DE2461653B2 - 2,6-Xylidid der 2-Hydroxynicotinsäure - Google Patents

2,6-Xylidid der 2-Hydroxynicotinsäure

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DE2461653B2
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Description

(Ia)
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder eine 2-Halogennicotinsäure oder ein reaktives funktionelles Derivat derselben bei erhöhter Temperatur und ggf. in Gegenwart eines Lösungsmittels mit 2,6-Xylidin umsetzt und auf das so erhaltene Reaktionsprodukt entweder ein Alkali- oder Erdalkalihydroxyd bei einer Temperatur oberhalb 10O0C und ggf. in Gegenwart eines wasserfreien Mediums ein-
20
wirken läßt
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserfreies Medium ein polares Lösungsmittel mit einem Siedepunkt oberhalb 1200C verwendet.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserfreies Medium entweder Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid verwendent.
Es ist bekannt, vgl. Bull.Soc. France, 1966, S. 2316 bis 2319, und Chem. Abstr, 64 (1966) S. 712 und 713, Derivate der 2-Anilinonicotinsäure durch Kondensation einer 2-Halogennicotinsäure mit einem Anilinderivat herzustellen. Die genannten Verbindungen zeigen analgetische und entzündungshemmende Eigenschaften. Im Falle einer Ullmann-Reaktion und bei
Verwendung von beispielsweise hydroxysubstituiertem Anilin werden heterozyklische Verbindungen erhalten.
Die Erfindung betrifft eine Verbindung mit potentieller analgetischer und antiphlogistischer Wirksamkeit, nämlich 2,6-Xylidid der 2-Hydroxynicotinsäure der tautomeren Formeln Ia und Ib
H3C
Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise entweder eine 2-Halogennicotinsäure oder ein reaktives funktionelles Derivat derselben bei erhöhter Temperatur und ggf. in Gegenwart eines Lösungsmittels mit 2,6-Xylidin umsetzt und auf das so erhaltene Reaktionsprodukt entweder ein Alkali- oder Erdalkalihydroxyd bei einer Temperatur oberhalb 1000C und ggf. in Gegenwart eines wasserfreien Mediums einwirken läßt.
Als wasserfreies Medium dient vorteilhaft ein polares Lösungsmittel mit einem Siedepunkt oberhalb 100° C, wobei bevorzugt entweder Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid verwendet wird.
Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung in antiphlogistischer und analgetischer Hinsicht ist zwar geringer als bei vergleichbaren Standardarzneimitteln (wie z. B. Acetylsalizylsäure), dafür ist jedoch ihre akute Toxizität bedeutend geringer, vgl. Arzneimittelforschung, 27 (1977) S. 1460-1464.
Wird für die Umsetzung mit 2,6-Xylidin direkt von einer 2-Halogennicotinsäure ausgegangen, wobei be
vorzugt die 2-Chlornicotinsäure verwendet wird, so wird ein Rohprodukt mit den beiden folgenden Hauptkomponenten I und II erhalten:
H3C
CO—NH
OH
65
H3C
Das Verhältnis der beiden Verbindungen hängt von der Temperatur und eventuell auch von dem verwendeten Lösungsmittel ab. Ein Lösungsmittel mit niedrigem Siedepunkt begünstigt die Bildung der Verbindung II, während bei höheren Temperaturen bevorzugt die Verbindung I erhalten wird. Die Verbindungen I und II lassen sich beispielsweise aufgrund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit ihrer Salze trennen.
Wird jedoch von einem reaktiven funktioneilen Derivat der 2-Halogennicotinsäure, beispielsweise dem Chlorid oder Ester, ausgegangen, so entsteht nur ein Kondensationsprodukt, und zwar zunächst ein Zwischenprodukt IH mit der Formel
CO—
Cl
(HI)
CH.,
Dieses Zwischenprodukt III wird in einer zweiten Verfahrensstufe in das gewünschte Produkt I übergeführt, indem das Chlor durch die Hydroxylgruppe substituiert wird. Dazu wird beispielsweise die 2-Chlornicotinsäure mit Thionylchlorid behandelt. Die Substitution des Chlors durch die Hydroxylgruppe wird dann durch ein Alkali- oder ein Erdalkalihydroxyd unter Verwendung eines wasserfreien Lösungsmittels mit einem Siedepunkt oberhalb 100°C bewirkt. Dimethylsulfoxid führt zu sehr guten Ergebnissen. Bei 140°C findet nach 3 Stunden die quantitative Reaktion statt, so daß die gesamte Ausbeute der beiden Verfahrensschritte größer als bei der direkten Kondensation ist. Es wurde auch gefunden, daß Dimethylformamid und andere Lösungsmittel mit einem Siedepunkt oberhalb 120° C besonders geeignet sind.
Zur weiteren Erläuterung der Erfindung werden nachfolgend zwei Ausführungsbeispiele beschrieben:
Beispiel 1
0,6 kg 2-Clornicotinsäure und 1 kg 2,6-Xylidin werden bei 140°C unter kräftigem Rühren in einem zylindrisehen 5-Liter-Reaktor erhitzt Dabei findet eine heftige Reaktion unter starker Dampfentwicklung statt.
Wenn diese Reaktion abgeklungen ist, wird für eine Dauer von V/2 Stunden auf 160-18O0C erhitzt und ·-> dann das Reaktionsprodukt abgekühlt Anschließend werden 1,51 10%-NaOH unter starkem Rühren zugesetzt, um die vollkommene Zersetzung der Masse zu erreichen, und 3mal mit jeweils 1,51 Benzol extrahiert. Die wässerige Phase wird auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Das so erhaltene Rohprodukt wird über Nacht mit 6 n-HCl gerührt Es werden so 0,3 kg 2,6-Dimethylanilid der 2-Hydroxinicotinsäure erhalten, das aus Äthanol umkristallisiert wurde und einen Schmelzpunkt von 266-267° C aufweist
Beispiel 2
0,64 kg 2-Chlornicotinsäure werden unter Rühren in 2,37 1 Thinoylchlorid gelöst. Sobald alles gelöst ist, wird der überschüssige Teil des Thionylchlorids abdestilliert. Dann wird 1 I Benzol zugesetzt und die größtmögliche Menge abdestilliert. Der Rückstand wird mit 1 1 Benzol versetzt und in kleinen Mengen einer siedenden Lösung von 0,5 1 2,6-Xylidin in 51 Benzol zugesetzt Anschlie-
2r> ßend wird 15 Minuten lang gekocht abgekühlt und gefiltert. Das Filtrat wird konzentriert und so eine zweite Fraktion erhalten. Das 2',6'-Dimethylanilid der 2-Chlornicotinsäure wird quantitativ mit einem Schmelzpunkt von 138 - 1400C erhalten.
in Im nächsten Verfahrensschritt werden 1,33 kg 2,6-Dimethylaniiid der 2-Chlornicotinsäure und 800 g trockenes Kaliumhydroxyd in 2,251 Dimethylsulfoxid dispergiert und auf 150° C erhitzt. Nach 3 Stunden wird mit der Destillation des Dimethylsulfoxids unter vermindertem
η Druck begonnen. Die größtmögliche Menge des Dimethylsulfoxids sollte abdestilliert werden, wobei darauf zu achten ist, daß durch Wahl der geeigneten Höhe des Rührers eine Pyrolyse verhindert wird. Wenn der Destillationskolben praktisch trocken ist, werden 151 Wasser zugesetzt und so lange gerührt, bis alles gelöst ist. Dann wird auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und filtriert. Es wird so das 2,6-Dimethylanilid der 2-Hydroxinicotinsäure mit einem Schmelzpunkt von 266° C erhalten. Die Umkristallisation erfolgt aus
•Ti Alkohol, und die Ausbeute beträgt 95%.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    ι. 2,6-Xylidid der 2-Hydroxynicotinsäure der tautomeren Formeln Ia und Ib
    H3C H3C
    Z \ CO—NH
    OH
DE2461653A 1974-07-20 1974-12-27 2,6-Xylidid der 2-Hydroxynicotinsäure Granted DE2461653B2 (de)

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ES428449A ES428449A1 (es) 1974-07-20 1974-07-20 Procedimiento para la obtencion de un nuevo derivado de la 2-piridona.

Publications (3)

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DE2461653A1 DE2461653A1 (de) 1976-01-29
DE2461653B2 true DE2461653B2 (de) 1978-08-31
DE2461653C3 DE2461653C3 (de) 1979-04-26

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DE2461653A Granted DE2461653B2 (de) 1974-07-20 1974-12-27 2,6-Xylidid der 2-Hydroxynicotinsäure

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