DE1470431A1

DE1470431A1 - Verfahren zur Herstellung von Lactamverbindungen

Info

Publication number: DE1470431A1
Application number: DE19641470431
Authority: DE
Inventors: Brown Richard Emery; Meltzer Robert Israel
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1963-07-18
Filing date: 1964-06-16
Publication date: 1969-07-17
Also published as: US3437689A; US3265700A

Description

Verfahren zur Herstellung von Lactaanrerbindungen

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Lactamen der Strukturformel

in der R₁ und R₂ jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy oder Propoxy, R, Wasserstoff oder Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl und R₁^ Wasserstoff, Hydroxy oder Keto und η die Ganaahl 1 oder 2 bedeuten.

Diese substituierten Lactame stellen wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von 8-Azasteroiden sowie Ausgangssubstanzen für andere substituierte Chinolizine dar.

ErfindungsgemMss werden diese Lactame in folgender Reaktionsstufenreihe dargestellt, bei deren Beschreibung die die gleiche Bedeutung wie oben besitzen.

, R_g, R, und

In ntufe 1 erfolgt die Umsetzung eines geeigneten substituierten

-Phenäthylamina mit einer cyclischen Ketosäure in einem niedrigsiedenden, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel nach der Foraelglelohung

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HOOD

3i

N'

Daa hierbei abgespaltene Wasser wird beispielsweise alt Hilfe
einer Dean-Stark-Palle entfernt.

Als niedrigsiedende, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel eignen sich für diese Umsetzung beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Benzol.

Die gemäss Stufe 1 entstehende Schiffsche Base wird vorzugsweise
ohne vorherige Isolierung direkt mit einer Hquimolaren Menge eines
substituierten Carbodiimides der Formel R* - N=C=N-R* behandelt«
wobei R* ein einwertiger, polarer Rest, wie z.B. Cyclohexyl, Isopro· pyl, Isobutyl und dergleichen sein kann. Vorzugswelse verwendet nan N, N* - Dicyclohexylcarbodiimid, weil es Handelsware ist. Durch Be-^ handeln der Schiff sehen Base mit dem Carbodiimid entsttit nach der
Reaktionsgleichung:

I*

HOOC

durch Amidbindung zwischen der Carboxylgruppe und den Stickstoffatoi das gewünschte Lactam.

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Dieses kann dann beispielsweise durch Behandeln mit Phosphoroxychlorid zu 8-Azasterolden oyollalert «erden» die die Foawl besitzen:

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Beispiel 1

4, 4a-Dihydro-l- (m-methoxyphenäthyl) ^a-raethyl-lH-l-pyrindin-

2,5-(3H, 6H)-dion

Eine Lösung von 45*5 g 2-(/>-Carboxy&thyl)-2-n>ethyl-l,3-cyclopentanedlon und 37»8 g m-Methoxyphena*thylaain in 2,5 Liter Methylenchlorid wird 2 1/2 Stunden lang unter Benutzung einer modifizierten Dean-Stark-Falle am Rückfluss gekocht und anschllessend langsam mit 51 »5 g Dioyclohexylcarbodilmid in 100 ml Methylenchlorid versetzt. Die entstehende Aufschlämmung wird 10 Minuten lang unter Umrühren am Rückfluss und danach 16 - 24 Stunden lang auf - 10° C gehalten. Dann wird filtriert und das Pll trat direkt auf 375 kg Tonerde gegossen. Die Kolonne wird mit 16 1 Methylenchlorid ellnlert, und aus der so erhaltenen Fraktion wird das Lösungsmittel abgetrennt. So wird 4,4a-Dlhydro-1-(m-methoxyphenXthyl) ^a-eethyl-lH-l-pyrindin^, 5-(3H,6H) -dlon in Form eines schwachgcfcen Öls erhalten.

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BADOWQINAL - 4 -

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Beispiel 2

-♦»-■ethyl-lH-l-pyrindin-2,5-(5H,6H)-dion

In d#r im Beispiel 1 beechriebenen Weise werden l8,l g Homoveratrylaaln und l8.4 g ^-(_/ ^!>-CarboiyIthyl)-2-roethyl-l,5-cyclopentandion mit 20,6 g Dicyclohexylcarbodiiraid umgeeetzt. Hierbei wird 4,4a-Dihydro-l-(3,4-diaethoxyphenXthyl)-4a-a^^l-lH-l-pyrindin->2,5-(3H₄6H)-dion in Ponf weisser Kristalle erhalten« die raeh ÜBkriatalliaieren aus Äther einen Scheelzpvmict von 75-76° C besitzen.

Die vorstehende Beschreibung dient lediglich zur Erläuterung der Erfindung, wobei für den Fachmann vielerlei Abwandlungen im Rahmen der Erfindung ersichtlich sind.

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BAO ORIGINAL

Claims

U70431 Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Lactamverbindungen mit der Pamel

^R _l

Y""

in der R₁ und R₂ Wasserstoff oder Niedrigalkoxy, R, Niedrigalkyl, R^ Wasserstoff, Hydroxy oder Keto und η die Ganzzahl 1 oder 2 bedeuten» dadurch gekennzeichnet, dass man mit einer Verbindung der Formel

HOOC \-"'' (CiU)

in der R₁, R₂, R-y Rjj. und η die obige Bedeutung besitzen, eine Ring schlussreaktion durchführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1.daduroh gekennzeichnet, dass der Ringschluss durch Umsetzen der Ausgangsverbindung mit einer Verbindung der Formel R* -N-C-N^R¹ erfolgt, in der R* einen polaren Rest, wie Isopropyl, Cyclohexyl oder Isobutyl,bedeutet.

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2. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsverbindung der Formel

in der R, und R₂ je Wasserstoff oder Niedrigalkoxy, R, Wasserstoff oder Niedrigfclkyl, R^ Wasserstoff, Hydroxy oder Keto und η die Ganzzahl 1 oder 2 bedeuten, dadurch herstellt, dass man eine Verbindung der Formel

⁸I

zusammen mit einer Verbindung der Formel

HOOC

in einem niedrigsiedenden, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel unter wasserentziehenden Bedingungen erhitzt.

litt Verfahren nach Anspruch 3# dadurch gekexmzelolin«t, 4M· man niedrigsiedendes, mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel Methylenchlorid, Chloroform oder Benzol verwendet.

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