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Verfahren zur Herstellung von auf das Zentralnervensystem dämpfend
wirkenden Phenylpiperazinen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung
von Phenylpiperazinen der allgemeinen Formel
in der R und R1 gleich oder: verschieden sind und entweder Chlor, eine Alkyl-, Alkoxy-
oder Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und Rt in 3- oder
5-Stellung stehen kann, und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren,
wie Bromwasserstoff, Chorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Jodwasserstoff,
Essigsäure und Zitronensäure.
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Phenylpiperazine der angegebenen Formel erhält man auf bekannte Weise
durch Umsetzung von disubstituierten Anilinen der allgemeinen Formel
mit einer Diäthylaminverbindung der allgemeinen Formel
in der X ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet und R und R1 die oben
angegebene Bedeutung haben.
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Das vom Diäthanolamin ausgehende Verfahren wird in Gegenwart eines
geringen Überschusses an Mineralsäure durchgeführt. Die Umsetzung verläuft günstig
bei erhöhter Temperatur. Bei 175 bis 2750 C ist die Umsetzung in 1 bis 6 Stunden
vollständig. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt bei 200 bis 2350 C.
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In diesem Bereich ist die Reaktion in etwa 3 Stunden vollständig.
Das Mengenverhältnis der Reaktionsteilnehmer, d. h. von disubstituiertem Anilin
und Diäthanolamin, kann erheblich verändert werden, jedoch wird bevorzugt, das Anilinderivat
im Überschuß anzuwenden. Die Verwendung von Diäthanolamin als Ausgangskomponente
ist besonders geeignet für die Herstellung von solchen Phenylpiperazinen, die im
Phenylring Chlor oder niedere Alkylreste enthalten.
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Verwendet man dagegen Bis-(halogenäthyl)-amin in Form eines Mineralsäuresalzes
als Ausgangs-
komponente, dann führt man die Umsetzung in Gegenwart eines inerten
organischen Lösungsmittels, wie Butanol, Chlorbenzol, Tetrachloräthan, Tetrachloräthylen
und anderen ähnlichen Lösungsmitteln, durch. Das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer,
d. h. von N-(disubstituiertem)-Anilin und Bis-(halogenäthyl) -amin, kann in weitem
Umfange verändert werden, doch wird ein Überschuß des ersteren bevorzugt. Die Umsetzung
kann innerhalb eines weiten Temperaturbereichs, vorzugsweise zwischen 100 bis 1800
C, durchgeführt werden. Bei niedrigeren Temperaturen kann die für eine vollständige
Umsetzung erforderliche Zeit übermäßig verlängert sein, während bei höheren Temperaturen
eine Neigung zur Zersetzung der Endprodukte besteht und hierdurch geringe Ausbeuten
erhalten werden.
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Die Verfahrensprodukte fallen sowohl in Form der freien Basen als
auch in Form der Säuresalze an. In einigen Fällen ist es wünschenswert, die Salze
aus der Base zu erhalten. In diesem Falle kann das Salz durch Umsetzung der Base
mit der entsprechenden Säure in Gegenwart eines solchen organischen Lösungsmittels
vorgenommen werden, in dem das Salz unlöslich ist, wodurch seine Isolierung durch
Filtrieren, Dekantieren und ähnliche Methoden möglich wird.
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Andererseits kann man aus dem Salz die Base dadurch frei machen,
daß man das Salz in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser oder Äthanol, löst,
die
Lösung mit einer basischen Verbindung, wie Natriumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd oder
Alkalicarbonat, neutralisiert und das Neutralisationsgemisch mit einem organischen
Lösungsmittel, in dem die Base löslich ist, extrahiert oder andere bekannte Methoden
anwendet.
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Die Verfahrensprodukte besitzen eine bedeutende sekundäre Wirkung
auf das Zentralnervensystem und dienen daher zur Behandlung von Angstzuständen oder
zur Beruhigung.
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Die Erfindung wird durch die Beispiele erläutert: Beispiel 1 Ein
Gemisch aus 307 g 2,3-Dichloranilin, 200 g Diäthanolamin und 320g konzentrierter
Salzsäure wird schnell auf 2250 C erhitzt und die Temperatur 1 bis 11/2 Stunden
bei 220 bis 2250 C gehalten. Nach diesem Zeitpunkt wird kein Wasser oder Chlorwasserstoff
mehr abgegeben. Nun gibt man wäßriges Alkali zum warmen Reaktionsgemisch und extrahiert
das Gemisch mit 11 Äther. Der Extrakt wird zweimal mit 1 1 Wasser, einmal mit 1
1 Wasser und einmal mit 500 cm3 5-Natronlauge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Man trennt den Äther im Vakuum ab und unterwirft den Rückstand einer
Vakuumdestillation, wobei man das 1-(2,3-Dichlorphenyl)-piperazin als eine bei 0,5
mm und 128 bis 1300 C siedende Fraktion erhält. Die Base wird in das entsprechende
Monohydrochlorid umgewandelt, indem man sie mit überschüssigem gasförmigem Chlorwasserstoff
in Isopropanol behandelt. Das kristalline 1- (2,3-Dichlorphenyl) -piperazin-monohydrochlorid
wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert; F. 315 bis 3180 C.
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Beispiel 2 Ein Gemisch aus 515 g 2,3-Dimethylanilin-hydrochlorid,
345 g Diäthanolamin, 278 cm8 konzentrierter Salzsäure und 250 cm8 Wasser wird langsam
auf 2000 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 200 bis 2250 C und schließlich,
um ein Festwerden zu verhindern, 2 Stunden bei 225 bis 2350 C gehalten.
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Nach dem Abkühlen gibt man etwas Wasser zu, wobei das Reaktionsgemisch
erstarrt. Hierauf setzt man 10%ige Natronlauge im Überschuß unter Rühren zu, bis
alle Klumpen zerteilt sind. Die erhaltenen Schichten werden durch Dekantieren getrennt,
die organische Schicht mit dem gleichen Volumen Benzol verdünnt und mit konzentrierter
Natronlauge gewaschen. Man trennt das Benzol durch Destillation ab und destilliert
den Rückstand unter vermindertem Druck, wobei das 1-(2,3-Dimethylphenyl)-piperazin
bei 110 bis 1000 C (1 mm) übergeht.
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Beispiel 3 Ein Gemisch aus 519 g 3-Chlor-2-methylanilin, 368 g Diäthanolamin
und 600 cm3 konzentrierter Salzsäure wird erhitzt, bis die Temperatur 2200 C erreicht.
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Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 220 bis 2230 C gehalten, abgekühlt
und mit 10°/oiger Natronlauge stark alkalisch gemacht. Man extrahiert das Reaktionsgemisch
mit Benzol und wäscht die Benzolextrakte zunächst mit Wasser und dann mit konzentrierter
- Natronlauge Die Extrakte unterwirft man dann einer Destillation bei vermindertem
Druck, wobei 1-(3-Chlor-2-methylphenyl)-piperazin als eine bei 1 mm und bei 121
bis 1240 C siedende Fraktion aufgefangen wird.
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In gleicher Weise können gemäß dem Verfahren nach Beispiel 1 oder
2 folgende Phenylpiperazine hergestellt werden: 1- (2,5-Dimetltylphenyl) -piperazin
....... Kp. = 105 bis 1080 C Monohydrobromid F. = 260 bis 261° C 1- (2,5-Dichlorphenyl)
-piperazin ...... ....... Kp.0,5 = 125 bis 1280 C Monohydrochlorid F. = 251 bis
253° C 1-(2-Methyl-5-chlorphenyl)-piperazin .............. Kp.1 = 123 bis 1240 C
Monohydrobromid ........ F. = 263 bis 2640 C 1- (2-Methyl-5-isopropylphenyl)-piperazin
....... Kp.0,8 = 113 bis 1170C Monohydrobromid F. = 213 bis 215° C Beispiel 4 Ein
Gemisch aus 214 g 2,3-Dimethoxyanilin, 218 g Bis-(2-bromäthyl)-amin-hydrochlorid
und 800 cm3 Butanol wird gerührt und 16 bis 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man
gibt eine Lösung von 59 g Natriumhydroxyd in 200 cm3 Wasser hinzu und trennt das
Butanol durch Wasserdampfdestillation ah.
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Den Rückstand kühlt man in einem Eisbad und macht ihn mit 40%iger
Natronlauge stark alkalisch. Die basische Lösung extrahiert man mit 1,5 1 Äther,
wäscht die Extrakte mit Wasser und zieht mit 1,5 1 Wasser, versetzt mit 66 cm8 konzentrierter
Salzsäure, aus. Die wäßrige Schicht macht man mit 400/oiger Natronlauge alkalisch
und extrahiert sie mit 1,5 1 Äther. Den Extrakt wäscht man mit 300 cm8 Wasser und
300 cm8 verdünnter Natronlauge, trocknet und filtriert ihn. Das Filtrat unterwirft
man einer Vakuumdestillation. Hierbei erhält man 1-(2,3-Dimethoxyphenyl)-piperazin,
das bei 0,7 mm bei 129 bis 1340 C überdestilliert.
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Beispiel S Ein Gemisch aus 500 g Bis-(2-bromäthyl)-aminhydrochlorid,
635 g 5-Chlor-2-isopropoxyanilin und 11 Chlorbenzol wird gerührt und 4 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch destilliert man zur Abtrennung des Chlorbenzols
mit Wasserdampf, gibt vorsichtig überschüssige wäßrige 400/oige Natronlauge zu und
zieht das Gemisch mit Äther aus.
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Die Extrakte wäscht man mit Wasser und mit verdünnter Natronlauge,
trocknet und unterwirft sie einer fraktionierten Destillation, wobei 1-(5-Chlor-2-
isopropoxyphenyl) - piperazin bei 0,5 mm und 150 bis 1520C-übergeht.
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Beispiel 6 Ein Gemisch aus 209 g 5-Chlor-2-äthylmercaptoanilin, 174
g Bis- (2-bromäthyl) -amin-hydrobromid und 11 Butanol wird gerührt und 16 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Man gibt überschüssige wäßrige Natronlauge zu und trennt
das Butanol durchWasserdampfdestillation ab. Den Rückstand kühlt man ab und zieht
ihn mit Äther aus. Die Ätherschicht wird zweimal mit je 300 cm8 Wasser gewaschen
und dann mit 800 cm8 Wasser, enthaltend 52 cm3 konzentrierte Salzsäure, ausgezogen.
Die wäßrige Schicht läßt man ab, macht sie alkalisch und extrahiert sie mit Äther.
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Den-At.herextrakt wäscht man mit 400ioiger Natronlauge und trocknet
anschließend. Den trockenen Extrakt destilliert man unter vermindertem Druck. Die
bei 0,5 mm und 140 bis 1800 C siedende Fraktion
wird aufgefangen
und erneut destilliert. Man erhält 1-(5-Chlor-2-äthylmercaptophenyl)-piperazin,
das bei 0,25 mm bei 145 bis 1490C siedet.
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Beispiel 7 Ein Gemisch aus 400 g 2,5-Dimethoxyanilin, 400 g Bis-(2-bromäthyl)-amin-hydrobromid
und 11 Butanol wird gerührt und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
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Man trennt etwa 500 cm3 Butanol durch Destillation ab und gibt eine
Lösung aus 105 g Natriumhydroxyd in 300 cm³ Wasser zu. Das Gemisch destilliert man
zur Abtrennung des Butanols und einer kleinen Menge Dimethoxyanilin mit Wasserdampf.
Den Rückstand der Wasserdampfdestillation kühlt man ab, macht ihn mit konzentrierter
Natronlauge alkalisch und extrahiert ihn mit Ather. Den Äther trennt man aus dem
Extrakt durch Destillation ab und destilliert den Rückstand unter vermindertem Druck.
Nach langsamem Abtreiben des Dimethoxyanilins fängt man eine bei 0,5 mm und 100
bis 1320 C siedende Fraktion auf und destilliert sie erneut. Man erhält 1-(2,5-Dimethoxyphenyl)-piperazin,
das bei 0,5 mm bei 127 bis 1320 siedet.
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In gleicher Weise können gemäß der Arbeitsweise nach den Beispielen
4 bis 6 folgende disubstituierte Phenylpiperazine hergestellt werden.
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1-(2,5-Diäthoxyphenyl) -piperazin .............. Kp.0,25 = 137 bis
1390 C Monohydrobromid ........ F.=179bis1810C 1- (5-Chlor-2-methoxyphenyl)-piperazin
....... Kp.05 = 135 bis 138°C Monohydrobromid F. =207 bis 2090 C 1- (2-Methoxy-5-methylphenyl)-piperazin
....... Kp.0,5 = 115 bis 118°C Monohydrobromid F. =246 bis 2470 C