Verfahren zur Herstellung tricyclischer Aethylamine
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Sithyl- aminen der Formel I
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in der X Sauerstoff, Schwefel, eine gesättigte oder unge sättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Gruppe -CHO-, -CH2-S-, -CHPCH2-S-, die Carbonylgruppen oder einen Valenzstrich, Ra Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R1 Wasserstoff oder die Hydroxygruppe und R2 Wasserstoff bedeuten, wobei R1 und R, auch zusammen eine Doppelbindung darstellen können.
Es wurde gefunden, dass die Verfahrensprodukte I wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen und sich insbesondere durch psychotrope und kreislaufstimulierende Wirkungen auszeichnen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
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reduziert. Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können - für den Fall, dass R1 eine Hydroxylgruppe ist anschliessend dehydratisiert bzw. - für den Fall, dass R1 und R2 eine Doppelbindung bilden - anschliessend hydriert werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile II sind neue Verbindungen; sie werden gewonnen durch eine Art Aldolkondensation von tricyclischen Ketonen der Formel III
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mit Nitrilen der Formel IV
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in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels vorzugsweise Lithiumamid in flüssigem Ammoniak worauf man die erhaltenen Hydroxynitrile II (R1 = OH; R2 = H) gewünschtenfalls nachträglich zu den unge- sättigten Nitrilen II (R1 und R.2 bilden eine Doppelbindung) dehydratisieren und selektiv mit amalgamiertem Aluminium zu den gesättigten Nitrilen II (R1 = R2 = H) hydrieren kann.
Die erfindungsgemässe Reduktion der Nitrile II zu den Aminen I wird in üblicher Weise durchgeführt; vorzugsweise verwendet man hierfür die komplexen Metallhydride wie das Lithiumaluminiumhydrid, insbesondere wenn R1 und R im Endprodukt eine Doppelbindung bilden sollen. Prinzipiell kann jedoch auch katalytisch hydriert werden, wobei für den Fall, dass X eine Carbonylgruppe bedeutet, eine drucklose Hydrierung, beispielsweise mit Raneynickel, sogar vorzuziehen ist.
Da die Hydrierung von I nach II selektiv durchführbar ist, wird man im allgemeinen von einem Nitril II ausgehen, bei dem R1 und R2 bereits die im Endprodukt gewünschte Bedeutung haben. Es ist aber durchaus möglich, zur Herstellung von Substanzen I, in denen R1 und R2 Wasserstoff bedeutet, auch von den ungesättigten Nitrilen II (R1 und R2 bilden eine Doppelbindung) auszugehen und diese in einem oder in zwei Schritten zweifach, nämlich sowohl an der Doppelbindung wie an der Nitrilgruppe, zu hydrieren. Da die C = C-Doppelbindung von komplexen Metallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid im allgemeinen nicht oder nur sehr langsam angegriffen wird, empfiehlt es sich, in solchen Fällen gleich in einem Zuge katalytisch zu hydrieren.
Wenn als Endprodukte solche tricyclischen Äthyl amine I hergestellt werden sollen, bei denen R1 und R2 entweder beide ein Wasserstoffatom oder zusammen eine Doppelbindung darstellen, kann man ausserdem auch von den Hydroxynitrilen II (Rt = OH) ausgehen und nachträglich durch Wasserabspaltung und gegebenenfalls anschliessende Hydrierung der Doppelbindung zu den gewünschten Endprodukten gelangen.
Beispiele A. Herstellung von Verbindungen der Formel I mit R1 = OH und R2 = H aus Verbindungen II (Nitrile) mit R1 = OH und R2 = H.
Beispiel 1
9-Hydroxy-9-(2-aminoäthyl)-thiaxanthen
18,5 g 9-Hydroxy-9-cyanomethyl-thiaxanthen (0,07 Mol) werden in 150 ml Ather weitgehend gelöst und langsam unter Rühren und äusserer Kühlung zu einer Suspension von 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid (0,1 Mol) in 50 ml Äther zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 2 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt und durch Zugabe von gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung vorsichtig zersetzt. Die ausgefällten Niederschläge der Metallhydroxide ballen sich zusammen und können in dieser Form abgesaugt werden. Der Filterkuchen wird gründlich mit Äther durchgewaschen und aus den vereinigten ätherischen Filtraten erhält man nach dem Trocknen mit Kaliumcarbonat das 9-Hydroxy- 9 - (2 - aminoäthyl) - thiaxanthen durch tropfenweise Zugabe von ätherischer Salzsäure in Form des Hydrochlorids.
Die Ausbeute beträgt 17,0 g (82% d. Th.) vom Fp. 1800. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol sinkt die Ausbeute auf 12,5 g (61 % d. Th.); der Schmelzpunkt steigt dabei auf 1880 an.
Beispiel 2 5-Hydroxy-5-(2-aminoäthyl)-1 0,1 1-dihydro-
SH-dibenzo[a,d]-cyclohepten
7 g 5-Hydroxy-5-cyanomethyl-10,11-dihydro-SH- dibenzo[a,d]-cyclohepten (0,028 Mol) werden in 50 ml absolutem Äther gelöst und zu einer Suspension von 1,12 g Lithiumaluminiumhydrid (0,028 Mol) in 25 ml Ather zugetropft. Nach zweistündiger Reaktionsdauer bei Raumtemperatur wird der Ansatz analog Beispiel 1 mit Kochsalz-Lösung zersetzt und aufgearbeitet. Man erhält so 6,2 g (87,5 % d. Th.) einer Rohbase, aus der man in ätherischer Lösung das Hydrochlorid ausfällt.
Das amorphe Salz schmilzt zwischen 101 und 1100 und wird erneut mit 2n Natronlauge in die freie Base überführt. Man äthert aus, dampft den Äther ab, kristallisiert aus Petroläther mit einem Siedebereich von 100 bis 1400 um und erhält so 4,6 g (64,9 % d. Th.) Kristalle vom Schmelzpunkt 1'13-1140.
Beispiele 3 bis 19
In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben erhält man die folgenden Verbindungen, wobei die in der Tabelle I angegebenen Reaktionsbedingungen zur Anwendung kommen.
Sowohl in Tabelle I wie auch in allen übrigen Tabellen werden einheitlich folgende Abkürzungen verwendet:
B = Benzol,
Benz = Benzin vom Siedebereich 53-730,
PF = Petrolfraktion vom Siedebereich 100-1400
Isopr = Isopropanol,
A = Alkohol,
Hex = Hexan,
Ae = Äther,
THF = Tetrahydrofuran,
Essigester= Essigsäureäthylester,
RT = Raumtemperatur,
Rfl = Rückflusskochen.
Tabelle I
Lösungs- Reaktionszeit Nitril LiALH4 Tempe- Schmp. der Schmp. des
Verbindung mittel in Stunden Mol Mol ratur Base Hydrochlorids Ausbeute 9-Hydroxy-9-(2-aminoäthyl- Ae 2 0,1 0,1 RT 1140 - 52% I)-fluoren 9-Hydroxy-9-(2-aminoäthyl- Ae 2 0,07 0,1 RT - 188-1890 82% l)-thiaxanthen (Isopr) Fp. 1800
61%
Fp. 1880 5-Hydroxy-5-(2-aminoäthyl- Ae 2 0,028 0,028 RT 113-1140 87,5 % Roh l)-l0,11-dihydro-5H- (PF) 64,9 % dibenzo a,d] -cyclohepten 5-Hydroxy-5-(2-aminoäthyl- THF 2 0,1 0,15 RT 156-1580 - 82 % l)-SH-dibenzo[a,d] cyclohepten
Lösungs- Reaktionszeit Nitril LiALH4 Tempe- Schmp. der Schmp.
des
Verbindung mittel in Stunden Mol Mol ratur Base Hydrochlorids Ausbeute ll-Hydroxy-11-(2-amino- Ae+THF 2 0,4 0,44 RT - 110I150 69% (HC1) äthyl-1)-6,11-dihydro- dibenzo[b,e]oxepin ll-Hydroxy-11-(2-amino- Ae+THF 2 0,055 0,1 0,50 118-119 113-1150 58% (HC1) äthyl-1)-6,11 -dihydro- dibenzo[b,e]thiepin 12-Hydroxy-12-(2-amino Ae+THF 1 0,086 0,12 38-400 - 190-2000 44% (HC1) äthyl-1)-5,6,7,12-tetra- hydrodibenzo[a,d] cycloocten 12-Hydroxy-12-(2-amino- Ae+THF 2 0,075 Oyl RT - 2080 50 %
äthyl-1)-7v12-dihydro-
6H-dibenzo[b,e]-thiocin 10-Hydroxy-10-(2-amino- A/H2 5 0,056 2,5 40-50 - 184-185 68,5 % äthyl-l)-anthron Raney-Ni Raney-Ni (HC1) 9-Hydroxy-9-(1-amino- Ae 2 01;10;
;2 0,15 Rfl. - 2150 83,5 % butyl-2)-fluoren 9-Hydroxy-9-(1-amino- Ae 1 0,127 0,191 Rfl. 134-135 - 79,5 % butyl-2) -xanthen 9-Hydroxy-9-(1-amino- Ae 1 0,1 0,15 Rfl. - 204-205 81,5 % butyl-2)-thiaxanthen 5-Hydroxy-5-(1-aminobutyl- Ae 2 0,0415 0,06 RT - 166-167 56,7 %
2)-10,11-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten 5-Hydroxy-5-(1-amino- Ae+THF 1 0,1 0,15 Rfl.
139-140 2940 Zers. 70,4% butyl-2)-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten ll-Hydroxy-ll-(l-amino- Ae+THF 2 0,072 0,105 100 - 227-228 69,5% butyl-2)-6,11-dihydro- dibenzo[b,e]oxepin ll-Hydroxy-ll-(l-amino- Ae+THF 2 0,112 0,16 RT - 2530 54 % butyl-2)-'6, 1 1-dihydro- dibenzo[b,e]thiepin 12-Hydroxy-12-(1-amino- Ae 1 0,0276 0,04 Rfl. - 249-250 butyl-2)-5,6,7,12-tetra hydrodibenzo[a,d]cyclo- octen
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile II mit R1 = OH und R2 = H werden auf folgendem Wege dargestellt:
Variante a:
5-Hydroxy-5-cyanomethyl- 10,1 1-dihydro-5H- dibenzo[a,d]-cyclohepten unter Verwendung von
Natriumamid in flüssigem Ammoniak.
In einem Dreihalskolben, der mit einem Trockeneis/ Methanol - Rückflusskühler, Schliffrührer und Tropftrichter versehen ist, wird durch Zugabe von 2,3 g Natrium (0,1 Mol) und einigen Körnchen Eisen(III)nitrat zu 100 ml flüssigem Ammoniak eine Natriumamidlösung hergestellt. Nach dem völligen Verschwinden der blauen Farbe werden 3,08 g Acetonitril (0,075 iMol) schnell zugetropft und gleich anschliessend portionsweise mit 10,4 g 10,1 1-Dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-on (Dibenzosuberon, 0,05 Mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei der Rückflusstemperatur des siedenden Ammoniaks gerührt.
Die auf diese Weise gebildete Natrium-Verbindung des 5-Hydroxy-5-cyano-methyl-Derivates wird anschliessend durch Zugabe von 6,4 g Ammonchlorid (0,12 Mol) zersetzt. Nach dem Entfernen des Trockeneiskühlers und Hinzufügen von 80 ml Äther lässt man das Ammoniak über Nacht verdampfen. Man saugt von den anorganischen Anteilen ab und dampft die Ätherlösung ein. Der Rückstand (8,1 g = 64,5 % d. Th.) enthält noch geringe Mengen Ausgangssubstanz. Durch Umfällen aus Äther/Benzin wird das gesuchte Produkt in reiner Form isoliert.
Die Ausbeute beträgt 4,5 g (36% d. Th.).
Fp. 120-1220.
Variante b:
5 -Hydroxy-5 -cyanomethyl- 10,11 -dihydro-SH- dibenzo[a,d]-cyclohepten unter Verwendung von
Lithiumamid in flüssigem Ammoniak.
In einem Dreihalskolben werden analog Variante a) aus 1,38 g Lithium (0,2 Mol) in 200 ml Ammoniak eine Lithiumamid-Lösung hergestellt. Anschliessend wird eine Lösung von 20,8 g Dibenzosuberon (0,1 Mol) und 8,2 g Acetonitril in 40 ml Äther zugetropft. Nach zweistündiger Reaktionszeit werden 24,0 g Ammonchlorid eingetragen. Das Ammoniak lässt man aus dem geöffneten Kolben über Nacht verdampfen. Nach weiterer Ätherzugabe und Absaugen der anorganischen Bestandteile erhält man als Eindampfrückstand der ätherischen Lösung 23,7 g Rohprodukt, aus dem durch Umfällen gemäss Variante a 18,5 g (75% d. Th.) reine Substanz isoliert werden (Fp. 120-121 ).
In analoger Weise erhält man die folgenden als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile II mit R1 = OH und R2 = H, wobei die in der Tabelle II angegebenen Reaktionsbedingungen zur Anwendung kommen:
Tabelle II Keton Keton Nitril Metallamid Ammoniak Schmp. Lösungs- Ausbeute Ausbeute
Verbindung (Mol) (Mol) (Mol) (ml) C mittel roh rein 9-Hydroxy-9-cyanomethyl- 0,15 0,225 0,3 Na 300 110-111 Benz 96% 65% fluoren 9-Hydroxy-cyanomethyl- 0,2 0,4 0,4 Li 750 137-138 Benz 91 % 73 % xanthen 9-Hydroxy-9-cyanomethyl- 0,3 0,6 0,6 Li 1200 127-128 PF - 77% thiaxanthen 5-Hydroxy-5-cyanomethyl- 0,05 0,075 0,1 Na 100 120-122 Ae/Benz etwa 64% 36% 10,1 1-dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten
5-Hydroxy-5-cyanomethyl- 0,1 0,2 0,2 Li 200 121-122 B. u. Isopr - 75 %
10,11 -dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten 5-Hydroxy-5-cyanomethyl- 0,2 0,4 0,4 Li 400 202-204 A 90% 73%
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten 1 1-Hydroxy-1 1-cyanomethyl- 0,2 0,4 0,4 Li 500 147-148 B - 90,5 %
6,1 1-dihydro-dibenzo [b,e]oxepin ll-Hydroxy-ll-cyanomethyl- 0,05 0,1 0,1 Li 150 119-120 B/hex 87% 53% 6,1 1-dihydro-dibenzo- [b,e]thiepin 12-Hydroxy-12-cyanomethyl- 0,1 0,1 0,1 Li 500 161-163 Isopr 66,5 % 46 %
5,6,7,1 2-tetrahydrodibenzo [a,d]cycloocten 12-Hydroxy-12-cyanomethyl- 0,1 0,1 0,1 Li 300 143-145 A 57,7 % 7,12-dihydro-6H-dibenzo- [b,e]thiocin
10-Hydroxy-10-cyanomethyl- 0,15 0,3 0,3 Na 750 170-171 Isopr - 64,5 % anthron 9-Hydroxy-9-(1-cyanopropyl 0,15 0,3 0,3 Na 300 133-135 PF 95 % 83 % l)-fluoren 9-Hydroxy-9-(1-cyanopropyl- 0,15 0,3 0,3 Li 500 133 - 92 %
1)-fluoren 9-Hydroxy-9-(1-cyanopropyl- 0,15 0,025 0,3 Li 500 106-107 PF ¯ 100 % l)-xanthen 9-Hydroxy-9-(1-cyanopropyl- 0,15 0,3 0,3 Li 500 103-104 Isopr 95 % l)-thiaxanthen 5-Hydroxy-5-(1-cyanopropyl- 0,15 0,3 0,3 Li 300 141-142 Isopr 100 % 72,3% 1)-10,
1 1-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten 5-Hydroxy-5-(1-cyanopropyl- 0,15 0,3 0,3 Li 400 161-162 A 92% -
1)-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten 11-Hydroxy-11-(1-cyano- 0,1 0,2 0,2 Li 300 158-159 B 95% 65% propyl-l )-6,11 -dihydro- dibenzo[b,e]oxepin
Keton Nitril Metallamid Ammoniak Schmp. Lösungs- Ausbeute Ausbeute
Verbindung (Mol) (Mol) (Mol) (ml) C mittel roh rein ll-Hydroxy-ll-(l-cyano- 0,15 0,3 0,3 Li 500 - - propyl-1)-6,11-dihydro- dibenzo [b,e]thiepin 12-Hydroxy-12-(1-cyano- 0,15 0,3 0,3 Li 300 115-116 Isopr - 36% propyl-1)-5,6,7, 12-tetra- hydrodibenzo [a,d] cycloocten B.
Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R1 und R2 zusammen eine Doppelbindung bilden, aus Verbindungen I mit R1 = OH und
R2 = H durch nachträgliche Dehydratisierung.
Beispiel 20 11 1-(lAminobutyliden-2)-6, 1 1-dihydro- dibenzo[b,e]oxepin (Variante 1)
12 g gemäss A hergestelltes ll-Hydroxy-ll-(l- aminobutyl-2)- 6,11 - dihydro - dibenzo[b,e]oxepin/Hydro- chlorid (0,0376 Mol) werden in 50 ml Alkohol, der bei Raumtemperatur mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt ist, 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisieren 6,8 g analysenreines Hydrochlorid des 11- (1 - Aminobutyliden -2) - 6,11 - dihydro- dibenzo[b,e]oxepin vom Fp. 223-224 aus. Aus den Mutterlaugen werden durch partielles Eindampfen und anschliessende Umkristallisation aus Isopropanol weitere 3 g des gewünschten Produktes isoliert. Die Gesamtausbeute beträgt 86,7 % d. Th.
Beispiel 21 5-(1 -Aminobutyliden-2)-dibenzo[a,d]cyclohepten (Variante 2)
11,3 g gemäss A hergestelltes 5-Hydroxy-5-(1aminobutyl-2)-dibenzo[a,d]cyclohepten (0,0405 Mol) werden in 100 ml 48 % iger Bromwasserstoffsäure gelöst und 1 Std. auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Nach Zugabe von überschüssiger Natronlauge wird die Base durch Ausäthern isoliert und durch Hochvakuum-Destillation gereinigt. Die Ausbeute beträgt 7,2 g eines leicht gelblichen Öls (68 % d. Th.) vom Siedepunkt 160-162 / 0,2 mm. Das Hydrochlorid schmilzt bei 194-195 (Isopropanol).
Beispiele 22 bis 35
In analoger Weise wie in den Beispielen 20 und 21 beschrieben, erhält man die folgenden Verbindungen, wobei die in der Tabelle III angegebenen Reaktionsbedingungen zur Anwendung kommen.
Tabelle III
Lösungs- Reaktionszeit Schmp. des Ausbeute
Verbindung Variante mittel (Stunden) Temperatur Hydrochlorids 9-(l-Aminoäthyliden)-fluoren 1 A/HC1 ¸ Rfl. 268-270 60,1 % 9-(1-Aminoäthyliden)-xanthen 1 A/HC1 ¸ RT 1750 93 % 9-(1-Aminoäthyliden)-thiaxanthen 1 A/HC1 1 Rfl. 183-184 90,2 % 5-(1-Aminoäthyliden)-10,11-dihydro- 1 A/HCl 1 Rfl. 2082090 59,5 %
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten 5-(1-Aminoäthyliden)-5H-dibenzo[a,d]- 1 A/HC1 1 Rfl. 232-233 65,5 % cyclohepten 11-(1-Aminoäthyliden)-6,11-dihydro- 1 A/HC1 1 Rfl.
235-237 37,1% dibenzo[b,e]oxepin 11-(1-Aminoäthyliden)-6,11-dihydro- 1 A/HC1 1 Rfl. 217-218 83,0% dibenzo[b,e]thiepin 12-(1-Aminoäthyliden)-5,6,7,12-tetra- 1 A/HCl 1 Rfl. 243-245 47,5 % hydrodibenzoa,d]cycloocten 9-(11Aminobutyliden-2)-fluoren 2 48% HBr 2 1000 2390 91,0%
Eisessig 9-(1-Aminobutyliden-2)-thiaxanthen 1 A/HCl 1 Rfl. 232-233 84,0% 5-(1-Aminobutyliden-2)-10,1 1-dihydro- 1 A/HC1 1 Rfl.
219-220 79,5 % 5H-dibenzo [a,dj cyclohepten 5-(1-Aminobutyliden-2)-5H-dibenzo- 2 48% HBr 1 1000 194-195 68 % [a,d]-cyclohepten 1 1-(1-Aminobutyliden-2)-6,11-dihydro- 1 A/HC1 1 Rfl. 223-224 86,7 % dibenzo[b,e]oxepin 1 1-(1-Aminobutyliden-2)-6,11-dihydro- 1 A/HC1 1 Rfl. 2670 93,5 % dibenzo[b,e]thiepin 12-(l-Aminobutyliden-2)-5,6,7,12- 1 A/HCl 1 Rfl. 271-272 78,5 % tetrahydro-dibenzo [a,d]cycloocten C. Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R1 und Rs zusammen eine Doppelbindung bilden aus Verbindungen II, in denen R1 und R2 zusammen eine Doppelbindung bilden.
Beispiel 36 5-( 1 -Aminobutyliden-2)- 10,11 -dihydro-5H dibenzoa,d]cyclohepten
5,9 g (1-Cyanopropyliden-1)-10,11-dihydro-5H-di- benzo[a,d]cyclohepten (0,023 Mol) werden in ätherischer Lösung (100 ml) mit 1,14 g Lithiumaluminiumhydrid (0,03 Mol) 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach vorsichtiger Zugabe von gesättigter, wässriger Kochsalz Lösung werden die ausgefallenen Hydroxide abgesaugt und aus der getrockneten ätherischen Lösung die basischen Anteile als Hydrochlorid ausgefällt. Nach einmaligem Umfällen aus Alkohol/Äther beträgt die Ausbeute des analysenreinen Produktes 4,8 g (70,6% d. Th.) vom Fp. 224-225 .
Beispiele 37 bis 42
In analoger Weise, wie im Beispiel 36 beschrieben, erhält man die folgenden Verbindungen, wobei die in der Tabelle IV angegebenen Reaktionsbedingungen zur Anwendung kommen.
Tabelle IV
Reaktionszeit Nitril LiALH4 Kp. Schmp.
Verbindung (Stunden) Temperatur (Mol) (Mol) Base Hydrochlorid Ausbeute 5-(1-Aminoäthyliden)-10,11- 2 0-5 0,05 0,11 151-1520 208-210 73 % dihydro-5H-dibenzo- 0,15 mm (Isopr) [a,d]cyclohepten l l-(l-Aminoäthyliden-6,11- 2 -100 0,05 0,11 - 235-2370 5r6 dihydro-dibenzo[b,e]oxepin 9-(1-Aminobutyliden-2)- 21/2 -100 0,044 0,088 - 187-1880 49 % xanthen 5-(1-Aminobutyliden-2)- 2 Rfl.
0,0228 0,03 224-225 70,6 %
10,1 l-dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten 5-(1-Aminobutyliden-2)- 1 40 0,02 0,026 157-1600 - 76,4 %
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten 0,2 mm
Die als Ausgangs stoffe verwendeten Nitrile II, in denen R1 und Ro zusammen eine Doppelbindung bilden, werden durch Dehydratisierung der Nitrile II mit R1 = OH und R2 = H auf folgenden Wegen hergestellt:
Variante a: 5-Cyanomethylen-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten
10 g gemäss A hergestelltes 5-Hydroxy-5-cyano methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (0,0405 Mol) werden in 150 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Isopropanol 1 Stunde zum Sieden erhitzt.
Anschliessend dampft man das Reaktionsgemisch ein (Rückstand 9,0 g, Fp. 137-1380) und kristallisiert das Produkt aus einer von 100-140 siedenden sPetrolfraktion um. Die analysenreinen Kristalle schmelzen bei 143-1440, die Aus beute beträgt 7,2 g (79 % d. Th.).
Variante b:
9-(1 -Cyanopropyliden-l)-xanthen
13 g gemäss A hergestelltes 9-Hydroxy-9-(1-cyanopropyl)-l-xanthen (0,049 Mol) werden gut mit 25 g Phosphorpentoxyd vermischt und 1 Stunde im Ölbad auf 1500 erhitzt. Aus dem Reaktionsgemisch werden nach vorsichtiger Zugabe von 300 ml Wasser durch Ausäthern 10,5 g (86,8 % d. Th.) eines gelbroten, langsam kristallisierenden Öls erhalten, welches der Hochvakuum-Destillation unterworfen wird (Kp.o. 1s60 bis 1620). Aus 9 g dieses roten Öls erhält man nach dem Aufkochen mit Benzin 7,0 g (57,8 % d. Th.) des analysenreinen 9-( 1 Cyanopropyliden)-xanthens vom Fp. 82 bis 830.
Variante:
1 2-Cyanomethylen-5,6,7, 1 2-tetrahydroa,d]cyclo- octen
14,8 g gemäss A hergestelltes 1 2-Hydroxy- 1 2-cyano- methyl-5,6,7,12-tetrahydro[a,d]cycloocten werden als Rohprodukt (86% des berechneten Stickstoffwertes) in 100 ml alkoholischer Salzsäure gelöst, eine Stunde am Rückfluss gekocht und nach dem Eindampfen einer Hochvakuum-Destillation unterworfen. Der Vorlauf besteht hauptsächlich aus 5,6,7,1 2-Tetrahydro-dibenzo [a,d]cycloocten-12-on (4,5 g, Kp.0.8 173-1780); während die Hauptfraktion von 7,5 g (63 % d. Th., Kp.08 182 bis 1830) aus dem gesuchten Produkt besteht. Fp. 64 bis 650 (Benzin).
In analoger Weise erhält man die folgenden als Ausgangs stoffe verwendeten Nitrile II, in denen R1 und Re zusammen eine Doppelbindung bilden, wobei die in der Tabelle V angegebenen Reaktionsbedingungen zur Anwendung kommen.
Tabelle V
Dehydratisierungs- Reaktionszeit Kp. Schmp. Ausbeute Verbindung mittel (Stunden) Temperatur C oC 0 9-Cyanomethylenfluoren P200 ¸ 1600 155-164 110-111 78,1
0,05 mm 9-Cyanomethylenxanthen A/HC1 1 Rfl. 196-200 134-135 87,4
0,4 mm 9-Cyanomethylenthiaxanthen A/HCl 1 Rfl. - 156-158 91,1 5-Cyanomethylen-10,11-dihydro- A/HC1 1 Rfl. - 105-106 81,0 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten 5-Cyanomethylen-5H-dibenzo Isopr. 1 Ril. - 143-144 79,5 [a,d] cyclohepten HCl ll-Cyanomethylen-6,11-dihydro A/HCl 1 Rfl. - 150-151 67,6 dibenzo[b,e]oxepin
11-Cyanomethylen-6,11-dihydro- A/HCl 1 Rfl.
- 176-177 83,5 dibenzo {b,e]thiepin 12-Cyanomethylen-5,6,7,12-tetra- A/HC1 1 Rfl. 182-183 64-165 63,5 hydro-dibenzo[a,d]cycloocten 0,8 mm
10-Cyanomethylenanthron Oxalsäure 20 Min. 1400 - 191-192 60,0 9-(1-Cyanopropyliden-l)-fluoren P2O5 1/2 1500 170-171 77-78 92,0
0,1 mm 9-(1-Cyanopropyliden-l)-xanthen P2O5 1 1500 160 82-83 86,8
0,2 mm Rohpr.
9-(1-Cyanopropyliden-l)-xanthen A/HC1 1 Rfl. 170-175 79-80 80,5
0,1 mm 9-(1-Cyanopropyliden-l)- A/HCl 1 Rfl. - 106-107 85,5 thiaxanthen 5-(1-Cyanopropyliden-1)-10,11- A/HC1 1 Rfl. 173-185 86-88 89,5 dihydro-5H-dibenzo[a,d]- 0,1 mm cyclohepten 5-(1-Cyanopropyliden-1)-5H- P205 1 1601700 - 141-142 74,5 dibenzoà,djcyclohepten ll-(l-Cyanopropyliden-1)-6,1- A/HCl 1 Rfl. - 126-127 73,5 dihydro-dibenzo[b,e]oxepin 11-(1-Cyanopropyliden-1)-6,11- A/HCl 1/2 Rfl. - 112-113 62,5 dihydro-dibenzo[b,e]thiepin D.
Herstellung von Verbindungen der Formel I mit R1 = H und R2 = H aus Verbindungen II (Nitrile) mit R1 = H und R2 = H.
Beispiel 43
1 1-(1-Aminobutyl-2)-6,11-dihydro-dibenzo- [b,e]oxepin
Zu einer Suspension von 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid in Äther (0,1 Mol) werden bei 0 bis 50 unter gutem Rühren 17,5 g 11-(1-Cyanopropyl-1)-6,11- dihydro-dibenzo[b,e]oxepin (0,06667 Mol) in 150 ml Ather zugetropft. Nach zweistündiger Reaktionsdauer bei 5 bis 100 zersetzt man durch Zugabe von gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung, saugt die ausgeschiedenen Hydroxide ab und fällt aus der getrockneten Sither- lösung durch Zugabe von ätherischer Salzsäure die basischen Anteile als Hydrochlorid aus. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 17,5 g des 11-(1 Aminobutyl-2)-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]oxepins (87 % d. Th.) als Hydrochlorid; Fp. 219-2200.
Beispiel 44 9-(2-Aminoäthyl)-xanthen
45 g (0,21 Mol) 9-Cyanomethyl-xanthen werden in einem Gemisch aus 500 ml Eisessig und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure nach Zugabe von 2 g Platinoxyd innerhalb 4 Stunden drucklos katalytisch hydriert. Die Essigsäure wird anschliessend weitgehend durch Eindampfen im Vakuum entfernt (etwa 3/4 des Volumens).
Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die Neutralprodukte werden durch Ausäthern entfernt. Die basischen Produkte werden dann durch Zugabe von 2n Natronlauge in Freiheit gesetzt und durch Ather- extraktion isoliert. Der Eindampfrückstand der ätherischen Lösung ergibt nach der Hochvakuum-Destillation 28,4 g (60 % d. Th.) des 9-(2-Aminoäthyl)-xanthens vom Kp.os 145-1480.
Beispiel 45
9-(1 -Aminobutyl-2)-xanthen
22 g 9-(lCyanopropyl-l)-xanthen (0,0885 Mol) werden in 350 ml absolutem Äther mit 5,05 g Lithiumaluminiumhydrid (0,133 Mol) durch zweistündiges Erhitzen zum Rückfluss reduziert. Danach zersetzt man mit Kochsalz-Lösung und isoliert anschliessend durch sofortige Ausfällung aus der filtrierten Ätheriösung 25,5 g (98 % d. Th.) des gewünschten Hydrochlorids vom Fp. 251-2520.
Beispiele 46 bis 57
In analoger Weise, wie in den Beispielen 43 bis 45 beschrieben, erhält man die folgenden Verbindungen, wobei die in der Tabelle VI angegebenen Reaktionsbedingungen zur Anwendung kommen.
Tabelle VI
Reaktions- Temperatur Lösungs- Nitril Reduktions- Kp. Fp./Salz Ausbeute Verbindung zeit (Std.) oC mittel (Mol) mittel C % 9-(2-Aminoäthyl-1)- 32 RT A 0,1 5 g 0,2 mm 233-2340 82,5 fluoren RaNi/H2 131-135 HCl 9-(2-Aminoäthyl-l)- 1 Rfl. THF/Ae 0,05 0,075 Mol - 166-167 57,5 xanthen LiAIH4 Maleat 9-(2-Aminoäthyl-1)- 4 RT Eisessig 0,21 2 g 0,5 mm - 60,0 xanthen (H2SO4 1 %) PtO2/H2 145-148 9-(2-Aminoäthyl-1)- 2 Rn. THF/Ae 0,154 0,24 Mol 0,3 mm 1800 78 thiaxanthen LiAlH4 160162 Maleat 5(2-Aminoäthyi-1) 2 Rfl.
Ae 0,095 0,143 Mol 0,1 mm 237-2380 84,0 10,11-dihydro-5H- LiAlH4 148-149 HC1 dibenzo[a,d]cyclo hepten 5-(2-Aminoäthyl)-5H 1 350 THF/Ae 0,025 0,035 Mol - 23 8-2400 80,0 dibenzo[a,d]cyclo- LiA1H4 HC1 hepten 5-(2-Aminoäthyl-1)- 3 0-100 THF/Ae 0,0426 0,086 Mol 0,3 mm 1560 81,0 6,11 -dihydro-5H- 163-164 Maleat dibenzo[b,e] oxepin 11-(2-Aminoäthyl-l)- 1 RT THF/Ae 0,3 0,45 Mol - 251-2520 67
6,11-dihydro- HC: dibenzo[b,e]thiepin 9-(1-Aminobutyl-2)- 2 Rfl. Ae 0,056 0,084 Mol - 242-243 73 fluoren HCI 9-(1-Aminobutyl-2H)- 2 Rfl.
Ae 0,0885 0,133 Mol - 251-252 98,0 xanthen HC1 9-(1-Aminobutyl-2)- 2 Rfl. Ae 0,1 0,15 Mol - 243-244 89,0 thiaxanthen HC1 ll-(l-Aminobutyl-2)- 2 +100C Ae 0,0667 0,1 Mol - 219-2200 87
6,11-dihydro- HCl dibenzo[b,e]oxepin
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile II mit R1 = H und R2 = H werden aus den Nitrilen II, in denen R1 und R2 zusammen eine Doppelbindung bilden, auf folgendem Wege erhalten: ll-(Cyanomethyl)-6, 11 -dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin
Aus 150 ml getrocknetem Äther wird eine gesättigte Quecksilber-II-chlorid-Lösung hergestellt. Nach Zugabe von 12 g Aluminium-Griess lässt man die Lösung 3-5 Minuten stehen und dekantiert nach zweimaligem Umschütteln.
Das auf diese Weise angeätzte Aluminium wird nun mehrfach mit absolutem Äther gewaschen und schliesslich in einer Rührapparatur mit 300 ml Äther überschichtet. Anschliessend versetzt man mit 12 g gemäss C hergestelltem ll-(Cyanomethylen) 6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin (0,051 Mol) und tropft unter kräftigem Rühren innerhalb von 5 Stunden 12 ml Wasser zu. Das Reaktionsgemisch bleibt dann über Nacht stehen. De anorganischen Anteile werden abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingedampft und man erhält 11,5 g (95,5% d. Th.) praktisch reines Reduktionsprodukt vom Fp. 85-860. Nach einmaligem Umkristallisieren aus einer Petrolfraktion vom Fp. 100 bis 1400 steigt der Schmelzpunkt auf 87-890 an. Das UV Spektrum beweist das Fehlen der kreuzkonjugierten Doppelbindung.
In analoger Weise erhält man die folgenden als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile II mit R1 = H und = = H. (Tabelle VII).
Tabelle VII Verbindung Schmelzpunkt Lösungsmittel Ausbeute (%) 9-Cyanomethyl-fluoren 134-1350 Essigester 92 9-Cyanomethyl-xanthen 140-141 Isopr. 94,2 9=Cyanomethyl-thiaxanthen 72-73 PF 91 5-Cyanomethyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenzo- 91-92 Isopr. 88,0 [a,d]-cyclohepten 5-Cyanomethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten 102-103 PF 89,0 11-Cyanomethyl-6,11-dihydro-dibenzo- 87-89 PF 95,5 [b,e]oxepin ll°Cyanomethyl-6,11-dihydro-dibenzo- 124-126 C2H OH 94,5 [b,e]thiepin 9-( 1 -Cyanopropyl- 1)-fluoren 81-82 Isopr. 69,5 9-(1-Cyanopropyl-l)-xanthen 113-114 Benzin 72,0 9-(1 -Cyanopropyl- 1 )-thiaxanthen 101-102 Isopr.
84,5 9-(1 -Cyanopwpyl-1)-6, 1 1-dihydro-dibenzo- 165-170 - 81,2 [b,e]oxepin 0,2* * Kp. o C/mm Hg E. Herstellung von Verbindungen der Formel I mit Rl = H und R2 = H durch nachträgliche
Hydrierung von Verbindungen der Formel I, in denen R1 und Rr zusammen eine Doppelbindung bilden.
Beispiel 58 5-(2-Aminoäthyl)-1 0,11 -dihydro-5H-dibenzo [a,d]-cyclohepten
23,5 g gemäss C hergestelltes 5-(2-Aminoäthyliden 1)- 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (0,1 Mol) werden in 150 ml Alkohol gelöst und nach Zugabe eines Plätzchens Ätznatron in Gegenwart von 3 g Raneynickel bei 5 atm Wasserstoff-Druck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert.
Man erhält 18,7 g (79 % d. Th.) 5-(2-Aminoäthyl) 10,11 dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten vom Kp.ol: 148-14'90. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 237-2380.
F. Herstellung von Verbindungen der Formel I mit R1 = H und R2 = H durch Hydrierung von
Verbindungen der Formel II (Nitrile), in denen
R1 und R. zusammen eine Doppelbindung bilden.
Beispiel 59
9-(2-Aminoäthyl)-fluoren
20 g gemäss C hergestelltes Cyanomethylen-fluoren (0,1 Mol) werden in alkoholischer Lösung (100 ml) nach Zugabe von 4 g Raney-Nickel, 25 ml gesättigtem, ammoniakalischem Alkohol und einem Plätzchen Ätznatron drucklos hydriert. Die vom Katalysator durch Filtration befreite Lösung ergibt nach dem Eindampfen einen dunkel gefärbten, öligen Rückstand, der sich in lnSalz- säure löst. Nach dem Ausäthern wird die mit 2n Natronlauge freigesetzte Base im Hochvakuum destilliert. Man erhält so 14 g (67% d. Th.) 9-(2-Aminoäthyl)-fluoren, das bei 0,2 mm einen Siedebereich von 131-1350 hat.
Das aus Isopropanol umkristallisierte Hydrochlorid schmilzt bei 233-2340.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Äthylaminen der Formel I
EMI9.1
in der X Sauerstoff, Schwefel, eine gesättigte oder unge sättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Gruppe-CH2O-, -CH S-, -CHSCH -S-, die Carbonylgruppen oder einen Valenzstrich, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Rt Wasserstoff oder die Hydroxygruppe und R2 Wasserstoff bedeuten, wobei R1 und R2 auch zusammen eine Doppelbindung darstellen können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
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reduziert.