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Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten der allgemeinen
Formel I
in der R1 und R2 Chlorarome oder Methylgruppen bedeuten und X ein Sauerstoff oder
Schwefelatom darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter
Weise D-Glucosamin der Formel 1I HO - CH, - CH(OH) - CH(OH) - CH(OH) - CH(NHz)
- CHO (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, umsetzt und anschließend die erhaltenen
Reaktionsprodukte mit gegebenenfallswasserhaltigen organischen Säuren oder verdünnten
Mineralsäuren behandelt.
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Die verfahrensgemäß hergestellten Imidazolderivate besitzen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften und insbesondere antiphlogistische und serotoninantagonistische
Wirksamkeit.
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Die Umsetzung des D-Glucosamins mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel III erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel bei mäßig erhöhter
bis Siedetemperatur. Als organische Lösungsmittel seien genannt: Alkohole, z. B.
Äthanol oder Isopropylalkohol, ferner Pyridin, Dimethylanilin, Dimethylformamid
oder Acetonitril. Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel III ein Isothiocyanat
ist, wird z. B. mit Vorteil Äthanol verwendet; wenn man die Reaktion mit einem Isocyanat
ausführt, eignet sich z. B. Pyridin oder Dimethylformamid besonders gut. Geeignete
ringschließende Bedingungen sind z. B. das Erwärmen in einer wäßrig-organischen
Säure, z. B. 20°/oiger Essigsäure, oder in einer organischen Säure, z. B. Eisessig
oder Ameisensäure, sowie die Behandlung mit einer verdünnten wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen
oder alkoholischen Mineralsäure in der Kälte oder ebenfalls unter Erwärmen.
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Die überlegene therapeutische Wirkung der erfindungsgemäß herstellbaren
Verbindungen wurde an Hand der antiphlogistischen Wirksamkeit nachgewiesen, wobei
als Charakteristikum die durch die Verfahrensprodukte erzeugte Hemmung der durch
Formalininjektion bewirkten Odementwicklung an der einen Hinterpfote der Ratte benutzt
und die Stärke der Schwellung durch Vergleich des Gewichts mit der unbehandelten
anderen Hinterpfote in Versuchen zu je achtzehn Tieren bestimmt wurde. Es zeigte
sich, daß die gemäß Beispiel 1 herstellbare Verbindung verglichen mit dem vorbekannten
3,5-Dioxo-1,2-diphenyl-4-n-butyl-pyrazolidin eine doppelt so starke antiphlogistische
Wirksamkeit ausübt bei einer um ein Vielfaches geringeren Toxizität.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens näher erläutern. Beispiel 1 3,6g D-Glucosamin, 4,4g 3,4-Dichlorphenylsenföl
und 10 cm3 absolutes Äthanol werden auf dem Wasserbad unter Feuchtigkeitsabschluß
auf etwa 50 bis 60°C erwärmt, bis eine homogene Lösung entstanden ist (etwa 30 Minuten).
Diese wird im
Vakuum bei 35 bis 40°C eingedampft und der Rückstand
mit 20 cm3 20°/oiger Essigsäure 1 Stunde auf dem kochenden Wasserbad erwärmt. Das
Reaktionsgemisch wird im Vakuum bei 40 bis 50°C zur Trockne eingedampft und der
Rückstand im Soxlethapparat mit Äther extrahiert, wobei das 2-Thiono-3-(3',4'-dichlorphenyl)-4,5-D-glucopyrano-tetrahydro-imidazol
direkt aus der Ätherlösung ausfällt. Es wird abfiltriert undaus Wasser umkristallisiert.
Schmp. 185 bis 186°C; [x]ö = -r72,1° (c = 1,09 in Dimethylformamid). Ausbeute
720/,.
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Beispiel 2 2,2g D-Glucosamin, 2,7g 3,4-Dichlorphenylsenföl und 10
cm3 absolutes Äthanol werden wie im obigen Beispiel auf dem Wasserbad erwärmt. Nach
30 Minuten werden nochmals 10 cm3 absolutes Äthanol und 3 Tropfen konzentrierte
Schwefelsäure zugegeben und die Reaktionslösung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt.
Dann wird sie abgekühlt, mit Amberlite IR4B (OH--Form) zur Neutralisation der Schwefelsäure
behandelt, der Ionenaustauscher abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird aus 50 cm3 Wasser unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert,
wobei man die im Beispiel l beschriebene Verbindung vom Schmp. 185 bis 186'C erhält.
Ausbeute 74 °/o.
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Beispiel 3 3,6g D-Glucosamin werden mit 20 cm3 absolutem Pyridin versetzt
und portionenweise unter Rühren eine Lösung von 3,8 g 3,4-Dichlorphenylisocyanat
in 10 cm3 absolutem Pyridin zugegeben. Unter Feuchtigkeitsausschluß wird zur Beendigung
der Reaktion das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten auf dem kochenden Wasserbad erhitzt.
Der Kolbeninhalt wird abgekühlt und in etwa 150 cm3 absoluten Äther gegossen. Der
ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit Äther gut gewaschen und kurz getrocknet.
Dann wird er in 10 cm-' 20°/jger Essigsäure gelöst und die Lösung 30 Minuten auf
dem kochenden Wasserbad erhitzt. Beim Abkühlen und Stehenlassen kristallisiert das
2-Oxo-3-(3',4'-dichlorphenyl)-4,5-D-glucopyranotetrahydro-imidazol aus. Es wird
abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Schmp. 206 bis 207°C; [a]ö ° = -f-148,7°
(c = 1,02 in Dimethylformamid). Ausbeute 1501,
Beispiel 4 3,6g D-Glucosamin
werden in 20 cm3 Dimethylformamid suspendiert und portionenweise unter Rühren eine
Lösung von 3,8g 3,4-Dichlorphenylisocyanat in 10 cm3 Dimethylformamid zugegeben
und das Ganze 30 Minuten auf dem kochenden Wasserbad erhitzt. Dann werden 3 Tropfen
konzentrierte Schwefelsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 15 Minuten
erhitzt. Nach dem Erkalten wird auf Eis-Wasser gegossen, gut verrührt, die wäßrige
Lösung abgetrennt, der Rückstand nochmals mit Wasser verrührt, abgesaugt und aus
Äthanol umkristallisiert, wobei man die im Beispiel 3 beschriebene Verbindung erhält.
Ausbeute 550f,
In analoger Weise werden die nachstehend aufgeführten, der
allgemeinen Formel I entsprechenden Verbindungen erhalten: 2-Oxo-3-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-4,5-D-glucopyrano-tetrahydro-imidazol;
Schmp.201 bis 203'C
(aus Wasser umkristallisiert); [x]05° = +131,0-(c
= 1 in Dimethylformamid); Ausbeute 58 °/o. 2-Thiono-3-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-4,5-D-glucopyrano-tetrahydro-imidazol;
Schmp. 173 bis 175°C (aus Wasser umkristallisiert); [x]ö° = t69,0° (c = 1 in Dimethylformamid);
Ausbeute 73 °/o.
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2-Oxo-3-(3',4'-dimethylphenyl)-4,5-D-glucopyranotetrahydro-imidazol;
Schmp. 166 bis 167°C (aus Wasser umkristallisiert); [Y]ö ° = +124,6° (c = 1 in Dimethylformamid).
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2-Thiono-3-(3',4'-dimethylphenyl)-4,5-D-glucopyrano-tetrahydro-imidazol;
Schmp. 211 bis 212°C (aus Wasser umkristallisiert); [.x]f° _ -@ 80° (c = 1 in Dimethylformamid).