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Verfahren zur Herstellung ron 1-(2-Pyridyl)-1-propen-Verbindungen.
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Die vorliegende Erfindung besieht sich aui 1-(2-Pyridyl)-1-propen-Verbindungen
und auf Verfahren su ihrer Herstellung.
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Insbesondere betrifft die Erfindung neue 1-(2-Pyridyl)-1-propen-Verbindungen,
die als ireie Base der Formel
aufweisen, worin R Wasser ein Mercaptoradikal, einen niederen Alkylthio- oder einen
niederen Alkoxyrest bedeuten kann. Die niederen Alkylgruppen, die einen Teil des
Restes R bilden,
sind diejenigen, die nicht sehr als 4 Kohlenstoffatome
enthalten, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl. und deren verzweigte Isomerengruppen.
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Die Verbindungen nach der srfindumg können durch Umsetzung von 1-(2-Pyridyl)-propan-2-ol,
das als freie Base der Formel
aufweist, worin B wie oben definiert ist, mit einer starken Säure gewonnen werden,
wodurch eine Dehydratisierung erfolgt und da. gewünschte Olefinderivat erhalten
wird. Die in dem Verfahren verwendete Säure kann entweder eine starke anorganische
oder eine starke organische Säure sein. Beispiele geeigneter Säuren sind Mineralsäuren,
wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure,
, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure, starke organische Säuren, wie Benzolsulfonsäure
und p-Toluolsulfonsäure und Gemische der vorstehenden. Die für die Dehydratisierung
verwendete Säure kann entweder verdünnt oder konzentriert sein, und es wird
mindeatens
ein Äquivalent, vorzugsweise ein relativ großer Überschuß angewendet. Das Verfahren
wird gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 1200 durchgeführt.
Eg ist vorzuziehen, das Erfindungsgemisch u erhitzen, um die zur Vervollständigung
der Reaktion erforderliche Zeit absukürzen. Das Verfahren kann unter Verwendung
eines Säureüberschusses als Lösungsmittel oder in Gegenwart eines weiteren nicht
reagierenden lösungsmittels, wie Essigakure oder Propionsäure, durchgeführt werden.
Das Produkt wird direkt als Säureadditionssalz oder nach einer Neutralisierung als
freie Base gewonnen.
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Die 1-(2-Pyridyl)-1-propen-Verbindungen nach der Erfindung werden
in stereoisomeren Formen hergestellt, die geometrisohe oder ois-trans-Isomere sein
können. Wenn die einzelnen Isomeren gewünscht sind, werden sie durch fraktionierte
istallisation getrennt. Die als Ausgangsmaterial verwendeten 1-t2-Pyridyl)-propan-2-ole
kommen in getrennten Diastereomeren oder in dl-Formen ror, im allgemeinen werden
beide 1-(2-Pyridyl)-1-propen-Isomere aus beiden 1-(2-pyridyl)-propan-2-ol-Isomeren
gebildet, jedoch in verschiedenen Mengen.
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Die als Ausgangsmaterial verwendeten 1-(2-Pyridyl)-propan-2-ole können
durch Umsetzung eines Arylmethylketons der Formel
hergestellt werden, in der R wie oben definiert ist, itt einen
Alkaliderivat von 2-Benzylpyridin unter wasserfreien Bedingungen itt nachfolgender
Hydrolyse des anfallenden Reaktionsproduktes.
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Die 1-(2-Pyridyl)-1-propen-Verbindungen nach der Erfindung können
entweder als freie Base oder in Pori von Säureadditionsealen verwendet werden. Nichttoxische
Säureadditionssalze werden gebildet durch Umsetzung der freien Base mit einer Vielzahl
von anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure und laleinsäure, Apfelsäure
und p-Toluolsulfonsäure.
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Die Produkte naoh der Erfindung haben wertvolle pharakologische Eigensoharten
und sind von Wert als chemische Zwischenprodukte bei der Herstellung von anderen
triaryl-substituierten Propanderivaten. Sie sind hypocholesterämische und östrogene
Verbindungen. ie sind oral wirksam und nach der Verabreichung erzeugen sie ein bemerkenswertes
Absinken des Blutcholesterinspiegels.
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Die Erfindung wird erläutert durch die nachstehenden Beispiele Beispiel
1 Ein Gemisch vo 6,7 g 1-(2-Pyridyl)-1-phenyl-2-(4-methylthiophenyl)-propan-2-ol
(hochschmelzendes Diastereoisomer, F etwa 145-147°), 40 ccm Eisessig, 10 ccm konzentrierte
Salzsäure
und 25 ccm 595-ige Wasserstoffsäure erhitzt man unter
Rückfluß 2 Minuten und gießt dann in eine kalte Lösung von 12 g natriumsulfit in
200 oop Wasser. Das Gemisch sacht man mit 40%-iger Natronlauge basisch und zieht
mit Chlorophorm aus. Den Chlorphormextrakt trocknet man über wasserfreiei magnesiumzulfat
und verdampft ii Vakuum, wobei man eine Rnokstand von 1-(2-Pyridyl)-1-phenyl-2-(4-methylthiophenyl-1-propen
erhält; stereinomere Formen Z. 75 - 770 und 103 - 105° nach Kristallisation aus
Äthylacetat-Petroläther. Die gleichen 2 Stereoisomere erhält man, wenn man da niedrig
schmelzende Isomer von 1-(2-Pyridyl)-1-phenyl-2-(4-methylthiophenyl)-weise propan-2-ol
bei der obigen Arbeits/ verwendet.
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Beispiel 2 Eine Lösung von 3,2 g 1-(2-Pyridyl)-1-phenyl-2-(4-methoxyphenyl)propan-2-ol
(hochschmelzendes Diasterscisomer, P. etwa 154-156°) in 10 ccm 85%-iger Phosphorsäure
erhitzt man 3 Stunden auf dem Dampfbad. Die Lösung kühlt jan ab, verdünnt mit Wasser,
neutralisiert itt 10%-iger Ammoniumhydroxydlösung und zieht mehrmals mit 50 ccm
Äther aus. Die kombinierten Ätherextrakte trocknet man aber wasserfreiem Magnesiumsulfat,
filtriert und dampft ein, wobei man als Rückstand 1-(2-Pyridyl)-1-phenyl-2-(4-methoxyphenyl)-1-propen
erhält. Das Hydrochlorid erhält man durch Behandlung einer Ätherlösung der freien
Base mit Chlorwasserstoff; P, 165 - 1670 nach Reinigung duroh Kristallisation aus
Äthanol-Äther. Das Hydrobromid erhält man durch Behandlung einer Ätherlösung der
freien Base lit Bromwasserstoff.
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Beispiel 3 Din Gemisch von 8,0 g 1-(2-Pyridyl)-1-phenyl-2-(4-dimethylsulfamoylphenyl)-propan-2-ol,
40 com Eisessig. 10 ccm konzentrierte Salzsäure und 30 ccm 57%-iger Jodwasserstoffsäure
erhitzt man unter Rückfluß. Im Verlauf dor Reaktion wird die Dimethylsulfamoylgruppe
zur mercaptogruppe reduziert, und 1-(2-Pyridyl)-1-phenyl-2-(4-mercaptophenyl)propan-2-ol
wird gebildet. Es ist nicht notwendig, dieses Produkt zu isolieren, da die gewünschte
Dehydratisierung in dem gleichen Reaktionsgemisch stattfindet. Ein Erhitzen unter
Rckfluß wird weitere 4 Stunden durchgeführt und man kühlt das Gemisch ab und gießt
ea in 200 ccm Eiswasser mit 14 g Natriumsulfit. Das Gemisch macht man mit 40%-iger
Xatronlauge basisch und zieht mehrmals mit warmem Chlorophorm aus, Die vereinigten
Chlorophormextrakte trocknet man über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft ii Vakuum
sur Trockene ein, wobei man als Rückstand 1-(2-Pyridyl)-1-phenyl-2-(4-mercaptophenyl)-1-propen
erhält 3 P. 130-132° nach Umkristallisation aaa Methanol.
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Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: In einer Lösung
von Phenyllithium, hergestellt aus 2,1 g Lithium und 23 g Brombenzol in 150 ccm
Äther behandelt man unter Rühren durch Zugabe von 22 g 2-Benzylpyridin, zugegeben
in einer Geschwindigkeit, die ausreicht, ul ein Erhitzen ii Rückfluß aufrecht zu
erhalten. Das Gemisch rührt man unter Rückfluß weitere 30 Minuten und gibt dann
17 g p-Dimethylsulfamoylacetonphenon
in 120 ccm Tetrahydrofuran
hinzu. Das Gemisch riihrt man unter Rückfluß weiter. 2 Stunden und zersetzt dann
duroh Rühren mit Eiswasser. Das unlösliche feste Produkt, das sich abscheidet, wird
auf des Filter aufgefangen. Eine weitere Menge der gleichen Produkte erhilt an durch
Abtrennung der Ätherphase vom Filtrat, Trocknen aber Magnesiumsulfat, Eindampfen
ii Vakuum und Digerieren des halbfesten Rückstandes mit kaltem Methanol. Dieses
Produkt ist 1-(2-Pyridyl-1-phenyl-2 (4-Dimethylsulfamoylphenyl)-propan-2-ol; F.
166 - 1680 nach Umkristallisation aus ethanol.
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Beispiel 4 Ein Gemisch von 100 g 1-(2-Pyridyl)-1,2-diphenyl-propan-2-ol
(vorwiegend das Isomer das bei etwa 133 - 1350 liegt) und 250 ccm 85%-iger Phosphorsäure
erwärmt man milde, um eine Lösung zu erhalten, läßt diese über @acht bei Raumtemperatur
stehen und erhitzt dann 3 Stunden auf dem Dampfbade. Die Lösung kühlt man @@, verdünnt
mit Eiswasser und wäscht mit Äther, Die Ätherlösung wird verworfen. Die wässige
Lösung wird mit Äther gertihrt und mit Ammoniaklösung basisch gemacht. Die Ätherphase
wird abgetrennt, mit einem Ätherextrakt der wässrigen Phase vereinigt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum auf einen öligen Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand
wird aus Hexan kristallisiert und dann 2 mal umkristallisiert aus Petroläther; 1-(2-Pyridyl)-1,2-diphenyl-1-propen,
Gemische von Stereoisomeren, F. 48 - 54°. Man erhält ein Oitrat durch Zugabe
von
Methanol nsu einer Lösung von Oitronensäure zu einer Lösung der freien Base in Isopropylalkohol
und Einengen auf ein kleines Volumen.
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Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung
von Phenyllithium, hergestellt aus 2,5 g Lithium und 26 g Brombenzol in 250 com
Äther behandslt man unter Rühren durch Zugabe von 28 g 2-Benzylpyridin in 100 ccm
Äther, zugegeben im Verlaufe von 5 Minuten. Das Reaktionsgemisch hält man während
der Zugabe unter Rückfluß und das Rühren und Erhitzen unter Rückfluß werden eine
Stunde fortgesetzt. Eine Lösung von 18 g Acetonphenon in 100 ccm Äther gibt man
dann hinzu und rührt weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird mit
300 ccm Wasser verrührt und Äther und wässrige Phase werden voneinander getrennt.
Die Ätherphase wird mit 2 Ätherextrakten der wässrigen Phase vereinigt und die vereinigte
Ätherlösung wird 2 mal mit Wasser gewaschen, Aber Magnesiumzulfat getrocknet, filtriert
und auf ein kleines Volumen eingeengt. Das sich absoheidende kristalline Produkt
wird aufgefangen und 2mal aus 95%-igem Äthanol und dann aus Äthylacetat unkristallisiert;
1-(2-Pyridyl)-1,2diphenylpropan 2-ol@ F. etwa 133 - 135°. Das niedrig schmelzende
Diastercoisomer, F. 107 - 108°, wird erhalten durch fraktionierte Kristallisation
der Kristallisationsmutterlauge. Diastereoisomer oder ein Gemisch der beiden kann
verwendet worden fär die Dehydratisierung nach der vorstehenden Arbeitsweise Patentansprüche