NO115025B

NO115025B -

Info

Publication number: NO115025B
Application number: NO15927765A
Authority: NO
Inventors: E Jucker; A Ebnoether; J Bastian; E Rissi; A Stoll
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1964-08-11
Filing date: 1965-08-09
Publication date: 1968-07-08
Also published as: FR4866M; DE1250449B; NO115026B; NL6510328A; SE326453B; SE326454B; BE668053A; CH473823A; SE326197B; NO115027B; GB1112601A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1,2-b] tiofen-derivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk

aktive 9,10-dihydro-4H-benzo-[4,5]cyklohepta-[l,2-b]tiofen-derivater med den alminnelige formel I

og deres syreaddisjonssalter, hvori R3betyr en lavere alkylgruppe og R4betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, eller R3og R4betyr sammen med nitrogenatomet en 1-pyrrolidinyl-eller en 1-piperidinyl-gruppe. I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser med den alminnelige formel I og deres syreaddisjonssalter ved at et 9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]-cyklohepta[l,2-b]tiofen-derivat med den alminnelige formel II

hvori R3og R4har den ovennevnte betydning, under oppvarming reduseres med jodhydrogen og rødt fosfor, og reduksjonsproduktet overføres

eventuelt ved behandling ved uorganiske eller organiske syrer i sine syreaddisjonssalter.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan med fordel utføres ved at oppløsningen av en forbindelse med formel II, som f. eks. hydrokloridene av 4-(3-dimetylamino-propyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]-tiofen oppvarmes i iseddik med rødt fosfor og jodhydrogensyre i en tid av fra 5 min. til 2 timer ved 120°C. Etter filtrering av reaksjonsblandingen og inndamping av filtratet utrystes resten i nærvær av alkalier, f. eks. 20 % natronlut, med et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis metylenklorid. Fra den organiske fase fjernes jod ved hjelp av natriumtiosulfat, og det ønskede sluttprodukt isoleres på kjent måte og renses fortrinnsvis ved overføring i et egnet salt.

Foretrukne salter er f. eks. hydrokloridene, hydrobromidene, fosfatene, sulfatene, acetatene, malonatene, fumaratene, malemåtene, tartra-tene, malatene, heksahydrobenzoatene, benzen-sulfonatene eller p-toluensulfonatene.

Fra Angew.Chem. 75 s. 524—538 (1963) er det kjent en forbindelse som bare avviker fra de foreliggende forbindelser ved strukturen i side-kjeden. Den nevnte forbindelse har imidlertid en helt annen virkning enn de foreliggende, det dreier seg om en forbindelse med histamin-hemmende egenskaper for behandling av mi-grene og allergiske lidelser. I motsetning hertil er de foreliggende forbindelser, som mer utførlig omhandlet i det følgende, spesifikke antidepressiva for behandling av nevrotiske og psykotiske forstyrrelser.

De nye forbindelser med formel I har således verdifulle farmakodynamiske egenskaper, som ikke kunne forutsies på grunnlag av deres konstitusjon. Således utmerker de seg ved sterke, for antidepressiva spesifikke virkninger, som ved

dyreforsøk ytrer seg bl. a. i en sterk hemming av de ved reserpin eller tetrabenazin fremkalte vegetative og motoriske symptomer. Forbindelsene besitter overveiende sentralt rettede anti-kolinergiske effekter. De sedativ/nevroleptiske egenskaper er ved substansene bare måtelig ut-viklet. Den antidepressive virkning er altså for så vidt spesifikk da de dempende egenskaper ved forbindelsene trer tidligere tilbake. Toksisiteten av fremgangsmåteproduktene er forholdsvis liten

De nye forbindelser kan derfor med fordel anvendes for behandling av nevrotiske og psykotiske forstyrrelser, fremfor alt innenfor det depressive typeområde, likeledes kan de anvendes for terapi ved psykosomatiske forstyrrelser. De administreres fortrinnsvis i form av deres fysiologisk tålbare vannoppløselige salter.

Forbindelsene kan anvendes som legemiddel i seg selv eller i tilsvarende legemiddelformer for enteral eller parenteral administrering. For fremstilling av egnede legemiddelformer forar-beides forbindelsene med uorganiske eller organiske, farmakologisk indifferente hjelpestoffer. Som hjelpestoffer anvendes f. eks. for tab-letter og drageer: melkesukker, stivelse, talkum, stearinsyre, etc.

For injeksjonspreparater anvendes:

vann, alkoholer, glycerol, planteoljer etc.

For suppositorier anvendes:

naturlige eller herdete oljer og voksarter etc. Videre kan preparatene inneholde egnete kon-serverings-, stabiliserings-, fuktemidler, løs-ningsformidlere, søtnings- og fargestoffer, aromabestanddeler etc. Utgangsproduktene med formel II, med unntagelse av den som bærer en sekundær amino-gruppe (R4=H), kan fremstilles ved at 9,10-di-hydro-4H-benzo[4,5]cyklohepta-[l,2-b]tiofen-4-on omsettes med en Grinardforbindelse med formel III hvori R3har den ovennevnte betydning, Hal betyr klor, brom eller jod, og R'4har samme betydning som R4med unntagelse av hydrogen. Reak-sjonsproduktet hydrolyseres til 4-hydroksy-9,10-dihydro-4H-benzo [4,5] cyklohepta[ 1,2-to] tiofen-derivatet med formel IV og fra dette avspaltes vann. Utgangsforbindelsene med formel II, hvori R4står for et hydrogenatom, kan fremstilles fra forbindelser med formel II, hvori R4betyr metyl-gruppen, ved at forbindelsene omsettes med en klormaursyreester med formel V hvori R. betyr en alkyl- eller aralkylgruppe, og den dannede forbindelse med formel VI

forsåpes alkalisk eller surt.

Utgangsproduktet isoleres på kjent måte fra reaksjonsblandingen og renses ved krystallise-ring eller ved overføring i et egnet salt .

I de etterfølgende eksempler som skal illu-strere utførelsen av fremgangsmåten, er alle temperaturangivelser i °C og er ukorrigert.

Eksempel I: 4-( 3- dimetylamino- propyl)- 9, 10-dihydro- 4H- benzo[ 4, 5~\ cyklohepta[ l, 2- b~\ tiofen En oppløsning av 12,4 g 4-(3-dimetylamino-propyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-hydroklorid i 240 ccm iseddik tilsettes 12,0 g rødt fosfor og 64 ccm 56 % jodhydrogensyre, og blandingen oppvarmes ved 120°C under omrøring i 15 min. Deretter filtreres reaksjonsblandingen og filtratet inndampes under redusert trykk. Den oljeaktige rest løses i 20 % natronlut og i metylenklorid, den organiske fase fraskilles og den vandige del ekstraheres ennå to ganger med metylenklorid. De forente metylenklorid-ekstrakter vaskes to ganger med 5 % natriumsulfatoppløsning, deretter to ganger med vann, tørres over kaliumkarbonat og inndampes under redusert trykk. Oppløsningen av resten i 35 ccm aceton tilsettes deretter den beregnete mengde hydrogenklorid i aceton og opløsningen får langsomt avkjøles til romtem-peratur. Det utfelte hydrogenklorid frafiltreres og krystalliseres fra aceton. Smeltepunkt 158,5 til 160°C.

Eksempel 2: 4-( 3- piperidin- propyl)- 9, 10- di-hy dr o- 4H- benzo [ 4, 5~] cykloheptall, 2- b~\ tiofen Analogt eksemplene 1 og 2 fås fra 1 g 4-(3-piperidin-propyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo-[4,5] cyklohepta [ 1,2-b] -tiof en-hydroklorid, samt 1 g rødt fosfor, 5,6 ccm 56 % jodhydrogensyre og 20 ccm iseddik ved oppvarming i 10 min. ved 120°C den ønskete forbindelse. Hydrogen-oksalatet smelter etter omkrystallisering fra etanol/metanol ved 195—196,5°C (spalting).

Eksempel 3: 4-( 3- metylamino- propyl)- 9, 10-dihydro- 4H- benzo[4,5] cyklohepta\_ l,2-b] tiofen.

En oppløsning av 12,0 g 4-(3-metylamino-propyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]-tiofen-hydroklorid i 240 ccm iseddik tilsettes 12,0 g rødt fosfor og 64 ccm 56 pst.-jodhydrogensyre og blandingen oppvarmes i 5 min. under tilbakeløp. Deretter filtreres reaksjonsblandingen, filtratet inndampes under redusert trykk. Den oljeaktige rest oppløses i 20 pst. natronlut og i metylenklorid, den organiske fase fraskilles og den vandige del ekstraheres ennå to ganger med metylenklorid. De forente metylenkloridekstrakter vaskes to ganger med 5 pst. natriumtiosulfat-oppløsning, deretter ennå to ganger med vann, tørres over kaliumkarbonat og inndampes under redusert trykk. Oppløsningen av resten i 20 ccm etanol tilsettes deretter den beregnete mengde etanolisk saltsyre. Etter noen tid krystalliserer hydroklo-ridet. Det omkrystalliseres fra etanol. Smeltepunkt 210,5—212°C.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]-cyklohepta[l,2-b]tiofen-derivater med den alminnelige formel I

og deres syreaddisjonssalter, hvori R3 betyr en lavere alkylgruppe og R4 betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, eller R8 og R4 betyr sammen med nitrogenatomet en 1-pyrrolidinyl-eller en 1-piperidinyl-gruppe, karakterisert ved at et 9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]-cyklohepta[l,2-b]tiofen-derivat med den almin- nelige formel II

hvori R3 og R4 har den ovennevnte betydning, under oppvarming reduseres med hydrogenjodid og rødt fosfor, og reduksjonsproduktet overføres eventuelt ved behandling med uorganiske eller organiske syrer i sine syreaddisjonssalter.