AT330177B - Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclischen spiroverbindungen und deren saureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclischen spiroverbindungen und deren saureadditionssalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Spiroverbindungen und deren Säureadditionssalzen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher
Ri eineA1kylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlen- stoffatomen, die 2-Propinylgruppe, eine gegebenenfalls durch Halogen, niedere Alkyl- oder
Alkoxygruppen ein-bis dreifach substituierte Phenyl- (niederalkyl)-gruppe oder einen basi- schen Rest der Teilformel
EMI1.2
bedeutet, in der alk für einen nichtgeminal zweiwertigen, gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit
2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,
EMI1.3
für sich allein auch Wasserstoff oder zusammen auch einen gegebenenfalls durch niedere
Alkylgruppen substituierten Tetramethylen- bis Hexamethylenrest, den Äthylenoxyäthylen- rest oder einen seinerseits in 2-Stellung durch den Tetramethylen-, Pentamethylen-, 1,
4-Methanopentamethylen- oder 1, 4-Athanopentamethylenrest substituierten Tetra- oder
Pentamethylenrest bedeuten können, wobei das an das Stickstoffatom gebundene Kohlenstoff- atom des Restes Ri bzw. eines der an ein Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatome von mindestens einem der Reste alk, R2 und Rg zwei Wasserstoffatome trägt, m 0 oder 1 und n 1 oder 2 bedeutet.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist Ri als Alkylgruppe oder Alkenylgruppe z. B. die Methyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl- oder Hexylgruppe und vorzugsweise die ethylgruppe, als Alkenylgruppe z. B. die Allyl-, 2-Methylallyl-, 2-Butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 2-Pentenyl-, 2, 3-Dimethyl-2-butenyl- oder 2-Hexenylgruppe. Gegebenenfalls substituierte Phenyl- (niederalkylgruppen enthalten in ihrer Niederalkylgruppe vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und sind z. B. die Phenäthyl-, 2-Phenylpropyl-, 2-Phenylbutyl-oder 4-Phenylbutylgruppe und vorzugsweise die Benzyl-oder
EMI1.4
oder 3, 4, 5-Trimethoxybenzylgruppe, wobei die 3, 4-Dichlorbenzylgruppe von besonderer Bedeutung ist.
In der Teilformel (Ia) ist alk als nichtgeminal zweiwertiger, gesättigter aliphatischer Kohlenwasser- stoffrest z. B. die Propylen-, Tetramethylen-, 2-Methyltrimethylen-, l-bzw. 3-Methyltrimethylen-, Pen- tamethylen- oder 2, 2-Dimethyltrimethylengruppe und vorzugsweise die Trimethylen- und insbesondere die Äthylengruppe. R2 und Rg können z. B. durch die oben als Beispiele für Ri genannten Gruppen oder z. B. auch dielsopropyl-, 1-Methylallyl-, o'-Mefhylbenzyl-oder o'-Methylphenäthylgruppe verkörpert sein und sind insbesondere Wasserstoffatome, Methyl-oder Benzylgruppen, NR Rg kann z.
B. die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidi-
EMI1.5
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EMI2.2
in welcher Rill einen um eine Methylengruppe verminderten, sonst der unter der Formel (1) gegebenen De- finition für Ri entsprechenden Rest bedeutet und m und n die unter der Formel (1) angegebene Bedeutung haben, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.3
in welcher m'und n'je 0 oder 1 bedeuten und ihre Summe stets 1 ist, alk" einen zweiwertigen, gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit (2-ml) bis (5-m')
Kohlenstoffatomen und
R2" einen um (CH,), verminderten, sonst der unter der Formel (I) gegebenen Defintion für
R2 entsprechenden Rest bedeutet oder, falls nul 1 ist,
eine niedere Alkoxygruppe bedeuten kann und
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Eg, m und n die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mittels eines komplexen Hydrides reduziert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formeln (H) und (III) erfolgt beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dibutyläther oder Diäfhylenglykoldiäthyläther, oder deren Gemischen bei Temperaturen zwischen zirka 20 und 1000C bzw. Siedetemperatur des verwendeten Reaktionsmediums. Das Diboran kann entweder separat hergestellt und eingeleitet oder in situ aus Natriumborhydrid und Bortrifluorid-ätherat gebildet werden.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln (II) und (III) kann durch eine Reaktionsfolge geschehen, die mit der Addition von 2-Methylenglutarimid oder Methylensuccinimid an Cyclopentadien bzw. 1, 3-Cyclohexadien und Hydrierung der verbliebenen Doppelbindung beginnt. Diese Diensynthesen werden beispielsweise bei Temperaturen von zirka 150 bis 1600C in An- oder Abwesenheit eines Verdünnungsmittels, wie z. B. Benzol, im geschlossenen Gefäss mit einer Reaktionsdauer von zirka 16 bis 36 h durchgeführt, wobei ungefähr äquimolare Mengen an Dien und Dienophil zum Einsatz gelangen. In manchen Fällen ist es vorteilhafter, an Stelle eines Imids eine Vorstufe zu einem solchen als Dienophil zu verwenden und die gegebenenfalls substituierte Imidgruppe erst nach erfolgter Diensynthese zu bilden.
Beispielsweise setzt man die vorgenannten cyclischen Diene zunächst mit 2-Methylenglutaronitrilzu2-Cyano-5-norbornen-2-propioni- tril bzw. 2-Cyano-bicyclo [2. 2. 2joct-5-en-2-propionitril um. Durch katalytische Hydrierung der verbliebenen Doppelbindung dieser Dinitrile, z. B. in Gegenwart von Platindioxyd bei Raumtemperatur und Normaldruck in einem niederenAlkanol, und Kochen des Hydrierungsproduktes mit konz.
Salzsäure erhält man Imide, deren Ringsystem demjenigen der Verbindungen der allgemeinen Formel (H) entspricht, wobei an Stelle von
EMI3.1
der freien Methylenbernsteinsäure oder 2-Methylenglutarsäure als Dienophile auch zunächst die den vorgenannten Imiden zugrunde liegenden Dicarbonsäuren herstellen, diese durch Kochen mit Acetanhydrid in ihre inneren Anhydride überführen und letztere mit Ammoniak, beispielsweise in Eisessig bei dessen Siedetemperatur zu den genannten Imiden umsetzen. Solche Imide erhält man auch durch Umwandlung der vorgenannten Dicarbonsäuren in ihre Diammoniumsalze und Erhitzen der letzteren bis zur Freisetzung von Ammoniak und Wasser.
Anschliessend werden die vorgenannten Imide z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran unter den gleichen Bedingungen wie die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (lli) zu Verbindungen reduziert, die sich von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel (H) nur noch dadurch unterscheiden, dass sie an Stelle von-CO-R"Wasserstoff enthalten. Aus diesen Verbindungen lassen sich nach üblichen Methoden, insbesondere durch Umsetzung mit Carbonsäurehalogeniden oder-anhydriden in Gegenwart von tertiären organischen Basen, wie Pyridin, Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (H), herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (il), deren Rest R" eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe enthält, werden aus den vorgenannten Verbindungen, die an Stelle von Ri noch Wasserstoff aufweisen, vorzugsweise in zwei Stufen hergestellt, indem man die genannten Verbindungen zunächst mit Halogenalkanoylhalogeniden mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen zu entsprechenden N-Halogenalkanoylderivaten umsetzt und letztere mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.2
in welcher R2 und R3 die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, oder nötigenfalls einem N-Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung reagieren lässt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (1lI), in denen m' 1 und n' 0 ist, erhält man z. B. durch Umsetzung der vorgenannten Verbindungen, die mit Ausnahme eines an Stelle von Ri befindlichen Wasserstoffatoms der allgemeinen Formel (n) entsprechen, mit Halogenalkanamiden, wie z. B. Halogenacetamiden, deren Amidgruppe gegebenenfalls entsprechend der Definition für R2 und R3 substituiert ist, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (1lI), in denen m'0 und n'l ist, werden z.
B. durch Acylierung von entsprechenden, bereits unter die allgemeinen Formel (I) fallenden primären oder
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Halogeniden oder Anhydriden von Carbonsäuren der allgemeinen Formel Rn-co-OH, (V) in welcher
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R"'einen um eine Methylengruppe verminderten, sonst der Definition für R2 entsprechenden
Rest bedeutet, oder mit niederen Chlorameisensäurealkylestern in Gegenwart von säurebindenden Mitteln erhalten.
Die benötigten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln (II) und (III) können sowohl als Racemate wie auch als isolierte optische Antipoden verwendet werden. An Stelle von bestimmten Racematen können gegebenenfalls, z. B. wenn die Voraussetzungen für die Trennung in einzelne Racemate und gewünschtenfalls in einzelne optisch aktive Antipoden bei den Endstoffen günstiger sind als bei den Ausgangsstoffen oder bei Vorprodukten zu diesen, auch Racematgemische eingesetzt werden.
Gewünschtenfalls werden die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen, neuen heterocyclischen Spiroverbindungen der allgemeinen Formel (1) in üblicherweise In ihre Additionssalze mit anorganischen und
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nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z. B. Diäthyläther zu Methanol oder Aceton, ausgefallene oder auskristallisierte Salz ab.
Die Verabreichung der erfindungsgemässen, neuen heterocyclischen Spiroverbindungen der allgemeinen
Formel (I) und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze kann in den hiezu geeigneten Applika- tionsformen insbesondere oral, rektal oder parenteral, beispielsweise intramuskulär oder intravenös, oder lokal, insbesondere über die Schleimhäute von Nase, Mund und Rachen oder über die Luftwege erfolgen. Im allgemeinen werden die freien Basen in täglichen Dosen von 0, 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht angewendet, doch kann die Dosierung bei lokaler Anwendung gegebenenfalls auch wesentlich niedriger sein.
Dieselben
Dosierungen gelten auch für die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der heterocyclischen Spiro- verbindungen der allgemeinen Formel (I), doch werden die Dosen, falls die Säurekomponente einen erhebli- chen Teil des gesamten Wirkstoffes ausmacht, gegebenenfalls entsprechend erhöht.
AlsWirkstoffe von erfindungsgemässen antiviralenArzneimitteln kommen neben den freien Basen der all- gemeinen Formel (I) beispielsweise deren Additionssalze mit der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff- säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure,
Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronen- säure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure in Betracht.
Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen, ent- halten als Wirkstoff 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg einer heterocyclischen Spiroverbindung der all- gemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes derselben. Im weiteren kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nichteinzeldosierten Applikationsformen, wie Sirups,
Sprays, Tinkturen, Aerosole, Salben oder Puder, in Betracht.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen heterocyclischen Spiroverbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie von neuen Ausgangsstoffen, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner
Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1: 8,9 g (0, 03362 Mol) l'-[2- (Dimethylamino) -acetyl]-spiro[bicyclo[2. 2. 2]octan-2, 3'-pi- peridin] werden in 300 ml abs. Äther gelöst und innerhalb 10 min unter Rühren in ein Gemisch von 2,6 g (0,0685 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml abs. Äther eingetropft. Nach erfolgter Zugabe wird das Ge- misch zirka 14 h unter Stickstoff und Rückfluss gekocht. Das mit Eiswasser gekühlte Gemisch wird nun nach- einander tropfenweise mit 2,6 ml Wasser, 5,2 ml 2 n Natronlauge und 5,2 ml Wasser versetzt. Nach an- schliessendem Rühren während 1 h wird das Gemisch unter vermindertem Druck filtriert und das Filtergut gründlich mit Äther nachgewaschen. Das Filtrat trocknet man über Natriumsulfat und dampft es im Vakuum (zirka 12 Torr) ein. Den Rückstand löst man in 50 ml abs.
Benzol und diese Lösung wird wieder eingedampft.
Zur Entfernung der restlichen Spuren Feuchtigkeit wird dieser Vorgang noch zweimal wiederholt, wobei das rohe l'- [2- (Dimethylamino)-äthyl]-spiro [bicyclo [2. 2. 2] octan-2, 3'-piperidin] erhalten wird. Dieses wird mit überschüssiger, ätherischer Chlorwasserstofflösung versetzt, wobei das l'- [2- (Dimethylamlno)-äthyl]-spi- ro[bicyclo[2. 2. 2]octan-2, 31-piperidin]-dihydrochlorid vom Smp. 2950 (unter Zersetzung) erhalten wird.
In analoger Weise erhält man : 1'- (2-Piperidinoäthyl)-spiro [bicyclo [2. 2. 2]octan-2, 3'-piperidin]-dihydrochlorid vom Smp. 280 (aus Methanol-Äther) ausgehend von 9, 4 g (0, 0309 Mol) l'- (2-Piperidinoacetyl)-spiro [bicyelo [2. 2. 2] octan-2, 3'-pl- peridin] und 2, 4 g (0, 0632 Mol) Lithiumaluminiumhydrid ;
l'- [2- (l-Pyrrolidlnyl)-äthyl]-splro [bicyolo [2. 2. 2] octan-2, 3'-piperldin] und sein Dihydrochlorid vom Smp. 300 bis 3050 (aus Methanol-Äther) ausgehend von 6,8 g (0,0241 Mol) 1'-[2-(1-Pyrrolidinyl)-acetyl]- - spiro[bicyclo[2. 2. 2]octan-2, 3'-piperidin] und 1, 9 g (0,05 Mol) Lithiumaluminiumhydrid ;
1'-[2-(Benzyl-methylamino)-äthyl]-spiro[bicyclo[2.2.2]octna-2,3'-piperidin] und sein Dihydrochlorid vom Smp. 275 bis 2800 (aus Methanol-Äther) ausgehend von 12 g (0, 0357 Mol) l'-[2- (Benzyl-methylamino) - -acetyl]-sprio[bicyclo[2.2.2]octan-2,3'-piperidin] und 2, 8 g (0,0737 Mol) Lithiumaluminiumhydrid.
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Das als Ausgangsstoff dienende 11-[2- (Dimethylamino) -acetyl]-spiro[bicyclo[2. 2. 2]octan-2, 31-piperidin] wird wie folgt hergestellt : a) Ein Gemisch von 150 g (1, 88 Mol) 1, 3-Cyclohexadien, 203 g (1, 88 Mol) 2-Methylenglutaronitril und 1, 9 g (0,02 Mol) Hydrochinon wird im Druckautoklav unter Rühren und einem Maximaldruck von 5 bar 20 h auf 1500 erhitzt. Das nach dem Erkalten erhaltene, dunkelbraune Harz spühlt man mit Methylenchlorid in einemDestillationskolben und dampft das Lösungsmittel ab. Den Rückstand fraktioniert man im Hochvakuum, wobei man ein Stereoisomerengemisch von 2-Cyano-bicyclo [2. 2. 2] oct-5-en-2-propionitril, Kp. 124 bis 1270/0, 5 Torr, erhält.
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aufnahme von 90% der Theorie hydriert.
Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand fraktioniert, wobei das 2-Cyano-bicyclo [2. 2. 2] octan-2-propionitril vom Kp. 114 bis 1160/0, 01 Torr erhalten wird. e) 105,2 g (0,56 Mol) 2-Gyano-bicyclo[2. 2. 2] octan-2-propionitril werden mit 1600 ml konz. Salzsäure vermischt und das Gemisch im vorgewärmten Ölbad 10 min unter Rühren und Rückfluss gekocht. Den weissen Niederschlag, welcher schon vor Ablauf dieser Zeit ausfällt, filtriert man nach dem Erkalten des Gemisches ab und wäscht das Filtergut mit Wasser neutral.
Nach dem Trocknen im Exsikkator über Phosphorpentoxyd werden die weissen Kristalle bei 1700/0, 1 Torr sublimiert, wobei man das Spiro [bicyclo [2. 2. 2] octan-2, 31-pi- peridin]-2', 6'-dion vom Smp. 183 bis 1840 erhält. d) 50 g (0,24 Mol) Spiro [bicyclo [2. 2. 2]octan-2, 3'-piperidin]-2', 6'-dion werden unter Rühren mittels eines Verbindungsschlauches portionenweise innerhalb 15 bis 20 min in ein Gemisch von 14 g (0,37 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 3 1 abs. Äther eingetragen. Die Temperatur soll während der Zugabe 250 nicht überschreiten. Das Gemisch wird 32 h unter Stickstoff und Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten werden nacheinander tropfenweise 14 ml Wasser, 28 ml 2 n Natronlauge und wieder 28 ml Wasser zugesetzt.
Nach anschliessendemRühren während 1 h wird das Gemisch unter vermindertem Druck filtriert und der Rückstand gut mit Äther nachgewaschen. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand fraktioniert man im Hochvakuum und erhält das Spiro[bicyclo[2. 2. 2]octan-2, 3'-piperidin], Kp. 95 bis 1300/0, 2 Torr. Aus dieser Base erhält man mit überschüssiger, ätherischer Chlorwasserstofflösung das Spiro [bicyclo [2. 2. 2]octan-2, 3'-piperidin]-hydrochlorid vom Smp. 207 bis 208, 50 (aus Aceton-Äther).
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in 100 mlWasser und 300 mlaceton gelöst. Es entsteht ein Zweiphasensystem, zu welchem man bei 0 bis 50 10, 2 ml (14, 4 g, 0, 13 Mol) Chloracetylehlorid zutropfen lässt.
Anschliessend werden dem Gemisch bei 0 bis 50 700 ml Wasser zugefügt, wobei das Reaktionsprodukt flockig ausfällt. Man rührt noch l h und filtriert das Reaktionsprodukt ab. Nach dem Waschen und Trocknen im Exsikkator über Phosphorpentoxyd erhält man das l'-Chloracetyl-spiro [bicyclo [2. 2. 2]octan-2, 31-piperidin] vom Smp. 630 (unter Zersetzung).
EMI5.3
als farbloses Öl.
Analog f) werden auch die folgenden Ausgangsstoffe erhalten : l'- (2-Piperidinoacetyl)-spiro [bicyclo [2. 2. 2]octan-2, 31-piperidin] als klares Öl aus 5,5 g (0,0216 Mol) 1'-Chloracetyl-sprio[bicyclo[2. 2. 2]octan-2, 31-piperidin] und 2,9 g (0,034 Mol) Piperidin ;
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(1-Pyrrolidinyl) -acetyI]-spiro[bicyclo[2. 2. 2]octan-2, 3 I-piperidin]1'-[2-(Benzyl-methylamino)-acetyl]-spiro[bicyclo[2.2.2]octan-2,3'-piperidin] als farbloses Öl aus 9, 1 g (0,0357 Mol) l'-Chloracetyl-spiro [bicyclo [2. 2. 2]octan-2, 3'-piperidin] und 12, 1 g (0, 10Mol) Benzyl-methyl- amin.
Beispiel 2 : Analog Beispiel 1 erhält man 1'-[2-(2-Azaspiro[5.5]undeo-2-yl)-äthyl]-spiro[bicyclo-
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2. 2]octan-2, 3'-piperidin]-dihydrochlorid vomSmp. 260 bis 2700 (aus Methanol-Äther) ausgehend von 4, 9 gperidin]-1'-yl]-propionyl}-spiro[bicyclo[2.2.2]octan-2,3'-piperidin] und 0, 7 g (0, 0179 Mol) Lithiumalu- miniumhydrid.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : a) 2,0 g (0,0112 Mol) Spiro[bicyclo[2. 2. 2]octan-2, 3'-piperidin] werden unter Eiskühlung und Rühren in eine Suspension von 2,4 g Natriumacetat in 30 ml Aceton und 10 ml Wasser eingetragen und das entstandene Gemisch bei 0 bis 50 tropfenweise mit 1, 8 g (0,014 Mol) 3-Chlorpropionylchlorid versetzt. Anschliessend werden dem Gemisch bei 0 bis 5 70 ml Wasser zugefügt, wobei das Reaktionsprodukt flüssig ausfällt. Das Gemisch wird dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridextrakte werden einzeln je einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum (zirka 12 Torr) eingedampft, wobei man das 1'- (3-Chlorpropionyl)-spiro [bicyclo- [2. 2. 2] octan-2, 3'-piperidin] erhält.
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8'bis f)] und 3, 5 g (0,0267 Mol) Dilsopropyläthylamin versetzt und während 42 h in Stickstoffatmosphäre unter
Rühren und Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird unter Vakuum bei 12 Torr eingedampft und der Rückstand zwischen je 50 ml Wasser und Chloroform verteilt. Nach dem Abtrennen des Chloroformextrakts wird die wässerige Phase noch einmal mit je 50 ml Chloroform nachextrahiert.
Die Chloroformextrakte werden ein- zeln zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum (zirka 12 Torr)
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Das verwendete (1RS, 2RS, 4RS)-Spiro[norbornan-2,3'-piperidin] wird wie folgt hergestellt : c) 426 g (4 Mol) 2-Methylenglutaronitril, 264 g (4Mol) Cyclopentadien, 4 g Hydrochinon und 500 ml Ben- zol werden im Druckautoklav unter Rühren bei 1600 und einem Maximaldruck von 3 bar 10 h erhitzt. Das nach dem Erkalten erhaltene Gemisch wird im Vakuum (zirka 12 Torr) eingedampft, der Rückstand zweimal mit je l, 5 l Petroläther extrahiert und dann im Hochvakuum destilliert. Man erhält das Rohprodukt als farbloses Öl vom Kp. 115 bis 1280/0, 03 Torr, welches in 300 ml Äthanol gelöst wird. Beim Aufbewahren dieser Lö- sung im Eisschrank über Nacht kristallisiert das 2-exo-Cyano-5-norbornen-2-endo-propionitril vom Smp.
40 bis 420. d) 200 g (1, 16 Mol) 2-exo-Cyano-5-norbornen-2-endo-propionitril werden analog Beispiel 1 b) hydriert, wobei das 2-exo-Cyano-norbornan-2-endo-propionitrll vom Kp. 120 bis 1280/0, 1 Torr erhalten wird. e) 52,2 g (0, 30 Mol) 2-exo-Cyano-norbornan-2-endo-propionitril werden analog Beispiel 1 c) mit konz.
Salzsäure unter Rückfluss gekocht, wobei das (1RS,2RS,4RS)-Spiro[norbornan-2,3'-piperidin]-2',6'-dion vom Smp. 154 bis 1560 erhalten wird. f) 63, 6 g (0, 32 Mol) (lRS, 2RS,4SR)-Spiro[nmorbonan-2,3'-piperidin]-2',6'-dion werden analog Bei- spiel 1 d) mitLithiumaluminiumhydrid in Äther reduziert, wobei das (lRS, 2RS, 4SR)-Spiro[norbornan-2, 3'-pi- peridin] vom Kp. 50 bis 540/0, 01 Torr erhalten wird. Mit ätherischer Chlorwasserstofflösung wird diese
Base gewünschtenfalls in das (lRS, 2RS,4SR)-Spiro[norbornan-2,3'-piperidin]-hydrochlorid vom Kp. 157 bis 1600 (aus Methanol-Äther) übergeführt.
Beispiel 4 : Analog Beispiel 1 erhält man das 1'-[3-(Benzyl-methylamino)-propyl]-spiro[bicyclo- [2.2.2]octan-2,3'-piperidin] und sein Dihydrochlorid-hydrat vom Smp. 246 bis 2480 (aus Methanol-Äther) ausgehend von 13, 2 g (0,0372 Mol) 1'-[3-(Benzyl-methylamino)-propionyl]-spiro[bicyclo[2.2.2]octan-2,3'-piperidin] und 1, 4 g (0,036 Mol) Lithiumaluminiumhydrid. a) Analog Beispiel 3 b) wird der Ausgangsstoff, das 1'-[3-(benzyl-methylamino)-propionyl]-sprio[bi- cyclo[2. 2. 2]octan-2, 31-piperidin], als klares Öl aus 1, 0 g (0, 0372 Mol) 1'-(3-Chlorpropionyl)-spiro[bi- cyclo [2. 2. 2] octan-2, 3'-piperidin] [vgl. Beispiel 3 a)] und 5, 9 g (0, 0488 Mol) N-Methylbenzylamin erhalten.
Beispiel 5 : Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von 16, 5 g (0, 1 Mol) (lRS, 2RS, 4SR)-Spiro [nor- bornan-2, 3'-piperidin] (vgl. Beispiel 3) folgende Zwischen-und Endprodukte : mit 9, 1 g (0, 11 Mol) Acetylchlorid analog Beispiel 1 e) das l'-Acetyl- (lRS, 2RS, 4SR) -spiro[norbornan- - 2, 3'-piperidin], das analog Beispiel l a) mit 6 g (0, 15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in das 11-Äthyl- -(1RS,2RS,4Sr)-sprio[norbornan-2,3'-piperidin], Hydrochlord Smp. 254 bis 2570, übergeführt wird ;
mit 10,0 g (0, 11 Mol) Acryloylchlorid analog Beispiel 1 e) das 1'-Acroyl-(1RS,2RS,4SR)-sprio[norbornan-2,3'-piperidin], welches analoge Beispiel 1a) mit 6 g (0,15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid das l'-Allyl- -(1RS,2RS,4Sr)-spiro]norbornan-2,3'-piperidin], Hydrochlorid Smp. 246 bis 2470 (aus Methanol-Äther), liefert ; mit 15, 4 g (0, 11 Mol) Benzoylchlorid analog Beispiel 1 e) das 1'-Benzoyl- (lRS, 2RS, 4SR)-spiro [nor- bornan-2, 3'-piperidin], welches analog Beispiel l a) mit 6 g (0, 15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in das 1'-Benzyl-(1RS,2RS,4Sr)-spiro[norbornan-2,3'-piperidin], Hydrochlorid Smp. 201 bis 2040 (aus Methanol- Äther), übergeführt wird ;
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mit 18, 5 g (0, 11 Mol) 3-Phenylpropionylchlorid analog Beispiele) das 11- (3-Phenylpropionyl)- - (lRS, 2RS, 4SR)-spiro [norbornan-2, 3'-piperidin], welches analog Beispiel 1 a) mit 6 g (0, 15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid das 11- (3-Phenylpropyl) - (1RS, 2RS, 4SR) -spiro[norbornan-2, 3 I-piperidin], Hydrochlorid Smp. 227 bis 2280 (aus Methanol-Äther), liefert ;
mit 23, 0 g (0, 11 Mol) 3, 4-Dichlorbenzoylehlorid analog Beispiel 1 e) das 11- (3, 4-Dichlorbenzoyl)- - (lRS, 2RS, 4SR)-spiro [norbornan-2, 3'-piperidin], welches analog Beispiel 1 a) mit 6 g (0,15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in das 1'-(3,4-Dichlorbenzyl)-(1RS,2RS,4Sr)-spiro[norbornan-2,3'-piperidin], Hydrochlorid Smp. 240 bis 2450 (aus Methanol-Äther) übergeführt wird.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Spiroverbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher
R 1 eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlen- stoffatomen, die 2-Propionylgruppe, eine gegebenenfalls durch Halogen, niedere Alkyl- oder
Alkoxygruppen ein-bis dreifach substituierte Phenyl- (niederalkyl)-gruppe oder einen basi- sehen Rest der Teilformel
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Claims (1)
- EMI7.3 EMI7.4 <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 nition für R1 entsprechenden Rest bedeutet und m und n die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.2 in welcher m'und n'je 0 oder 1 bedeuten und ihre Summe stets 1 ist, alk" einen zweiwertigen, gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit (2-m') bis (5-m') Kohlenstoffatomen und R2" einen um (CH ;verminderten, sonst der unter der Formel (I) gegebenen Definition für R2 entsprechenden Rest bedeutet oder, falls nit 1 ist, eine niedere Alkoxygruppe bedeuten kann und R,, m und n die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mittels eines komplexes Hydrids reduziert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (III) verwendet, in welcher alk" den Methylenoder Äthylenrest, m'l und nt 0 bedeutet, R2"Wasserstoff, eine Methyl- oder Benzylgruppe und Rg Was- EMI8.3 m 1 und n 1 oder 2 bedeutet.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel (DI) 1'-[2-(2-Azaspiro[5.5]undec-2-yl)-acetyl]-spiro[bicyclo[2. 2. 2]octan-2, 3'-piperidin] verwendet.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekgennzeichnet, dass man an Stelle von Racematen der Ausgangsstoffe isolierte optische Antipoden oder gegebenenfalls Racematgemische verwendet, welche Ausgangsstoffe gegebenenfalls in Form von Salzen eingesetzt werden.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT115475A AT330177B (de) | 1972-05-04 | 1975-02-17 | Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclischen spiroverbindungen und deren saureadditionssalzen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH661372A CH582143A5 (de) | 1972-05-04 | 1972-05-04 | |
| AT390373A AT328446B (de) | 1972-05-04 | 1973-05-03 | Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclischen spiroverbindungen und deren saureadditionssalzen |
| AT115475A AT330177B (de) | 1972-05-04 | 1975-02-17 | Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclischen spiroverbindungen und deren saureadditionssalzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA115475A ATA115475A (de) | 1975-09-15 |
| AT330177B true AT330177B (de) | 1976-06-25 |
Family
ID=27147174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT115475A AT330177B (de) | 1972-05-04 | 1975-02-17 | Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclischen spiroverbindungen und deren saureadditionssalzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT330177B (de) |
-
1975
- 1975-02-17 AT AT115475A patent/AT330177B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA115475A (de) | 1975-09-15 |
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