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Verfahren zur Herstellung von Aminoisoxazolen
Die Erfindung betrifft ein über neue Zwischenprodukte verlaufendes, in der Konzeption originelles Verfahren zur Herstellung von Aminoisoxazolen der allgemeinen Formel I :
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worin eines der R-Symbole eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, insbesondere Methyl, und das andere R-Symbol Wasserstoff oder ebenfalls eine niedere Alkylgruppe, insbesondere Methyl, bedeuten.
BeispielevonVerbindungenderFormelIsind :3-Amino-4,5-dimethyl-isoxazol,3-Amino-4-methyl- - 5-äthyl-isoxazol, 3-Amino-4,5-dibutyl-isoxazol, 3-Amino-5-methyl-isoxazol, 3-Amino-5-äthyl- is- oxazol.
Die Aminoisoxazole der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der entsprechenden, chemotherapeutisch aktiven 3-Sulfanilamido-isoxazole, in welche sie auf an sich bekannte Art durch Kupplung mit einem Benzolsulfohalogenid übergeführt werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isoxazol der allgemeinen Formel II :
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worin R und R dasselbe wie oben bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-CH-X, worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und X das Anion einer Säure bedeutet, N-alkyliert, das erhaltene Isoxazoliumsalz der allgemeinen Formel III :
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worin R, Rl, R2 und X dasselbe wie oben bedeuten, durch Behandlung mit Hydroxylamin zu einem 3-Alkylamino-isoxazol der allgemeinen Formel IV :
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worin R, R und R dasselbe wie oben bedeuten, umsetzt und dieses durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel in das entsprechende 3-Amino-isoxazol der Formel I überführt.
In der Formel R-CH-X für das N-Alkylierungsmittel bedeutet R vorzugsweise Wasserstoff. Als niedere R-Alkylgruppen kommen solche mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen in Frage. Beispiele von N-Alkylierungsmitteln sind : Alkylhalogenide, wie Methyljodid, Äthylbromid, Propylehlorid ; Dialkylsulfate, insbesondere Dimethylsulfat ; p-Toluol-sulfonsäureester, wie der p-Toluol-sulfonsäuremethylester.
Die N-Alkylierung der Ausgangsverbindung der Formel II kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Da jedoch die Reaktion ziemlich heftig ist, empfiehlt sich die Verwendung eines Lösungsmittels. Als Lösungsmittel kommen z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, oder Äthylacetat in Frage.
Das Reaktionsprodukt ist ein Isoxazoliumsalz der Formel III, z. B. ein Isoxazoliumchlorid,-metho- sulfat oder -p-toluolsulfonat. Dieses Isoxazoliumsalz wird durch Behandlung mit Hydroxylamin in die 3-Alkylaminoverbindung der Formel IV übergeführt. Aus dieser kann das erwünschte 3-Amino-isoxazol der Formel I wie folgt erhalten werden : a) Man behandelt die 3-Alkylaminoverbindung der Formel IV mit einem Oxydationsmittel, z. B. mit Mangandioxyd, Wasserstoffsuperoxyd, oder einer organischen Persäure, wie Peressigsäure, Perphthalsäure oder Perbenzoesäure. Das erhaltene 3-Acylaminoderivat der Formel V :
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kann dann durch Behandlung mitwässerigem Wasserstoffsuperoxyd oderSalzsäure in das 3-Amino-isoxazol der Formel I übergeführt werden. Wenn z. B.
Mangandioxyd als Oxydationsmittel verwendet wird, kann das 3-Acylaminoderivat der Formel V (z. B. das 3-Formylaminoderivat) isoliert werden. Mit gewissen andern Oxydationsmitteln, wie z. B. Wasserstoffsuperoxyd, erhält man ausdemS-Alkylamino-isoxazol der Formel IV direkt das 3-Amino-isoxazol der Formel 1. b) Nach einer bevorzugten Arbeitsweise behandelt man das 3-Alkylamino-isoxazol der Formel IV in wässeriger Lösung mit Kaliumpermanganat, vorzugsweise in Gegenwart von Mangansulfat. Dabei bildet sich zunächst ein Methylenderivat der Formel VI :
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Durch Behandlung dieser Verbindung mit wässerigem Alkalibisulfit, vorzugsweise Natriumbisulfit, erhält man das gewünschte 3-Amino-isoxazol der Formel I.
Als Nebenprodukt resultiert dabei eine Verbindung der Formel VII :
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worin Me ein Alkalimetallatom bedeutet, die durch Behandlung mit Salzsäure ebenfalls in das 3-Aminoisoxazol der Formel I übergeführt werden kann.
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noch auf 152 C. Dann klingt die Reaktion ab und man lässt das Reaktionsgemisch Raumtemperatur annehmen. Das erhaltene Produkt ist N-Äthyl-4, 5-dimethyl-isoxazolium-äthosulfat.
Das portionenweise aus total 42, 5 g 4, 5-Dimethyl-isoxazol erhalteneÄthosulfat wird in 225 ml Wasser gelöst. Zur Lösung gibt man im Verlaufe von 30 min unter Rühren bei einer Temperatur unterhalb 150C 30,6 g Hydroxylamin-hydrochlorid. Zur weiterhin gekühlten Lösung gibt man dann im Verlaufe von 30 min 68 g 50% ige Natronlauge. Dann wird die Mischung auf dem Dampfbad auf 850C erwärmt, 15 min bei dieser Temperatur belassen, hierauf abgekühlt und dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert.
Der nach Abdampfen des Äthers resultierende Rückstand wiegt 37 g.
Eine Probe dieses Produktes (1, 5 g) wird destilliert, wobei man 3-Äthylamino-4, 5-dimethyl-isoxazol vom Siedepunkt 128-130 C/12 mm erhält, welches teilweise kristallisiert.
Beispiel 4 : Eine Mischung von 74 g Äthylformiat und 58 g Aceton wird unter starkem Rühren und Kühlung in einemÄthanol-Trockeneis-Bad zu 23 g fein zerteiltem Natrium in 500 ml Xylol gegeben. Bei der Zugabe, welche 2 1/2 h dauert, wird eine Reaktionstemperatur von 30 bis 400C eingehalten. Das Kältebad wird dann entfernt, und das Rührwerk abgestellt. Nach 40 min wird das Gemisch auf -5 bis -100C abgekühlt und unter Rühren mit 400 ml Wasser versetzt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und filtriert.
Eine Mischung von 102 g Anilin und 66 g Essigsäure wird dann im Verlaufe von 5 min bei 0 bis-5 C zur wässerigen Lösung gegeben. Das Kältebad wird entfernt, das Reaktionsgemisch 30 min gerührt und dann mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand destilliert. Das erhaltene Produkt (57,55 g 4-Anilino-3-buten-2-on) destilliert bei 138-148 C/8 mm und kristallisiert in der Vorlage. Man löst dieses Produkt (57. 55 g) in 200 ml warmem Äthanol und fügt 37,6 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 65 ml Wasser zur äthanolischen Lösung. Das Gemisch wird 1 1/2 hunter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wird eine Lösung von 131 g Cadmiumchlorid in 130 ml Wasser zugesetzt.
Nach 11/2 h wird der kristalline Niederschlag abfiltriert, mit Äthanol und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. 130 g des erhaltenen festen Produktes werden mit 130 g Wasser vermischt und destilliert. Das zweiphasige, zwischen 95 und 110 C übergehende Destillat wird dreimal mit je 80 ml Äther extrahiert. Der nach Trocknen und Eindampfen des Äthers erhaltene Rückstand wird destilliert. Man erhält so 16, 46 g 5-Methyl-isoxazol vom Siedepunkt 121-1230C.
Eine Mischung von 230 ml Toluol, 23,13 g 5-Methyl-isoxazol und 35, 1 Dimethylsulfat wird unter Rühren 16 h auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die das 2, 5-Dimethyl-isoxazolium- - methosulfat enthaltende untere Phase (51, 4 g) abgetrennt und die Toluolphase mit Wasser (100 ml und 75 ml) extrahiert. Die wässerigen Extrakte werden mit der unteren Phase vereinigt, gekühlt und mit 19,5 g Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt. Um das PH auf ungefähr 7 einzustellen, wird unter Kühlung auf eine Temperatur unterhalb 150C im Verlaufe von 50 min tige wässerige Natronlauge (44,5 g) zugegeben. Das Gemisch wird 1 h unter Kühlung im Eisbad und dann, nach Entfernung des Eisbades, noch eine weitere Stunde gerührt. Hierauf wird das Gemisch 15 min im Wasserbad auf 850C erwärmt.
Nach Kühlung mit Eis auf 250C wird das Gemisch viermal mit je 90 ml Äther extrahiert. Der Äther wird mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft, und der Rückstand unter reduziertem Druck destilliert. Man erhält 14,8 g eines teilweise kristallinen, bei 109-115 C/8 mm destillierenden Produktes. Nach Umkristallisation von 13, 3 g und Destillats aus 15 ml absolutem Äther bei -100C und nochmaliger Umkristalli-
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4,17 g Mangansulfat-monohydrat in 23 ml Wasser gegeben. Im Verlaufe von 40 min wird dann eine Lösung von 2,59 g Kaliumpermanganat in 45 ml Wasser zugefügt und das Gemisch 45 min gerührt. Hierauf werden 45 ml Chloroform zugefügt, um den organischen Anteil des Niederschlages zu lösen. Das Gemisch wird filtriert und das Chloroform unter reduziertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mit 3,5 ml 6n-Salzsäure und 10 ml Wasser behandelt und, nach Filtration der unlöslichen Anteile, durch sorgfältige Zugabe von 7,5 ml 10% figer Natronlauge auf ein pH von 8 eingestellt. Es scheidet sich ein Öl aus. Die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert und zentrifugiert, wobei eine zusätzliche Menge an öligem Produkt erhalten wird. Die vereinigten öligen Produkte werden in 10 ml Chloroform gelöst. Nach Abtrennung einiger weniger Tropfen Wasser wird das Chloroform unter reduziertem Druck eingedampft. Dabei wird ein Rückstand von 1,23 g erhalten. Dieser Rückstand wird 10 min mit 1,23 g Natriumbisulfit in 12 ml Wasser unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird sechsmal mit je 10 ml Äther extrahiert, der Äther mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand (0,51 g) wird in 4 ml Benzol gelöst. Nach Zugabe von 3 ml Petroläther scheidet sich ein öliger Niederschlag aus,
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der in der Kälte grösstenteils fest wird. Die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert und der Niederschlag aus Benzol (2 ml) und Petroläther (1 ml) umkristallisiert. Der Festkörper (1, 14 g vom Schmelzpunkt 53 bis 59 C) ergibt nach Umkristallisation aus Äther 3-Amino-5-methyl-isoxazol vom Schmelzpunkt 59 bis 610C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Aminoisoxazolen der allgemeinen Formel I :
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worin eines der R-Symbole eine niedere Alkylgruppe und das andere Wasserstoff oder ebenfalls eine niedere Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isoxazol der allgemeinen Formel II :
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worin R und R dasselbe wie oben bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R2 - CHz - X. worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und X das Anion einer Säure bedeutet, N-alkyliert, das erhaltene Isoxazoliumsalz der allgemeinen Formel III :
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worin R, R, R. und X dasselbe wie oben bedeuten, durch Behandlung mit Hydroxylamin zu einem 3-Alkylamino-isoxazol der allgemeinen Formel IV :
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worin R.
R und R dasselbe wie oben bedeuten, umsetzt und dieses durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel in das entsprechende 3-Amino-isoxazol der Formel 1 überführt.