ml Benzol aufgelöst und Dimethylamin wurde bei 00 durch die Lösung geblasen. Ohne den Strom von Dimethylamin zu unterbrechen, wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur gebracht. Dann liess man einige Stunden stehen, kochte schliesslich kurz auf, um wieder abkühlen zu lassen. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. 



   Die Chloroformlösung wurde verschiedentlich mit verdünnter Natriumcarbonatlösung, dann mit Wasser und n-Salzsäurelösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde 10 h bei 800 unter 0,001 mm Hg getrocknet, umdann in 

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 dieser Form weiterverwendet zu werden.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen ungesättigten Basen der allgemeinen Formel EMI4.1 in welcher R je eine niedere Alkylgruppe, Y Wasserstoff, Chlor, Brom, den Trifluormethylrest, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe be- deuten, zwei benachbarte Z eine Doppelbindung bilden und das dritte Z Wasserstoff ist, n eine ganze Zahl von 2 bis 6, m die Zahl l, 2 oder 3 und q die Zahl 1, 2 oder 3 darstellt, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.2 in welcher R, Y, Z, m, n und q die bei Formel I angegebene Bedeutung haben, mittels eines komplexen Hydrids reduziert.
AT1022565A 1963-06-27 1964-06-26 Verfahren zur Herstellung von neuen ungesättigten Basen und deren Salzen AT250325B (de)

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