DE1445876A1

DE1445876A1 - Verfahren zur Herstellung von Aminoisoxazolen

Info

Publication number: DE1445876A1
Application number: DE19631445876
Authority: DE
Inventors: Plati John Thomas; Wilhelm Wenner
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1962-07-17
Filing date: 1963-06-07
Publication date: 1969-04-17
Also published as: NL125256C; CH429729A; ES290068A1; SE300212B; US3157669A; DK105647C; GB1012007A; GB1012006A

Description

/ RAN 4440/76

F. Hoffmann-La Roche & Co», Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz).

Verfahren zur Herstellung von Aminoisoxazolen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminoisoxazolen der allgemeinen Formel

worin eines der R-Symbole eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, insbesondere Methyl, und das andere R-Symbol Wasserstoff, oder ebenfalls eine niedere Alkylgruppe, insbesondere Methyl, bedeuten.

Beispiele von Verbindungen der Formel I sind? 3-Amino-4,5-dimethyl-isoxazol, 3-Amino-4-methyl-5~äthyl-isoxazol, 3-Amino-4_s 5-dibutyl-iscxazol, J-Amino-S-methyl-isoxazol, 3-Amino-5-äthyl-isoxazol»

Die Aminoisoxazele der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der entsprechenden, chemotherapeutisch aktiven 3-Sulfanilamido-isoxazole, in welche sie auf an sich bekannte Art diareh Kupplung mit einem Benzolsulfohalogenid übergeführt werden können»

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Hl/Og/Ah

Coll. Hl QHIGIMALINSPECtED

225β3

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isoxazol der allgemeinen Formel

R-C=C-R¹

worin R und R dasselbe wie oben bedeuten _s

2 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R -CHp-X, worin

2
R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und X das Anion einer Säure bedeutet, N-alkyliert, das erhaltene Isoxazollum-, salz der allgemeinen Formel

»1*

χ" ^(III>

12
worin R, R , R und X dasselbe wie oben bedeuten,,

durch Behandlung mit Hydroxylamin zu einem jJ-Alkylamlno-lsoxazol der allgemeinen Formel

-NHCH₂R² ■ ^ (IV)

1 2
worin R, R und R dasselbe wie oben bedeuten, ^y_x-

umsetzt und dieses durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel in das entsprechende 3-Amino-isoxazol der Formel I Überführt.

co . In der Formel R²-CH_O-X für das N-Alkylierungsmittel be-

oo 2

—» 2 ⁼ 2

_m deutet R vorzugsweise Wasserstoff. Als niedere-R .-Alkylo gruppen kommen solche mit 1-6 Kohlenstoffatomen in Frage.- Bei-

^ spiele von N-Alkyllerungsmitteln slnds Alky!halogenide, ^rie Methyljodid, Aethylbromid^ Propylchlorldi Dlalky!sulfate,insbesondere Dimethylsulfatj p-Toluol-sulfonsäureester, wie der p-Toluol-sulfonsäuremethylester.

■*· ''■&$-:■ OBIGlNAL

Die N-Alkylierung der Ausgangsverbindung der Formel II kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Da jedoch die Reaktion ziemlich heftig ist, empfiehlt sich die Verwendung eines Lösungsmittels. Als Lösungsmittel kommen z„ B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, oder Aethylacetat in Frage.

Das Reaktionsprodukt ist ein Isoxazoliumsalz der Formel z. B. ein Isoxazoliumchlorid, -methosulfat oder -p-toluolsulfonat. Dieses Isoxazoliumsalz wird durch Behandlung mit Hydroxylamin in die J5-Alkylaminoverbindung der Formel IV übergeführt. Aus dieser kann das erwünschte 3-Amino-isoxazol der Formel I wie folgt erhalten Werdens

a) Man behandelt die 3-Alkylaminoverbindung der Formel IV mit einem Oxydationsmittel, z. B. mit Mangandioxyd.,. Wasserstoffsuperoxyd, oder einer organischen Persäure, wie Peressigsäure, Perphthalsäure oder Perbenzoesäure. Das erhaltene 3-Aeylaminoderivat der Formel

R-C—C—R¹

CD Λ Λ"__«υ ρ χ.2 (V)

_ο O^j^C—NH-J-R

cc-o

OD
—ι
CO

*""■ kann dann durch Behandlung mit wässrigem Wasserstoffsuperoxyd

cd oder Salzsäure in das 3-Amino-isoxazol der Formel I übergeführt

werden. Wenn z. B· Mangandioxyd als Oxydaticnsmittel verwendet wird, kann das 2-Acylaminoderivat: der Formel V [z. B. das 3-mylaminoderivat-] isoliert werden. Mit gewissen anderen Oxyda-

> BAD ORlGlNAU

tionsmitteln, wie ζ. Β« Wasserstoffsuperoxyd, erhält man aus dem 2-Alkylamino-isoxazol der Formel IV direkt dasj5-Amino-> isoxazol der Formel Io

b) Nach einer bevorzugten Arbeitsweise behandelt man das 3-Alkylamino-isoxazol der Formel IV in wässriger Lösung mit Kaliumpermanganat, vorzugsweise in Gegenwart von Mangansulfat. Dabei bildet sich.zunächst ein Methylenderivat der Formel

R³VC in C-R

I I I _(YI)

-NH-GH-NH-C^ ■ -O- K^x*

Durch Behandlung dieser Verbindung mit wässrigem Alkalibisulfite vorzugsweise Natriumbisulfit, erhält man das gewünschte 3-Aminoisoxazol der Formel I. Als Nebenprodukt ^resultiert dabei eine Verbindung der Formel

R-C-^C-R¹

-NHCH₂SO Me

worin Me ein Alkalimetallatom bedeutet,

die durch Behandlung mit Salzsäure ebenfalls in das 3-Amino isoxazol der Formel I übergeführt werden kann.

• Beispiel 1

Eine Mischung von 75 g 4,5-Dimethyl-isoxazoli, 96 g Dimethylsulfat und 75Ο ml Toluol wird unter Rühren 18,5

Stunden auf einer Temperatur von-90° C gehalten»

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~5- 1U5876

Im Verlaufe dieser Zelt scheidet sich eine schwere, unliis- .,^ liehe Phase (184 g) aus, die aus 2,4,5-Trimethyl-isoxazoliUHimethosulfat besteht. Die loluolsehicht wird zweimal mit je 225 ml Wasser extrahiert'und die schwere Phase in den vereinigten wässrigen Extrakten gelöst.

Die wässrige Lösung wird mit 54 g Hydroxylamin-hydroehlorid versetzt. Dann fügt man im Verlaufe von 45 Minuten 112 g 50 £ ige natronlauge bei einer Temperatur unterhalb 15 C zu, Die resultierende Lösung» die dann praktisch neutral ist, wird eine Stunde im Eiabad weitergerührt, das Bisbad entfernt» das Rühren 1/2 Stunde fortgesetzt, wobei die Lösung Raumtemperatur annimmt« Die Mischung wird dann auf 85°C erwärmt und 15 Minuten bei dieser Temperatur gehalten» Dabei wird die Lösung trüb und es scheidet sich ein Öel aus* das nach !Kühlung unter Rühr en zu einer kristallinen Masse» defi ^Methylamine^* 5-dime^hyl-isGxazol,, erstarrt (50 g)j Schmtizfunkt fl-T3°C_e . ■

Üäa stellt Mäagandioxyd her, indem man im Verlaufe von ' 20 Minuten eiöe Lösung von 180 g MnSO* »BgO in 400 Hl Wasser zu eüier LösTäfii; von 105 g l^iumpermangänat und 5 al konzentrierter iöhwefelsäure in 2 1 Wasser unter Rühren zugibt» Das Mangandioxyd

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wird filtriert, mit lasser gewaschen^ im Vacuimpfen "bei 7O⁰C 10 Stunden und dann e^nen Sag im Vacuumexsiccator über Ealiumhydroxyd getrocknet. Ausbeute ITT g.

Das so hergestellte Mangandioxyd wird unter Etihren zu. einer Lösung von 3 g 3-"iiethylamino-4-_i5-diaiethyl-isoxäzol in 500 ml Chloroform zugefügt. Me femperatur steigt auf 41⁰C. Das Röhren wird 2 1/2 Stunden fortgesetzt, wobei die !Temperatur auf Sauiatemperatur abfällt. Das Gemisch wird filtriert, das unlösliche Material mit frischem Chloroform gewaschen, und die Waschflüssigkeit mit dem Filtrat vereinigt. Das Gemisch wird unter reduziertem Druck ■

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-Jt-

zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand von 1,15 S mit dem Schmelzpunkt 96-100° C erhält. Nach tlmkristallisation aus Aethanol schmilzt das so erhaltene 3-Pormamido~4_i5-dimethylisoxazol bei 112-113° C.

Eine Mischung von 0,5 g ^-Formamido-^^-dimethyl-isoxazolj, 1,5 ^ml Wasser und 1,5 ml jJO #-igem Wasserstoffsuperoxyd wird auf 60° C erwärmt und unter gelegentlichem Rühren eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlung erhält man 0,43 g 3-Amino-4,5-dimethyl-isoxazol vom Schmelzpunkt 112-115 » Nach Umkristallisation steigt der Schmelzpunkt auf II5-II7 G.

Beispiel 2

Zu einer Mischung von 18,2 g MnSOj,.H₃O in 400 ml Wasser und 50 g 3-Methylamino-4_J,5-dimethyl-isoxazol (hergestellt gemäss Beispiel 1) fügt man unter Rühren im Verlaufe einer Stunde 51,5 g Kaliumpermanganat in einem Liter Wasser. Nach 30 Minuten fügt man 3OO ml Chloroform zu, um den organischen Teil des gebildeten Niederschlags zu lösen. Bas Gejciseh »irö dann filtriert und der Filterkuchen mit insgesamt I50 ml Chloroform gewaschen. Die Waschflüssigkeit und das Filtrat werden vereinigt und unter reduziertem Druck eingedampft. Man erhält 42,4 g eines halbfesten Rückstandes. Dieser wird in 200 ml Wasser suspendiert und mit 47 ml 6 N Salsäure geschüttelt bis zur fast vollständigen Lösung des Rückstandes. Das verbleibende unlösliche Material {0,98 g) wird durch Filtration entfernt. Das saure Filtrat wird in einem Eisbad gekühlt- un3

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,■ ■ ■ · ■ . ■ -r- ■ ■..■■■■.

104 ml 10 #-iger Natriumhydroxydlösung auf ein pH von 8 — 9 gestellt. Nach halbstündigem Rühren im Eisbad wird der gebildete Niederschlag filtriert. Der Niederschlag wird im Vacuum über Kaliumhydroxyd getrocknet. Ausbeute 19*9 8° Nach weiterem Trocknen auf einem Dampfbad erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 138-142° C. Kristallisation aus Aethanol ergibt reines Methylendi-[3-amino-4,5-dimethyl-isoxazol3 vom Schmelzpunkt 149-151°* C.

Eine Mischung von 19,9 g Methylendi-C^-amino-^S-dimethyl- ' isoxazoljj, 19*9 S Natriumbisulf It und 200 ml Wasser wird gekocht und, nach Abkühlen auf Raumtemperatur, in einem Eisbad gekühlt*- Der sich ausscheidende Niederschlag besteht aus 7 g 3-AmInO^, 5-dimethyl-isoxazol. Schmelzpunkt 115-117 £■·

Das wässrige Piltrat wird unter reduziertem Druck bis fast zur Trockne eingedampft, wobei 8g Natriumsalz von N-C4,5-Dimethyl-isoxazolyl-(3)]-aminomethansulfonat vom Schmelzpunkt 228-231° C erhalten werden. Nach Umkristalllsation aus Wasser schmilzt die Substanz bei 234-236° C

Dieses SuIfonat wird mit 300 ml siedender 7 ^-iger Salzsäure behandelt. Das Gemisch wird dann mit Wasserdampf destilliert bis im Destillat auf Zugabe von 2,4-Dinitrophenylhydrazin kein Niederschlag mehr erhalten wird. Der Destillationsrückstand wird mit Natronlauge neutralisiert und das 3-Amino-4,5-dlmethyl-isoxazol abfiltriert. Aus dem FiItrat

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ORlGlNALiNSPECTED

-ersich durch Einengen weitere Mengen dieses Produktes erhalten.

Beispiel 3

Eine Mischung von 5 g 4,5-Dimethyl-isoxazol und 7 g Diäthylsulfat wird in einem Oelbad vorsichtig auf eine Temperatur von etwa 140 C erhitzt, bei welcher Temperatur eine spontane Reaktion stattfindet. Das Reaktionsgefäss wird aus dem Oelbad herausgenommen. Die Temperatur steigt noch auf ^l 152° C. Dann klingt die Reaktion ab und man lässt das Reaktionsgemisch Raumtemperatur annehmen. Das erhaltene Produkt ist N-Aethyl-4,5-dimethyl-isoxazolium-aethosulfat.

Das portionenweise aus total 42*5 g 4,5-Dimethyl-isoxazol erhaltene Äethosulfat wird in 225 ml Wasser gelöst. Zur Lösung gibt man im Verlaufe von 30 Minuten unter Rühren bei einer Temperatur unterhalb I5⁰ C 30_s6 g Bydroxylamin-hydroohlorid. Zur weiterhin gekühlten Lösung gibt man dann im Verlaufe von 30 Minuten 68 g 50 %-ige Katronlauge. Dann wird die Mischung auf dem Dampfbad auf 85⁰ C erwärmt, I5 Minuten bei dieser Temperatur belassen, hierauf abgekühlt und dreimal mit Je 100 ml Aether extrahiert. Der nach Abdampfen de» Aethers resultierende Rückstand wiegt 37 g- '

Eine Probe dieses Produkts [1,5 g} wird destilliert _$ wobei man 3-Aethylamlno-4.,5-dlmethyl-isoxazol vom Siedepunkt 128-I3O⁰ C / 12 mm erhält, welches teilweise kristallisiert.

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Beispiel· 4

Eine Mischung von Jk g Aethylf ormiat und 58 g Aceton wird unter starkem Rühren und Kühlung in einem Aethanol-Trockeneis Bad zu 23 g fein zerteiltem Natrium in 500 ml Xylol gegeben. Bei der Zugabe, welche 2 1/2 Stunden dauert, wird eine Reaktionstemperatur von 30-40° C eingehalten. Das Kältebad wird dann entfernt, und das Rührwerk abgestellt* Mach 4O Minuten wird das Gemisch auf -5 bis -10° C abgekühlt und unter Rühren.mit. 40Q ml Wasser versetzt» Die wässrige Phase wird abgetrennt und filtriert. Eine Mischung von 102 g Anilin und 66 g Essigsäure wird dann im Verlaufe von 5 Minuten bei 0 bis -5° Cf zur wässrigen Lösung gegeben» Das Kältebad wird entfernt, das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt und dann mit Benzol extrahiert« Der Benzolextrakt wird über Natriumsulfat getrockiiet, unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand destilliert» Das erhaltene Produkt [57,55 g 4-ABilino-3-buten-2-Qn3 destilliert bei 138-148° C /8 mm und kristallisiert in der Vorlage» Man löst dieses Produkt C57#55 g) in SOO ml warmem Aethanöl und fügt 37*6 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 65 ml Wasser zur äthanolisehen Lösung. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden unter Rückfluss gehalten, Mach dem Abkühlen wird eine Lösung von Ί3Ι g Cadmiumchlorid In 130 ml Wasser zugesetzt- Nach 1 l/2 Stunden wird der kristalline Niederschlag abfiltriert, mit Aethanol und Aether gewaschen und an der Luft getrocknet» 130 g des erhaltenen festen .Produktes werden mit I30 g Wasser vermischt und destilliert. Das zw«lphasige, zwischen 95 und 110° C übergehende Destillat wird dreimal mit je 80 ml Aether extrahiert. _v.,:; 9 00816/0690

Der nach Trocknen und Eindampfen des Aethers erhaltene Rück stand wird destilliert. Man erhält so 16,46 g 5-Methyl- isoxazol vom Siedepunkt 121-123° C.

Eine Mischung von 230 ral Toluol, 23,13 g 5-Methyl-isoxazal und 35,1 g Dimethylsulfat wird unter Rühren 16 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die das 2/5-Dimethyl-isoxazolium-methosulfat enthaltende untere Phase (51,4 g) abgetrennt und die Toluolphase mit Wasser (100 ml und 75 ml) extrahiert. Die wässrigen Extrakte werden mit der unteren Phase vereinigt, gekühlt und mit 19.-5 g Hydroxylaminhydrochlorid versetzt. Um das pH auf ungefähr 7 einzustellen, wird unter Kühlung auf eine Temperatur unterhalb 15° C im Verlaufe von 50 Minuten 50 #-ige wässrige Natronlauge (44,5 g) zugegeben» Das Gemisch wird eine Stunde unt^r Kühlung im Eisbad und daim, nach Entfernung des Eisbades._n nosh eine weitere Stunde gei'tDir-t. Hierauf wird das Gemisch 15 Minuten im Wässerbad auf 85° C erwärmt. Nac-h Kühlung mit Eis auf 25 C wird das Gemisch viermal mit "je 90 ml Aether extrahiert. Der Aether wird mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft, und der Rückstand unter reduziertem Druck destilliert« Man erhält 14.8 g eines teilweise kristallinen, bei 109-115° C-/8 mm destillierenden Produkts. .Nach Umkristallisätion v:»n. 13*3 g des Destillats aus 15 ml absolutem Aether bei -IC' C und nochmaliger tnikristallisation. aus 9 ml Aether bei ü° C erhält man 3.08 g 5-Me⁴-hyl-3-methylamino-isoxas.-3l vom Schireizpunkt 50 56 Co Weiteres Umkristallisieren aus Aether void Wasser erhöht den Schmelzpunkt auf 57 - 59° C-. QHQg 16/0690

2;3 g 5-Methyl-3-methylamino-isoxazol (Schmelzpunkt 50-56⁰C) werden zu einer Lösung von 4,1? g Mangansulfat-monohydrat in 23 ml Wasser gegeben. Im Verlaufe von 40 Minuten wird dann eine • Lösung von 2,59 g Kallutopermanganat in 45 ml Wasser zugefügt und das Gemisch 45 Minuten gerührt. Hierauf werden 45 ml Chloroform zugefügt um den organischen Anteil des Niederschlags zu lösenο Das Gemisch wird filtriert und das Chloroform unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 3*5 ml 6 N Salzsäure und 10 ml Wasser behandelt und, nach Filtration der unlöslichen Anteile, durch sorgfältige Zugabe von 7,5 ml 10 #-iger Natronlauge auf ein pH von 8 eingestellt. Es scheidet sich ein OeI aus. Die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert und zentrifugiert, wobei eine zusätzliche Menge an öligem Produkt erhalten wird. Die vereinigten öligen Produkte werden in 10 ml Chloroform gelöst. Nach Abtrennung einiger weniger Tropfen . Wasser wird das Chloroform unter reduziertem Druck eingedampft. Dabei wird ein Rückstand von 1,2> g erhalten. Dieser Rückstand wird 10 Minuten mit 1,23 g Natriumbisulfit in 12 ml Wasser unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und filtriert.. Das Filtrat wird 6 mal mit je 10 ml Aether extrahiert, der Aether mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (0,5!g) wird in 4 ml Benzol gelöst. Nach Zugabe von 3 ml Petroläther

J₀ scheidet sich ein öliger Niederschlag aus, der in der Kälte

cd gröestenteils fest wird. Die überstehende Flüssigkeit wird ab-

- - -■ .

^dekantiert und der Niederschlag aus Benzol (2 ml) und Petrolo äther (1 ml) umkristallisiert. Der Festkörper (1,14 g vom ^ω Schmelzpunkt 53-59° C) ergibt nach Umkristallisation aus ο ■ ■ ■

3-Amino-5-methyl-isoxazol vom Schmelzpunkt 59-61° C,

Claims

Patentansprüche ■ "·

' 1.J Verfahren zur Herstellung yon Aminoisoxazolen der allgemeinen Formel .

χι—ν y —λ

(I)

worin eines der R-Symbole eine niedere Alkylgruppe und das andere Masserstoff oder ebenfalls eine niedere¹ Alkylgruppe bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isoxazol der allgemeinen Formel

R-C-G-R

I I

worin R und R dasselbe wie oben bedeuten,

2 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R -CH₂-X, worin

2
R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und X das Anion einer Säure bedeutet, K-alkyliert, das erhaltene Isoxazoliumsalz der allgemeinen Formel

(III)

12
worin R, R , R und X dasselbe wie oben bedeuten,

u o,,. 909816/0690

4t

durch Behandlung mit Hydroxylamin zu einem 3-Alkylaraino-isoxazol der allgemeinen Formel ^^L?

JC-:

1 2 '
worin R, R und R dasselbe wie oben bedeuten,

umsetzt und dieses durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel in das entsprechende 3~Amino-isoxazol der Formel I überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die· Verbindung der Formel IV zunächst zu einer Verbindung der Formel

R-C=--C-R¹

! ₂

^C-NH-C-R* (V)

1 2
worin R, R und R dasselbe wie oben bedeuten,

oxydiert und diese Verbindung dann in dieVerbindung der Formel I überführt.

J>· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Kallumpermanganat verwendet, und die erhaltene Verbindung der Formel

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ORIGINAL INSPECTED

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worin R, R¹ und R² dasselbe wie oben bedeuten, durch Behandlung mit einem Alkalimetalibißulfit in ©ine'^ Verbindung der Formel X überführt«

.4ο Verfahren nach den Ansprüchen 1-3» dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff 5°Methyl~isox&zel oder 4,5-Dlmethyl-lsoxazol verwendet»

5., Verfahren nach den Ansprüchen 1°4, dadurch gekennzeichnet, dass man als N-Alkylierungemittel Dimethylsulfat verwendet O

6ο Verfahren nach den Ansprüchen 1,2,4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-Methylamino-isoxazol mit Mangandioxyd zum entsprechenden 3-Formylamino-isoxazol umsetzt und letzteres durch Behandlung mit Wasserstoffsuperoxyd in 3-Amino-5-methyl-ieoxazol bzwo 3-Araino-4,5»dimethyl'=i8oxazol überführt.

7· Verfahren nach den Ansprüchen 1,3,4 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-Methylamino-isoxazol in wässriger Lösung mit Kaliumpermanganat und Mangansulfat behandelt und das Umsetzungsprodukt durch Behandlung mit Natriumblsulfit in 3-Amino-5-methyl-isoxazol bzw. 3-Amlno°4,5<=»dimethyl-i3Oxazol überführt«

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