Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dioxo-isoxazolidinen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 5-Dioxoisoxazolidinen der Formel
EMI1.1
worin R und R'für einen Kohlenwasserstoffrest stehen, die mit Basen Salze bilden. Für diese Verbindungen kommen noch folgende zwei tautomere Formen in Frage :
EMI1.2
Es ist somit zu erwarten, dass diese Substanzen enolisierbar sind und saure Eigenschaften haben. Die experimentelle Prüfung hat ergeben, dass die sauren Eigenschaften deutlich ausgeprägt sind, und dass sich aus äquivalenten Mengen der neuen Verbindungen mit stärkeren organischen oder anorganischen Basen leicht Salze bilden. Die aus Alkalihydroxyden und aus niederen aliphatischen Aminen erhaltenen Salze sind meist farblose, in Wasser lösliche Verbindungen.
Sowohl diese Salze als auch die freien Säuren sind nicht besonders stabile Verbindungen und werden beim Erhitzen auf mässige Temperaturen mehr oder weniger leicht zersetzt.
Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung zur Herstellung der neuen 3, 5-Dioxo-isoxazolidine ist dadurch gekennzeichnet, dass man am N-Atom durch einen Kohlenwasserstoffrest substituiertes Hydroxylamin mit einem durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierten Malonylierungmittel umsetzt. Als Malonylierungsmittel ist durch einen Kohlenwasserstoffrest substituiertes Malonylchlorid besonders geeignet. Die Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart von Katalysatoren bzw. von säurebindenden Mitteln durchgeführt ; für diesen Zweck hat sich Pyridin als besonders geeignet erwiesen, wobei bei tieferen Temperaturen, z. B. bei-20 bis + 20 kondensiert wird, um die thermolabilen Endstoffe nicht zu schädigen.
Die für das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen geeigneten Ausgangsstoffe sind im allgemeinen bekannt oder können nach an sich bekannten Analogieverfahren hergestellt werden.
Die neuen Stoffe haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften oder können als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden. Bei vielen Vertretern ist die analgetischantiphlogistische Wirkung besonders ausgeprägt. Am aktivsten sind im allgemeinen jene Substanzen, bei welchen in 2-Stellung (Rest R) ein Phenylrest und in 4-Stellung (Rest R) ein Alkyl-, Isoalkyl-, Cycloalkyloder Cycloalkylalkyl-Rest mit 4 bis 7 Kohlenstoff- atomen steht. Aus dieser Gruppe sticht das 2-Phenyl4-cyclohexyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin besonders hervor, da es bei geringer Toxizität besonders gut analgetischantiphlogistisch wirkt.
Beispiel 1
Unter Ausschluss von Feuchtigkeit werden 55, 8 g Cyclohexylmalonsäure mit 150 cmS Thionylchlorid während 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das überschüssige Thionylchlorid dampft man darauf im Vakuum ab und verdünnt den flüssigen gelben Rück- stand, der aus Cyclohexylmalonylchlorid besteht, mit 50 cm3 absolutem Chloroform. Diese Lösung tropft man innerhalb 20 bis 30 Minuten unter Ausschluss von Feuchtigkeit und von Sauerstoff in einer Stick stoffatmosphäre zu einer gerührten, auf-10 bis-15 gekühlten Mischung aus 100 cm5 absolutem Pyridin und 1000 cm3 absolutem Chloroform.
Zu der so erhaltenen, gelbbraunen Lösung gibt man auf einmal eine Aufschlemmung von 32, 7 g N-Phenylhydroxyl- amin in etwa 100 cm3 absolutem Chloroform zu, wobei die gelbbraune Farbe sofort in Gelb umschlägt.
Man rührt noch während einer Stunde unter Kühlung mit Eiswasser und während zwei Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird nun zweimal mit je 600 cm3 2n Salzsäure und einmal mit 500 cm3 Wasser ausgeschüttelt und darauf mit dreimal je 500 cm3 2n Sodalösung. Die vereinigten gelben, etwas trüben Sodalösungen werden mit 250 cm3 Äther gewaschen, mit Eiswasser gekühlt und mit 6n Salzsäure kongosauer gestellt. Die dabei erhaltene kristalline Fällung wird durch Zugabe von 1000 cm3 Äther gelöst. Die mit Wasser gewaschene Ätherlösung trocknet man über Natriumsulfat und dampft den Ather bei höchstens 40 ab, zuletzt im Vakuum bei Raumtemperatur. Der Rückstand wiegt 61, 4 g und besteht aus gelblichen Kristallen.
Diese können noch gereinigt werden, indem sie aus 60 cm3 Methanol umkristallisiert werden. Man erhält auf diese Weise 58, 0 g farbloses 2-Phenyl-4-cyclohexyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin vom Schmelzpunkt 65 . Die neue Verbindung kann noch aus Cyclohexan umkristallisiert werden, wobei der Schmelzpunkt nicht verändert wird.
Beispiel 2
Zu einer mit Eis-Kochsalz gekühlteri Mischung von 11 cm3 absolutem Pyridin und 300 cm3 absolutem Äther tropft man unter Ausschluss von Feuchtig keit und Sauerstoff in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren 11, 8 g n-Butylmalonylchlorid, wobei sich eine hellgelbe Fällung bildet. Man gibt nun schnell 6, 6 g N-Phenylhydroxylamin in 50 cm3 absolutem Äther zu und rührt während drei Stunden unter Kühlung in einem Eiswasserbad und während einer Stunde bei Raumtemperatur. Die Gelbfärbung der Aufschlemmung verschwindet, und es bildet sich ein weisser Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 cm3 und darauf zweimal mit je 50 cm3 2n Salzsäure und mit 50 cm3 Wasser gewaschen.
Die so gereinigte Ätherlösung wird darauf dreimal mit 50 cm3 2n Sodalösung ausgeschuttelt. Die vereinigten alkalischen Lösungen werden mit Chloroform gewaschen und dann unter Kühlung mit Eiswasser mit 2n Salzsäure kongosauer gestellt. Die dabei erhaltene ölige Ausscheidung nimmt man in 100 cm3 Ather auf und schüttelt die saure wässrige Lösung noch zweimal mit 50 cm3 Äther aus. Die mit Natriumsulfat getrockneten vereinigten Ätherlösungen werden im Vakuum eingedampft, wobei man 10, 9 g eines gelben Öls vom Brechungsindex ni = 1, 5370 erhält.
Man löst dieses 01 1 in 150 cm3 Petroläther, filtriert die Lösung über einer Säule aus 100 g Aluminiumoxyd der Aktivität I und eluiert dreimal mit je 150 cm3 Petroläther. Man dampft nun das Eluat im Vakuum ein und trocknet den Rückstand während sechs Stunden bei Raumtemperatur im Hochvakuum.
Dieser wiegt 4, 2 g, zeigt einen Brechungsindex von nid = 1, 5395 und besteht aus analysenreinem 2-Phenyl-4-n-butyl3, 5-dioxoisoxazolidin. Die neue Verbindung kristallisiert bei längerem Stehen bei 10 bis 20 ; diese Kristalle schmelzen bei ungefähr 25 . Sie ist bei höheren Temperaturen nicht beständig und kann deshalb im Hochvakuum nicht unzersetzt destilliert werden.
Beispiel 3
Man tropft eine Mischung von 9, 2 cm3 Triäthyl- amin und 10 cm3 absolutem Chloroform unter Ausschluss von Feuchtigkeit und Luftsauerstoff in einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten, auf-10 gekühlten Lösung von 2, 8 g Malonylchlorid und 2, 2 g N-Phenylhydroxylamin in 100 cm3 absolutem Chloroform. Man rührt das Gemisch darauf während 1 Stunde bei 0 bis 5 und während 2 Stunden bei 20 bis 30 . Die braune Lösung wird mit 50 cm3 und dann noch 2mal mit je 20 cm3 2n Salzsäure und lmal mit 25 cm3 Wasser ausgeschüttelt. Man zieht das Umsetzungsprodukt durch 3maliges Ausschütteln mit 25 cm3 Sodalösung aus, wäscht diese mit wenig Ather, kühlt auf 0 und stellt mit 2n Salzsäure kongosauer.
Die so erhaltene kristalline Fällung wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxyd getrocknet. Die braunen Kristalle wiegen 1, 7 g und schmelzen bei 118 bis 128 . Zur Reinigung löst man sie in Chloroform, filtriert die Lösung durch eine Säule aus der 5fachen Menge neutralem Aluminiumoxyd der Akti vität I und eluiert mit 100 cm3 Chloroform. Der nach Entfernung des Chloroforms zurückbleibende Rückstand ist aus Benzol-Benzin und aus Methanol gut kristallisierbar. Das analysenreine, farblose 2-Phenyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin schmilzt bei 132-133 .
Beispiel 4
5, 16 g Cyclopentylmalonsäure werden durch Kochen mit 15 cm3 Thionylchlorid in das Dichlorid übergeführt. Wie in Beispiel 1 beschrieben, setzt man dieses mit 3, 3 g N-Phenylhydroxylamin um und isoliert das Reaktionsprodukt in gleicher Weise. Nach Umkristallisierung aus Methanol erhält man 4, 9 g farbloses
2-Phenyl-4-cyclopentyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin, das bei 34-35 schmilzt.
Beispiel 5
Wie in Beispiel 1 beschrieben, wird Phenylmalonylchlorid (erhalten aus 10, 8 g Phenylmalon säure und 30 cm3 Thionylchlorid) mit 6, 6 g N-Phenylhydroxylamin umgesetzt. Nach der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhält man das neue 2, 4-Diphenyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin in einer Ausbeute von
6, 6 g. Die neue Verbindung ist kristallin und kristallisierbar aus Essigester oder Aceton. Sie schmilzt bei
108 bis 109¯ unter Zersetzung.
Beispiel 6 (Cyclopentylmethyl)-malonylchlorid (erhalten aus 5, 58 g (Cyclopentylmethyl)-malonsäure und 15 cm3 Thionylchlorid) wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 3, 3 g N-Phenylhydroxylamin umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhält man 4, 15 g aus Methanol umkristallisiertes 2-Phenyl-4cyclopentylmethyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin in Form von farblosen Kristallen, die bei 64 bis 65 schmelzen.
Beispiel 7
7, 5 g n-Hexylmalonsäure werden durch Kochen mit 15 cm3 Thionylchlorid in das Chlorid überge- führt. Nach Entfernung des überschüssigen Thionylchlorids wird das n-Hexylmalonylchlorid, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 4, 4 g N-Phenylhydroxylamin cyclisiert. Beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches kristallisiert das 2-Phenyl-4-n-hexyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin aus der angesäuerten wässrigen Sodalösung spontan aus. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 4, 95 g der Isoxazolidinverbindung in Form von farblosen Kristallen, die bei 45 bis 461, schmelzen.
Beispiel 8
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise erhält man aus 6, 0 g (Cyclohexylmethyl)-malonsäure, 15 cm3 Thionylchlorid und 3, 3 g N-Phenylhydroxylamin 5, 2 g analysenreines 2-Phenyl-4-cyclohexylmethyl-3, 5-dioxo isoxazolidin in Form von gelblichen Kristallen, die bei 79-80 schmelzen. Die neue Verbindung kann leicht umkristallisiert werden aus Methanol oder Cyclohexan.
Beispiel 9
In einer Stickstoffatmosphäre rührt man unter Ausschluss von Sauerstoff 2, 2 g N-Phenylhydroxylamin energisch mit 50 cm3 Benzol und 120 cmS wässriger gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung.
Man tropft langsam eine Lösung von 4, 62 g Benzylmalonylchlorid in 5 cm3 absolutem Benzol zu und rührt gut über Nacht. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur durchgeführt ; eine durch die Reaktion bedingte Temperaturänderung kann nicht beobachtet werden. Man vermischt mit 25 cm3 Benzol, trennt die wässrige Schicht ab und schüttelt die Benzollösung noch 2mal mit je 25 cms 2n Sodalösung aus.
Die vereinigten wässrigen Schichten werden mit wenig Äther gewaschen und unter Eiskühlung mit Salzsäure kongosauer gestellt. Die ölige Ausscheidung wird in 100 cm3 Ather aufgenommen, und man erhÏlt nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Entfernen des Äthers einen Rückstand von 5, 15 g. Dieser ist zum Teil kristallin und braun gefärbt. Durch Umkristallisieren aus wenig Methanol erhält man reines 2-Phenyl-4-benzyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin in Form von schwach gelblichen Kristallen vom Schmelzpunkt 81 bis 83 .
In analoger Weise wie die in obigen Beispielen 1 bis 9 beschriebenen Verbindungen können auch die in folgender Tabelle zusammengefassten Substanzen hergestellt werden :
EMI3.1
Beispiel <SEP> Endprodukt <SEP> Schmelzpunkt
<tb> <SEP> Nr. <SEP> oder <SEP> Brechungsindex <SEP> n <SEP> 20¯/D
<tb> <SEP> 10 <SEP> 2-Phenyl-4-isopropyl-3, <SEP> 5-dioxo-isoxazolidin <SEP> 60-61 <SEP>
<tb> <SEP> 11 <SEP> 2-Phenyl-4-(a)-phenyl-propyl)- <SEP>
<tb> <SEP> 3, <SEP> 5-dioxo-isoxazolidin <SEP> 54-55 <SEP>
<tb> <SEP> 12 <SEP> 2-Methyl-4-benzyl-3, <SEP> 5-dioxo-isoxazolidin <SEP> 1, <SEP> 5412
<tb> <SEP> 13 <SEP> 2-Methyl-4-benzhydryl-3, <SEP> 5-dioxo-isoxazolidin <SEP> etwa <SEP> 200 <SEP>
<tb> <SEP> 14 <SEP> 2,
<SEP> 4-Dicyclohexyl-3, <SEP> 5-dioxo-isoxazolidin <SEP> 75-76 <SEP>
<tb> <SEP> 15 <SEP> 2-Cyclohexyl-4-benzyl-3, <SEP> 5-dioxo-isoxazolidin <SEP> 75-760 <SEP>
<tb> <SEP> 16 <SEP> 2-Phenyl-4-benzhydryl-3, <SEP> 5-dioxo-isoxazolidin <SEP> 105-106 <SEP>
<tb> <SEP> 17 <SEP> 2-p-Tolyl-4-n-butyl-3, <SEP> 5-dioxo-isoxazolidin <SEP> 27-28 <SEP>
<tb> <SEP> 18 <SEP> 2-p-Tolyl-4-cyclohexyl-3,5-dioxo-isoxazolidin <SEP> 102-103¯
<tb> <SEP> 19 <SEP> 2-(2', <SEP> 6'-Dimethylphenyl)-4-cydohexyl-87-880 <SEP>
<tb> <SEP> 3, <SEP> 5-dioxo-isoxazolidin
<tb>
Beispiel 20
6, 4 g n-Butylmalonsäure werden während einiger Stunden mit Thionylchlorid unter Feuchtigkeitsausschlul3 am Rückfluss gekocht.
Nach Entfernung des überschüssigen Thionylchlorids im Vakuum wird der Rückstand in 25 cm3 absolutem Chloroform aufgenommen und unter Rühren bei etwa-10 in 200 cm3 absolutes Chloroform und 15 cm3 absolutes Pyridin getropft. Man gibt dann 6, 36 g a-Naphthylhydroxylamin zu, rührt das Gemisch kurze Zeit unter Eiskühlung und darauf noch während 3 Stunden bei Raumtemperatur. Wie in Beispiel 1 beschrieben, entzieht man der Chloroformlösung das Pyridin und andere Nebenprodukte mit 2n Salzsäure und darauf das Umsetzungsprodukt mit ln Sodalösung. Man nimmt die beim Ansäuern der Sodalösung entstehende Fällung in 200 cm3 Äther auf, wäscht die Lösung mit Wasser und trocknet sie mit Natriumsulfat.
Der nach Entfernen des Athers zurückbleibende Rückstand besteht aus 4, 5 g einer bräunlichen kristallinen Masse aus rohem 2-c-Naphthyl-4-n-butyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin.
Zur Reinigung kann man die Masse in Ather aufnehmen und die Lösung durch eine Säule aus 20 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität I filtrieren.
Durch Eluieren mit Ather erhält man farblose nadelförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 208-2090. Der Schmelzpunkt ist nach dem Umkristallisieren aus Essigester-Petroläther oder Methanol unverändert.
Zur Herstellung einer wässrigen Lösung des Na triumsalzes kann man die neue Verbindung in siedendem Methanol lösen, die Lösung auf Raumtempe- ratur abkühlen und der so erhaltenen Kristallaufschlemmung 1 Mol wässriger Natriumhydroxydlösung zusetzen. Das Methanol wird im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt, und es bleibt eine klare wässrige Lösung zurück.
Beispiel 21 11, 5 g n-Nonyl-malonsäure werden mit 25 cm3 Thionylchlorid während 11/2 Stunden unter Ausschluss von Feuchtigkeit am Rückfluss gekocht. Das über- schüssige Thionylchlorid wird im Vakuum entfernt.
Den Rückstand nimmt man in 25 cm3 absolutem Chloroform auf und lässt die Lösung unter Rühren in eine auf-10 gekühlte Mischung von 20 cm3 absolutem Pyridin und 150 cm3 absolutem Chloroform tropfen. Man gibt nun 5, 45 g N-Phenylhydroxylamin, aufgeschlemmt in wenig absolutem Chloroform, zu und rührt zuerst bei 0 und dann bei 20 bis 30 noch wenige Stunden. Das Pyridin wird der Chloroformlösung durch mehrmaliges Ausschütteln mit 2n Salzsäure entzogen. Man schüttelt darauf 3mal mit 100 cm3 n-Sodalösung aus und säuert diese, nach Waschen mit wenig Äther, mit 6n Salzsäure an. Das in kristalliner Form ausfallende Rohprodukt wird genutscht und mit Wasser gewaschen. Es wiegt 12, 55 g und kann durch Umkristallisieren aus Methanol in Form von reinen farblosen Kristallen erhalten werden, welche bei 44 schmelzen.
Das so erhaltene 2-Phenyl4-n-nonyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin ist in Benzol, Petrol äther und Essigester leicht löslich.
Die bei obiger Umsetzung verwendete n-Nonylmalonsäure kann man folgendermassen herstellen : Man löst 33, 25 g n-Nonyl-malonsäurediäthylester in 50 cm3 Athanol, gibt eine Lösung von 18, 5 g Kaliumhydroxyd in 50 cm3 Wasser zu und kocht während 34 Stunden unter Rückfluss. Der Alkohol wird bei vermindertem Druck abdestilliert, die wässrige Lösung unter Eiskühlung kongosauer gestellt und 2mal mit
100 cm3 Ather extrahiert. Die mit wenig Wasser gewaschene Atherlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält einen kristallinen Rückstand, den man aus Benzol-Benzin umkristallisiert.
Die so erhaltene n-Nonyl-malonsäure bildet farblose Kristalle und schmilzt unter Zersetzung bei 99 bis 102 . Bei der elektrometrischen Titration erhält man den berechneten Wert.
Beispiel 22 DiÏthylaminoÏthanolsalz des 2-Phenyl-4-cyclohexyl
3,5-dioxo-isoxazolidins in wϯriger L¯sung
2, 59 g des in Beispiel 1 beschriebenen 2-Phenyl4-cyclohexyl-3, 5-dioxo-isoxazolidins werden mit 10, 5 cm3 ln Diäthylaminoäthanollösung und mit 9 cm3 Wasser gerührt, wobei man nach kurzer Zeit bei Raumtemperatur eine klare Lösung erhält. Diese wird auf 25, 9 cms verdünnt und kann nach Filtration durch ein Bakterienfilter für parenterale Applikation in der Medizin verwendet werden. Die Lösung reagiert auf Phenolphthalein sauer und scheidet beim Ansäuern mit Mineralsäure bei 0 bis 20 das 2-Phenyl4-cyclohexyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin in kristalliner Form aus.
Beispiel 23
Natriumsalz des 2-Phenyl-4-cyclohexyl-3, 5-dioxo- isoxazolidins in fester Form
Man teigt 2, 59 g 2-Phenyl-4-cyclohexyl-3, 5dioxo-isoxazolidin mit wenig absolutem Methanol an und setzt langsam unter Kühlung mit Eiswasser und unter Ausschluss von Feuchtigkeit 2 cm3 5n Natrummethylatlösung in Methanol zu. Das pH der so erhaltenen klaren Lösung soll 8 bis 8, 5 betragen. Wenn notwendig, wird das pH durch Zugabe von Natriummethylatlösung bzw. von 2-Phenyl-4-cyclohexyl-3, 5dioxo-isoxazolidin auf diesen Wert eingestellt. Man dampft nun bei höchstens etwa 20 im Vakuum zur Trockne ein und erhält dabei einen pulverigen, weissen Rückstand.
Dieser stellt das Natriumsalz von 2-Phe nyl-4-cyclohexyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin dar, welches hygroskopisch ist und deshalb unter Ausschluss von Feuchtigkeit aufbewahrt werden muss.
Um festzustellen, ob die organische Verbindung bei der Behandlung mit Natriummethylat und beim Lagern nicht zersetzt worden ist, wurde ein Probe, nach Lagerung während 1 Monat, in destilliertem Wasser gelöst. Aus dieser klaren Lösung konnte durch Ansäuern mit Mineralsäure eine weisse kristalline Fällung erzeugt werden, welche nach einmaligem Um kristallisieren aus wenig Methanol einheitliche Kristalle vom Schmelzpunkt 650 lieferte. Der Mischschmelzpunkt mit authentischem 2-Phenyl-4-cyclohexyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin zeigte keine Depression.
Beispiel 24
5, 5 g Phenylhydroxylamin werden in 60 ml Methylenchlorid unter Ausschluss von Feuchtigkeit verrührt. Die Innentemperatur wird durch Aussen- kühlung auf 0-10 gehalten und man tropft innerhalb von 10 Minuten eine Mischung aus 11, 2 g Cyclo hexylmalonylchlorid (Kpl2 106-108 ) und 15 ml Methylenchlorid zu. Es entwickelt sich Chlorwasserstoff, welcher zum grössten Teil durch Einleiten von Stickstoff entfernt werden kann. Man verrührt noch während 15 Minuten bei 0-5O und darauf während 1 Stunde bei 20 .
Die Hauptmenge Methylenchlorid entfernt man im Vakuum und nimmt den Rückstand in 50 ml Ather auf. Die iaitherlösung schüttelt man nacheinander 2mal mit 50 ml Wasser und 40 ml 2n Kaliumkarbonatlösung und dann noch 2mal mit 40 ml n-Kaliumkarbonatlösung aus. Alle alkalischen wässrigen Schichten werden in einem zweiten Scheidetrichter mit 50 ml frischem Ather gewaschen und mit 6n-Salzsäure unter Kühlung auf pH 3-4 eingestellt. Dabei scheidet sich ein 01 ab, das nach einiger Zeit zu einer Kristallmasse erstarrt. Man nutscht ab, wäscht mit Wasser neutral und trocknet den Rückstand bei 20 im Vakuum über Phosphorpentoxyd.
Man erhält so 13 g rohes 2-Phenyl-4 cyclohexyl-3, 5-dioxo-isoxazolidin, welches nach lmaligem Umkristallisieren aus 20 ml Methanol unter Kühlung auf-17 als farblose Kristalle vom Smp. 65 und in einer Ausbeute von 11 g erhalten wird.