DE2461653A1

DE2461653A1 - Verfahren zur herstellung eines derivats des 2-pyridons

Info

Publication number: DE2461653A1
Application number: DE19742461653
Authority: DE
Inventors: Jose-Alfonso Canicio Chimeno
Original assignee: Laboratorios Hermes SA
Current assignee: Laboratorios Hermes SA
Priority date: 1974-07-20
Filing date: 1974-12-27
Publication date: 1976-01-29
Also published as: ES428449A1; FR2278685A1; JPS5521747B2; FR2278685B1; JPS5176279A; DE2461653B2; IT1049428B; GB1480637A; BE820578A; DE2461653C3

Description

Anmelder: Laboratories Hermas, Barcelona, Spanien

Verfahren zur Herstellung eines Derivats des 2-Pyridons

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues V/erfahren zur Herstellung eines neuen Derivats des 2~Pyridons, genauer des (2 ,6 -Dimethyl^-Anilids der 2-Hydroxinikor tinsäure mit der Formal

Es ist bekannt, daß das 2-Hydroxipyridin und das 2~Pyridon ebenso uie deren Homologe und Derivate tautomere Strukturen aufweisen. Daher kann die obige Formel genauer uie folgt geschrieben uerden:

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·" 2 —

Dieses Produkt wurde erstmalig von dar Anmelderin synthetisiert und zeigt bemerkenswerte Eigenschaften für therapeutische Anwendungen. Es kann auch als Analgatikum vqr-' uandt uerden, uirkt entzündungshemmend und ist gleichzeitig frei von toxischen und sekundären Effekten,

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein neues l/erfahren zur Herstellung des^'jö¹- Dimethyl)-Anilids der 2-Hydroxinikotinsäure anzugeben, bei dem erfindungsgemäß als Ausqangsmaterial eine 2~Halonikotinsäure der Formel ;'

dient, uobei X wegen der Verfügbarkeit des Ausgangsmaterials üblicherweise Chlor ist.

Diese Chlorsäure wird entweder direkt odar über ihre aktivsten funktioneilen Derivate mit 2,6-Xylidin konden siart, wobei jedoch andere Halpgensäuren nicht ausgeschlossen sind. Die Verfügbarkeit der 2-Chlornikotinsäure gegenüber der 2-Hydroxinikotinsäure rechtfertigt die Bedeutung des Verfahrens..

Die direkte Kondensation wird durch Erhitzen des 2,6-Xy~ lidins und der 2-Chlornikotinsäure bei hohen Temperaturen durchgeführt. Die Reaktion ergibt ein Rohprodukt, dessen beide Hauptkomponenten (i) und (il) sich durch folgende Formeln darstellen lassen:

?r-{o}

,CONH .OH ^J

(X)

(ri)

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Es wurde gefunden, daß das Verhältnis dar beiden Verbindungen uon der Temperatur und eventuell von dem verwendeten Lösungsmittel abhängt. Daher begünstigt ein Lösungsmittel mit niedrigem Siedepunkt die Bildung der Verbindung (il), während bei hohen Temperaturen die Verbindung (i) bevorzugt gebildet uird.

Die unterschiedliche Löslichkeit dieser Verbindungen in Salzsäure erlaubt ihre Trennung und macht das Verfahren vom industriellen Standpunkt her durchführbar. Der gleichzeitige Anfall der Verbindung (H) und anderer gefärbter Substanzen vermindert die Ausbeute und erschwert die Reindarstellung.

Für die Kondensation wird anstelle der Halogensäure bevorzugt ein funktionelles Derivat derselben, wie deren Säurechlorid (Halid) oder ein Ester verwendet. In diesem Fall entsteht nur ein Kondensationsprodukt, und zwar als Zwischenprodukt (111) mit der Formel:

Dieses Zwischenprodukt wird in der zweiten Verfahrensstufe in das gewünschte Produkt (i) übergeführt, indem das Chlor durch die Hydroxylgruppe substituiert wird.

Als Ausgangsstoff uird die Chlorsäure quantitativ durch Behandlung der 2-Chlornikotinsäure mit Thionylchlorid erhalten. Die Substitution des Chlors durch die Hydroxylgruppe wird durch Behandlung mit einem Alkalihydroxid oder einem Erdalkali unter Verwendung eines wasserfreien Lösungsmittels mit einem Siedepunkt oberhalb 100 C bewirkt. Dimethylsulfoxid führt zu sehr guten Ergebnissen.

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Bei 14O⁰C findet nach 3 Stunden die quantitative Reaktion statt, so daß die gesamte Ausbeute der beiden Verfahrensschritte größer als bei der direkten Kondensation ist.. Es uurde auch gefunden, daß Dimethylformamid und andere Lösungsmittel mit einem Siedepunkt oberhalb 12O⁰C besonders geeignet sind. '

Zur Erläuterung der Erfindung uerden nachfolgend einige Ausführungsbeispiele beschrieben, wobei die Erfindung jedoch nicht auf die speziellen Verfahrensbedingungen beschränkt ist.

Beispiel 1:

0,6 kg 2-Chlornikotinsäure und 1 kg 2,6-Xylidin uerden bei 140 C unter kräftigem Rühren in einem zylindrischen 5 Liter-Reaktor erhitzt. Uenn die Säure das 2,6-Xylidin löst, findet eine heftige Reaktion unter starker Dampfentwicklung statt.

Uenn diese Reaktion abgeklungen ist, uird für eine Dauer von 1 1/2 Stunden bei 160 -180⁰C erhitzt und lässt dann das Reaktionsprodukt abkühlen. Anschliessend uerden 1,5 10%-NaOH unter starkem Rühren zugesetzt⁺tind 3 Mal mit jeweils 1,5 1 Benzol extrahiert. Die wässrige Phase uird mit pH=1 angesäuert. Das erhaltene Rohprodukt uird über

t I

Nacht mit ClH 6N gerührt. Es uerden 0,3 kg 2 ,6 -Dimethylanilid der 2-Hydroxinikotinsäure erhalten, das in Äthanol rekristallisiert uurde und einen Schmelzpunkt von 266 267⁰C aufueist.

Beispiel 2: Kondensation über ein Zuischenprodukt

a) Herstellung des intermediären .2-Chlors, ' . 0,64 kg 2-Chlornikotinsäure uerden unter Rühren, in 2,37 Thionylchlorid gslöst. Sobald alles gelöst ist, uird der größtmögliche Teil des Thionylchlorids destilliert. Dann uird 1 1 Benzol zugesetzt und die größtmögliche Menge

+) , um . die vollkommene Zersetzung der Masse zu erreichen,

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destilliert. Der Rückstand dieser Destillation uird mit 1 1 Benzol aufgefangen und in kleinen Mengen einer·siedenden Lösung aus 0,5 1 2,6-Xylidin in 5 1 Benzol zugesetzt. Anschliessend uird 15 Minuten lang gekocht, abge~ kühlt und' gefiltert. Das Filtrat '. uird konzentriert, um eine zueite Fraktion zu erhalten. Das 2',6'-Dimethylanilid der 2-Chlornikotinsäure uird quantitativ mit einem Schmelzpunkt von 138 - 140 C .erhalten.

b) Überführung des intermediären Chlorids in Hydroxyl 1,33 kg 2',6'~Dimethylanilid der 2~Chlornikotinsäure und 800 g trockenes Kalium werden in 2,25 1 Dimethylsulfoxid dispergiert und auf 150⁰C erhitzt. Nach 3 Stunden uird mit der Destillation de3 Dimethylsulfoxids unter vermindertem Druck begonnen. Die größtmögliche Menge des Dimethylsulfoxids sollte abdestilliert uerden, uobei

jaurcn '

darauf zu achten ist, daß^/ahl·. der geeigneten Bone des Rühre rs eine Pyrolyse verhindert uird. Uenn der Destillationskolben praktisch trocken ist, uerden 15 1 Uasser zugesetzt und so lange gerührt, bis alles gelöst ist. Dann uird auf pH=1 angesäuert und filtriert. Es uird 2',6'~ Dimethylanilid der 2-Hydroxinikotinsäure mit einem Schmelzpunkt von 266⁰C erhalten. Die Rekristallisation erfolgt in Alkohol und die Ausbeute beträgt

Die beschriebene Präparation, die Präparationsbedingungen uie Temperatur und Behandlungszeiten und die ver~ uandten Vorrichtungen stellen insofern keine Beschränkung der Erfindung dar, als eine Variation derselben keine essentiellen Änderungen beuirkt.

Claims

Patentanspruchs

\\JL Vorfahren zur Herstellung eines neuen Deriv/ats des 2-Pyridons, genauer des (2¹,6'--Dim8thyl)-Anilids der 2-Hydroxinikotinsäure mit der Formel:

ton:

'N

dadurch gekennzeichnet, daß als. Ausgangsprodukt eine 2-Halonikotinsäure oder deren Säure-Halogenid

r- j. ,._ _■ *. Übermaß .von . oder ein Ester derselben verwendet und mit/v,6-XyIidin bei hoher Temperatur in Anwesenheit eines Lösungsmittels oder ohne Lösungsmittel kondensiert uird, um das gewünschte Produkt (Amide der 2-Hydrxinikotinsäure) direkt oder über ein Zwischenprodukt (Amide der 2-Halonikotinsäure) zu erhalten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Zwischenprodukt in einem zweiten Verfahrenoschritt durch Behandlung mit einem Alkalihydroxid oder Erdalkali bei einer Temperatur oberhalb 100 C in einem wasserfreien Medium in ein 2-Hydroxiderivat übergeführt wird.

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3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Medium ein polares Lösungsmittel mit einem hohen Siedepunkt verwendet uird.
4. l/erfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Dimenthylsulfoxid oder Dimethylformamid verwendet uird.

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