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Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolder1vaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere antiphlogistischer und Serotonin-antagonistischer Wirksamkeit, entsprechend der allgemeinen Formel I :
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worin R und R unabhängig voneinander ein Chloratom oder eine Methylgruppe und
X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf D-Glucosamin eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
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worin R, R und X die oben angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise in einem organischen Lösungmittel einwirken lässt und das unmittelbar erhaltene Reaktionsprodukt ringschliessenden Bedingungen aus- setzt.
Die Umsetzung des D-Glucosamins mit einer Verbindung der allgemeinen Formel n erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel bei mässig erhöhter bis Siedetemperatur. Als organische Lösungsmittel seien genannt : Alkohole, wie z. B. Äthanol oder Isopropylalkohol, ferner Pyridin, Dimethylanilin, Dimethylformamid oder Acetonitril. Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel n ein Isothio- cyanat ist, wird z. B. mit Vorteil Äthanol verwendet ; wenn man die Reaktion mit einem Isocyanat ausführt, eignet sich z. B. Pyridin oder Dimethylformamid besonders. Geeignete ringschliessende Bedingungen sind z. B. das Erwärmen in einer wässerig-organischen Säure, wie z. B. roziger Essigsäure, oder in einer organischen Säure, wie z. B.
Eisessig oder Ameisensäure, sowie die Behandlung mit einer verdünnten, wässerigen oder wässerig-alkoholischen oder alkoholischen Mineralsäure in der Kälte oder ebenfalls unter Erwärmen.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher erläutern, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen desselben dar. Die Temperaturen sind in
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s pie 1 1 : 3, 6 g D-Glucosamin,20 cm3 20% igerEssigsäure 1 h auf demkochenden Wasserbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird im Va- kuum bei 40-50 zur Trockne eingedampft und der Rückstand im Soxlethapparat mit Äther extrahiert, wobei das 2-Thiono-3-(3',4'-dichlor-phenyl)-4,5-D-glucopyrano-tetrahydro-imidazol direkt aus der
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(c = 1, 09 in Dimethylformamid).
Beispiel 2 : 2, 2gD-Glucosamin, 2, 7 g 3,4-Dichlor-phenyl-senföl und 10 cm3 abs. Äthanol werden wie im obigen Beispiel auf dem Wasserbad erwärmt. Nach 30 min werden nochmals 10 cm3 abs.
Äthanol und 3 Tropfen konz. Schwefelsäure zugegeben und dieReaktionslösung 1 h unter Rückfluss erhitzt. Dann wird sie abgekühlt, mit Amberlite IR4'B (OH"-Form) zur Neutralisation der Schwefelsäure behandelt, der Ionenaustauscher abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus 50 cm3 Wasser unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert, wobei man die im Beispiel 1 beschriebene Verbindung vom Smp. 185 - 1860 erhält.
Beispiel 3 : 3, 6 g D-Glucosamin werden mit 20 cm abs. Pyridin versetzt und portionenweise unter Rühren eine Lösung von 3,8 g 3, 4-Dichlorphenylisocyanat in 10 cm3 abs. Pyridin zugegeben. Unter Feuchtigkeitsabschluss wird zur Beendigung der Reaktion das Reaktionsgemisch noch 30 min auf dem kochenden Wasserbade erhitzt. Der Kolbeninhalt wird abgekühlt und in zirka 150 cm3 abs. Äther gegossen. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit Äther gut gewaschen und kurz getrocknet. Dann wird er in 10 cm3 20%iger Essigsäure. gelöst und die Lösung 30 min auf dem kochenden Wasserbade erhitzt.
Beim Abkühlen und Stehenlassen kristallisiert das 2-Oxo-3- (3', 4'-dichlor-phenyl)-4, 5-D-glucopyrano- - tetrahydro-imidazol aus. Es wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert,
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- 2070 [0 : ] +Beispiel 4 : 3, 6 g D-Glucosamin werdenin 20 cm3 Dimethylformamid suspendiert und portionenweise unter Rühren eine Lösung von 3,8 g 3,4-Dichlorphenylisocyanat in 10 cm Dimethylformamid zugegeben und das Ganze 30 min auf dem kochenden Wasserbad erhitzt. Dann werden 3 Tropfen konz. Schwefelsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 15 min erhitzt. Nach dem Erkalten wird auf Eis/Wasser gegossen, gut verrührt, die wässerige Lösung abgetrennt, der Rückstand nochmals mit Wasser verrührt, abgesaugt und aus Äthanol umkriställisiert, wobei man die im Beispiel 3 beschriebene Verbindung erhält.
In analoger Weise werden aus entsprechend substituierten Phenylisocyanaten bzw. Phenylisothiocyanaten und D-Glucosamin die nachstehend aufgeführten, der allgemeinen Formel I entsprechenden Verbindungen erhalten :
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