DE1445467C - Verfahren zur Herstellung von 3-Acyl·1 ii^i pin-2-on-derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-Acyl·1 ii^i pin-2-on-derivatenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von S-Acylaminoo-aryl-UZ-dihydro-S H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivaten
der allgemeinen Formel
in der X und Y Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatome, unsubstituierte oder halogensubstituierte aliphatische
Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, die Nitrogruppe oder einen mit einem aliphatischen
Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituierten Sulfonylrest, R ein Wasserstoffatom,
einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen Aralkylrest mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen
und Ar einen unsubstituierten oder durch Halogenatome, niedermolekulare Alkyl-, niedermolekulare
Alkoxy-, niedermolekulare Halogenalkyl- oder Alkylsulfonylgruppen substituierten Phenylrest oder
einen 2- oder 3-Thienyl-, 2- oder 3-Furyl-, 2-, 3- oder
4-Pyridylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-[2-(N-Acyloxy-N-acylamino)-acetamido]-phenyl-arylketon
der allgemeinen Formel
R O
C = O
CH2 — N—Acyl
O
Acyl
O
Acyl
in der X, Y, R und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak entweder a) bei Zimmertemperatur
oder darüber umsetzt, oder b) zunächst bei niederen Temperaturen umsetzt, das erhaltene
2- (2 -Acylamino - 2 - amino - acetamido) - phenyl - arylketon der allgemeinen Formel
. Il
N-C
CH-NH-Acyl
NH2 ΠΙ
NH2 ΠΙ
in der X, Y, R und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, isoliert und anschließend erhitzt.
3-Acylamino-5-aryl- l,2-dihydro-3 H- 1,4-benzodiazepin-2-one
haben im allgemeinen die physikalischen Eigenschaften, daß sie relativ hochschmelzende, weiße,
kristalline Feststoffe sind, im wesentlichen unlöslich in Wasser, aber löslich in polaren Lösungsmitteln,
wie niederen Alkanolen. Sie zeigen Ultraviolett- und Infrarotspektren in Übereinstimmung mit ihrer Struktur
und zeigen insbesondere eine Infrarotbande, die der exocyclischen Aminogruppe in 3-Stellung entspricht.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren,2-[2-(N-Acyloxy-N-acylamino)-acetamido]-phenyl-arylketone,
kann durch Acylierung eines 2-(2-Hydroxyamino-acetamido)-phi.
nyi-arylketons mit einem Acyiierungsmittel, ζ. Ε
Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid, Isopropenylaceti (Keten), Äthylchlorformiat, tert.-Butoxy-p-nitroph;
nyl-carbonat, Carbo-tert.-butoxyazid erfolgen. E: 2 - (2 - Hydroxyamino - acetamido) - phenyl - arylketc
kann durch Behandlung des geeigneten 2-(2-Haloger acetamido)-phenyl-arylketons mit Hydroxyamin he
gestellt werden.
ίο Ein 2-[2-(N-Acyloxy-N-acylamino)-acetamido"
phcnyl-arylketon unterliegt bei Behandlung mit Ar. moniak überraschenderweise einer eigenartigen Reai
tion, weiche offensichtlich eine Eliminierung eint Acyloxyteils, Addition von Ammoniak und Rim
schluß umfaßt. Diese Abspaltungs- und Addition, verfahren läuft in völlig unvorhersehbarer Weise un
im Gegensatz zu dem, was gemäß dem Stand di Technik hätte auftreten können, ab.
Wenn die Reaktion bei niedriger Temperatur, z. '.
O" C, durchgeführt wird, findet Eliminierung di
Acyloxyteils ohne Ringschluß statt unter Bildur.
eines 2-(2-AcyIamino-2.-amino-acetamido)-phen\
■ arylketons, und bei höheren Temperaturen unte
liegen solche Verbindungen Ringschluß unter Verlu der Elemente des Wassers.
Vorzugsweise wird die Reaktion bei Zimmerten peratur durchgeführt durch Behandlung einer Lösui
der Ausgangsverbindung mit einem alkoholische mit Ammoniakgas gesättigten Lösungsmittel. Die Vc
wendung einer konzentrierten äthanolischen Amm. niumhydroxydlösung oder flüssiges Ammoniak c
gaben auch gute Ausbeuten. Die Reaktion kann irgendeiner Dispersion in einer inerten flüssig!.
Phase durchgeführt werden und ist nicht auf Flüssi keiten beschränkt, in weichen die Ausgangsvcrbi
düngen löslich sind; selbst flüssiges Ammoniak kai ohne irgendeine andere Flüssigkeit verwendet werde
Obwohl die Reaktionsgeschwindigkeit sehr groß : sein scheint, läßt man, um gute Ausbeuten zu gewäh
leisten, das Reaktionsgemisch mehrere Stunden stehe Die Temperatur, bei welcher die Reaktion abläu
ist nicht kritisch, sollte aber nicht so hoch sein, d: sie Zersetzung des gewünschten Endprodukts vi
Ursachen könnte.
In den zuvor erwähnten Ausgangsverbindung können im allgemeinen die Acyl- und Acyloxygrupp
in dem Acyloxy-acylamino-Stickstoffatom gleich oc verschieden sein; sie können beispielsweise niede:
Alkanoyl oder niederes Alkanoyloxy, z. B. Form Acetyl oder Propionyl, Formyloxy, Acetoxy oc
Propionoxy; niederes Aroyl oder Aroyloxy, z.
" Benzoyl oder Halogenbenzoyl, Benzoyloxy oder Ha'
genbenzoyloxy; oder niederes Aralkanoyl oder nie; res Aralkanoyloxy, z. B. Phenylacetyl, Phenylaceto
sein.
Die Verfahrensprodukte können als Zwisclv produkte für die Herstellung von 3-Amino-5-pher
l,2-dihydro-3 H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivaten \ wendet werden.
3-Acetamido-5-phenyl-7-chlor-l,2-dihydΓO-3
H-1,4-bcnzodiazepin-2-on
Zu 100 ml Äthanol, gesättigt mit Ammoniak, f man 1,0 g 2-[2-(N-Acetoxyacctamido)-acetamic
5-chIorbenzophenon unter Rühren zu. Man laß
ungefähr 12 Stunden stehen. Man konzentriert
Vakuum und löst den Rückstand in Benzol auf. Man kühlt ab und sammelt als einen weißen Feststoff
3-Acetamido-5-phenyl-7-chlor- 1,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on,
Schmelzpunkt 272 bis 273" C, 0,65 g.
Analyse: C17H14CIN3O2.
Berechnet ... C 62,29, H 4,30, N 12,8%;
gefunden .... C 62,24, H 4,51, N 12,3%.
gefunden .... C 62,24, H 4,51, N 12,3%.
IO
■_.'■■■- Be i s ρ i e 1 2
3-Acetamido-5-phenyl-7-chlor- 1,2-dihydro-3
H-l,4-benzodiazepin-2-on
Man fügt langsam bei 50 bis 60" C eine Aufschlämmung
aus 2 g 2-[2-(N-Acetoxyacetamido)-acctamido]-5-chIorbenzophenon in 20 ml Methanol zu
100 ml Methanol zu, welches mit Ammoniak gesättigt ist. Man läßt die Reaktionsmischung 2'/2 Stunden
unter Rückfluß sieden. Man dampft die Lösung im Vakuum ein und verfährt wie im Beispiel 1 und
erhält das gleiche Produkt (1,1 g).
B e i s ρ i e I 3
3-Acetamido-5-phenyl-7-chIor-l,2-dihydro-3 H-1,4-benzodiazepin-2-on
2-[2-(N -Acetoxyacetamido) - acetamido] - 5 - chlorbenzophenon
(1,0 g) wird bei 0 C zu 100 ml Alkohol zugegeben, welcher mit Ammoniak gesättigt ist, und
15 Stunden lang gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in
Benzol gelöst und gekühlt. Der sich ergebende Niederschlag, Schmelzpunkt 125 bis 130 C (0,31g),
wird gesammelt und schnell umkristallisiert aus Acetonitril bis auf einen konstanten Schmelzpunkt 140 bis
142" C unter Bildung von 2-(2-Acetamido-2-aminoacetamido)-5-chlor-benzophenon
(0,13 g).
Analyse C17H16CIN3O3.
Berechnet... C 59,05, H 4,67, N 12,15, Cl 10,25%:
gefunden.... C 58,76, H 4,40, N 11,87, Cl 10,4°,,.
Bei Erhitzung in Xylol während 21Z2 Stunden wird
diese Verbindung zu 3-Acetamido-5-phenyl-7-chIorl,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on
umgewandelt. Ausbeute 85%, Schmelzpunkt 272 bis 273 C:
B e i s ρ i e 1 4
3-Acetamidö-5-phenyl-7-chIoΓ-l,2-dihydro-3
H-l,4-benzodiazepin-2-on
Zu 2 1 Methanol, welches mit Ammoniak bei 25 C gesättigt ist, fügt man 1,5 1 Methanol und 70 g
2 - [2 - (N - Acetoxyacetamido) - acetamido] - 5 - chlorbenzophenon
zu und erhitzt die sich ergebende Lösung auf 60 C während 2 Stunden. Man läßt sie
11Z2 Stunden am Rückfluß kühlen. Man engt auf
350 ml ein bei atmosphärischem Druck und kühlt ab auf 40"C. Man fügt 8,4 ml Eisessig zu, kühlt langsam
unter Rühren auf 20 C und rührt 4 Stunden lang. Man kühlt auf 0' C ab während einer Stunde und
filtriert und wäscht den Filterkuchen mit 3mal 20 ml Methanol zur Erzielung von 38,4 g 3-Acetamido-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3
H-1,4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 272 bis 274 C, unter Zersetzung.
Diese Verbindung hatte antikonvulsive Eigenschaften gezeigt bei Versuchen mit Versuchstieren.
."'Beispiels.
3-Benzamido-5-phenyl-7-chlor-l,2-dihydro-3 H-I,4-benzodiazepin-2-on
2 - [2 - (N - Benzoyloxy - benzamido) - acetamido]-5-chIorbenzophenon,
das bei seiner Herstellung als gelbes öl anfiel, wurde in 50 ml Methanol gelöst
und auf einmal zu 150 ml Methanol, das bei OC mit trockenem Ammoniak gesättigt war, zugegeben.
Die Reaktionslösung wurde unter Stickstoffatmosphäre 5 Stunden bei 65 C und anschließend 16 Stunden
bei 27'C gerührt. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer verjagt, und das zurückbleibende
gelbe öl wurde mehrere Male mit Äther behandelt und von unlöslichen anorganischen Salzen
abfiltriert. Eindampfen der vereinigten Ätherfiltrate
und Behandlung des Rückstands mit Acetonitril ergab insgesamt 2,04 g B-Benzamido-S-phenyl^-chlori,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on.
Nach Umkristallisation aus Acetonitril hatte die Verbindung einen Schmelzpunkt von F. = 238 bis 240 C.
Analyse: C22Hlt)ClN3O.
Berechnet ... C 67,78, H 4,14, Cl 9,09%;
gefunden .... C 67,83, H 4,41, Cl 9,0%.
gefunden .... C 67,83, H 4,41, Cl 9,0%.
Zur Herstellung des 2-[2-(N-Benzoyloxy-benzamido)-acetamido]-5-chIorbenzophenons
wurden 4,56 g (15,0 mMol) 2-(2-Hydroxyamino-acetamido)-5-chlorbenzophenon
(hergestellt durch Umsetzung von 2-(2-Halogenacetamido)-5-chlor-benzophenon mit Hydroxylamin), gelöst in 50 ml p-Dioxan von spek-'tralanalytischer
Reinheit, das 1,2 ml Pyridin enthielt, tropfenweise mit 4,22 g (30,0 mMol) Benzoylchlorid
behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 27 C gerührt, und das ausgefallene Pyridinhydrochlorid
wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zu einem gelben öl eingedampft.
B e i s ρ i e 1 6
3-(3-Phenylpropionamido)-5-phenyl-7-chlorl,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on
In analoger Weise wie im Beispiel 5 erhielt man durch Umsetzung von 2-[2-(N-Phenylpropionyloxyphenylpropionylamino)
- acetamido] - 5 - chlorbenzophenon mit Ammoniak in einer Ausbeute von 1,95 g 3-(3- Phenylpropionamido)-5-phenyl-7-chlor- 1,2-dihydro-3
H-l,4-benzodiazepin-2-on. F. = 230 bis 232' C
nach Umkristallisieren aus Äthanol.
Analyse: C24H20ClN3O2.
Berechnet... C 68,98, H 4,82, N 10,06, Cl 8,48%;
gefunden.... C 68,3, H 4,64, N 10,33, Cl 8,40%·
• Das 2-[2-(N-Phenylpropionyloxy-phenylpropionylamino)-acetamido]-5-chlorbenzophenon
wurdegemäß der zur Herstellung des Ausgangsprodukts nach Beispiel 5 verwendeten Methode aus 15,0 mMol 2-(2-Hydroxyacetamido)-5-chlor-benzophenon
durch Umsetzung mit 30 mMol 3-Phenylpropionylchlorid erhalten.
60
3-Acetamido-5-(o-chlorphenyl)-7-chIor-1,2-dihydro-3 H-1,4-benzodiazepin-2-on
2 - [2 - (N -Acetoxyacetamido) - acetamido] - 5,2' - di chlorbenzophenon,
das bei seiner Herstellung als öliges Produkt anfällt, wird in 100 ml Methanol gelöst und
zu einer Lösung von 400 ml Methanol, das bei 00C
40
IO
mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt ist, zugegeben. Das Reaktionsprodukt wird 16 Stunden bei 0 C
stehengelassen, filtriert und zur Trockene gedampft,
wobei 12,7 g eines bei 150 bis 153. C schmelzenden Rohprodukts erhalten werden. Umkristallisation eines
Teils des Rohprodukts aus Äthanol ergibt 2-[2-Acetamido-2-amino-acetamido]-5,2'-dichlorbenzophenon,
F. = 124 bis 126 C.
Analyse: C17H15N3O3Cl2.
Berechnet... C 53.70. H 3.98. N 11,05. Cl 18,65" „:
gefunden.... C 54.01. H 4.07. N 11,09. Cl 18.4",,.
Die Infrarotspektren für das Rohprodukt und die analytisch reine Probe sind identisch.
Zur Herstellung des 2-[2-(N-Acctoxyacetamido)-acctamido]-5.2'-dichlorbcnzophenons
werden 22,4 g 2-Amino-5,2'-dichlorbenzophcnon mit 2-(N-Acetoxyacctamido)-acetylchlorid
(das durch aufeinanderfolgende Behandlung von 9,11 g N-Hydroxyaminoessigsäure
mit Essigsäureanhydrid und Thionylchlorid hergestellt wurde, wobei diese Verbindung vorsichtig
gehandhabt werden muß, da sie sich spontan zersetzen kann) versetzt.
5,0 g 2-(2:Acctamido-2-amino-acctamido)-5,2'-dichlorbcnzophcnon
werden in 400 ml Xylol bei Rückflußtemperatur 3 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum entfernt, der Rückstand aus heißem Äthanol umkristallisiert und ergibt 3.2 g
3-Acetamido-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1.2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on.
F. = 285 bis 287 C.
Analyse: C,-H13N,O,CI2.
Berechnet... C 56.37. H 3.62. N 11.61. Cl 19.58",,:
gerunden C 56.38. H 3.61. N 11.62. Cl 19.3",,.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Acylamino-5-aryll.2-dihydro-3H-1.4-benzodiazepin-2-onderivaten
der allgemeinen Formel
RO
X N-C
CH NH Acvl Y ' C - N (Il "*5
Ar
in der X und Y Wasserstoff-, Chlor- oder Brom-
in der X und Y Wasserstoff-, Chlor- oder Brom-
atome, unsubstituierte oder halogensubstituie!
aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis : 6 Kohlenstoffatomen, die Nitrogruppe oder ein
mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest r. bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituierten SuI:
nylrest, R ein Wasserstoffatom, einen aliphatisch Kohlenwasserstoffrest oder einen Aralkylrest π
bis zu 9 Kohlenstoffatomen und Ar einen unsu stituierten oder durch Halogenatome, niedi
molekulare Alkyl-, niedermolekulare Alkox
niedermolekulare Halogenalkyl- oder Alkylsulf nylgruppen substituierten Phenylrest oder ein
2- oder 3-Thienyi-, 2- oder 3-Furyl-, 2-, 3-Og
4-Pyridylrest bedeuten, dadurch geken
zeichnet, daß man ein 2-[2-(N-Acylox N-acylaminoj-acetamido]-phenyl-arylketon d
allgemeinen Formel
.V' "■
γ ■■■■■-.-
R O.
I Il
NC
C = O
Ar
Ar
CH,
■ - N — Acyl
O {■
O {■
Acyl
in der X. Y, R und Ar die oben angegebene E dcutung haben, mit Ammoniak entweder a) b
Zimmertemperatur oder darüber umsetzt, oder zunächst bei niederen Temperaturen umsetzt, d
erhaltene 2-(2-Acylamino- 2- amino -acetamide phenyl-arylketon der allgemeinen Formel
C - O
Ar
NH,
in der X. Y. R und Ar die oben angegebene B dcutung haben, isoliert und anschließend erhit,
2. .Vorfahren gemäß Anspruch 1. dadurch 5:
kennzeichnet, daß die Umsetzung mit Amnioni;
in einem mit Ammoniak gesättigten nieden Alkanol durchgeführt wird.
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