Verfahren zur Herstellung tricyclischer Aethylamine
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Sithyl- aminen der Formel I
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in der X Sauerstoff, Schwefel, eine gesättigte oder unge sättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Gruppe -CHO-, -CH2-S-, -CHPCH2-S-, die Carbonylgruppen oder einen Valenzstrich, Ra Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R1 Wasserstoff oder die Hydroxygruppe und R2 Wasserstoff bedeuten, wobei R1 und R, auch zusammen eine Doppelbindung darstellen können.
Es wurde gefunden, dass die Verfahrensprodukte I wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen und sich insbesondere durch psychotrope und kreislaufstimulierende Wirkungen auszeichnen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
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reduziert. Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können - für den Fall, dass R1 eine Hydroxylgruppe ist anschliessend dehydratisiert bzw. - für den Fall, dass R1 und R2 eine Doppelbindung bilden - anschliessend hydriert werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile II sind neue Verbindungen; sie werden gewonnen durch eine Art Aldolkondensation von tricyclischen Ketonen der Formel III
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mit Nitrilen der Formel IV
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in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels vorzugsweise Lithiumamid in flüssigem Ammoniak worauf man die erhaltenen Hydroxynitrile II (R1 = OH; R2 = H) gewünschtenfalls nachträglich zu den unge- sättigten Nitrilen II (R1 und R.2 bilden eine Doppelbindung) dehydratisieren und selektiv mit amalgamiertem Aluminium zu den gesättigten Nitrilen II (R1 = R2 = H) hydrieren kann.
Die erfindungsgemässe Reduktion der Nitrile II zu den Aminen I wird in üblicher Weise durchgeführt; vorzugsweise verwendet man hierfür die komplexen Metallhydride wie das Lithiumaluminiumhydrid, insbesondere wenn R1 und R im Endprodukt eine Doppelbindung bilden sollen. Prinzipiell kann jedoch auch katalytisch hydriert werden, wobei für den Fall, dass X eine Carbonylgruppe bedeutet, eine drucklose Hydrierung, beispielsweise mit Raneynickel, sogar vorzuziehen ist.
Da die Hydrierung von I nach II selektiv durchführbar ist, wird man im allgemeinen von einem Nitril II ausgehen, bei dem R1 und R2 bereits die im Endprodukt gewünschte Bedeutung haben. Es ist aber durchaus möglich, zur Herstellung von Substanzen I, in denen R1 und R2 Wasserstoff bedeutet, auch von den ungesättigten Nitrilen II (R1 und R2 bilden eine Doppelbindung) auszugehen und diese in einem oder in zwei Schritten zweifach, nämlich sowohl an der Doppelbindung wie an der Nitrilgruppe, zu hydrieren. Da die C = C-Doppelbindung von komplexen Metallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid im allgemeinen nicht oder nur sehr langsam angegriffen wird, empfiehlt es sich, in solchen Fällen gleich in einem Zuge katalytisch zu hydrieren.
Wenn als Endprodukte solche tricyclischen Äthyl amine I hergestellt werden sollen, bei denen R1 und R2 entweder beide ein Wasserstoffatom oder zusammen eine Doppelbindung darstellen, kann man ausserdem auch von den Hydroxynitrilen II (Rt = OH) ausgehen und nachträglich durch Wasserabspaltung und gegebenenfalls anschliessende Hydrierung der Doppelbindung zu den gewünschten Endprodukten gelangen.
Beispiele A. Herstellung von Verbindungen der Formel I mit R1 = OH und R2 = H aus Verbindungen II (Nitrile) mit R1 = OH und R2 = H.
Beispiel 1
9-Hydroxy-9-(2-aminoäthyl)-thiaxanthen
18,5 g 9-Hydroxy-9-cyanomethyl-thiaxanthen (0,07 Mol) werden in 150 ml Ather weitgehend gelöst und langsam unter Rühren und äusserer Kühlung zu einer Suspension von 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid (0,1 Mol) in 50 ml Äther zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 2 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt und durch Zugabe von gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung vorsichtig zersetzt. Die ausgefällten Niederschläge der Metallhydroxide ballen sich zusammen und können in dieser Form abgesaugt werden. Der Filterkuchen wird gründlich mit Äther durchgewaschen und aus den vereinigten ätherischen Filtraten erhält man nach dem Trocknen mit Kaliumcarbonat das 9-Hydroxy- 9 - (2 - aminoäthyl) - thiaxanthen durch tropfenweise Zugabe von ätherischer Salzsäure in Form des Hydrochlorids.
Die Ausbeute beträgt 17,0 g (82% d. Th.) vom Fp. 1800. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol sinkt die Ausbeute auf 12,5 g (61 % d. Th.); der Schmelzpunkt steigt dabei auf 1880 an.
Beispiel 2 5-Hydroxy-5-(2-aminoäthyl)-1 0,1 1-dihydro-
SH-dibenzo[a,d]-cyclohepten
7 g 5-Hydroxy-5-cyanomethyl-10,11-dihydro-SH- dibenzo[a,d]-cyclohepten (0,028 Mol) werden in 50 ml absolutem Äther gelöst und zu einer Suspension von 1,12 g Lithiumaluminiumhydrid (0,028 Mol) in 25 ml Ather zugetropft. Nach zweistündiger Reaktionsdauer bei Raumtemperatur wird der Ansatz analog Beispiel 1 mit Kochsalz-Lösung zersetzt und aufgearbeitet. Man erhält so 6,2 g (87,5 % d. Th.) einer Rohbase, aus der man in ätherischer Lösung das Hydrochlorid ausfällt.
Das amorphe Salz schmilzt zwischen 101 und 1100 und wird erneut mit 2n Natronlauge in die freie Base überführt. Man äthert aus, dampft den Äther ab, kristallisiert aus Petroläther mit einem Siedebereich von 100 bis 1400 um und erhält so 4,6 g (64,9 % d. Th.) Kristalle vom Schmelzpunkt 1'13-1140.
Beispiele 3 bis 19
In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben erhält man die folgenden Verbindungen, wobei die in der Tabelle I angegebenen Reaktionsbedingungen zur Anwendung kommen.
Sowohl in Tabelle I wie auch in allen übrigen Tabellen werden einheitlich folgende Abkürzungen verwendet:
B = Benzol,
Benz = Benzin vom Siedebereich 53-730,
PF = Petrolfraktion vom Siedebereich 100-1400
Isopr = Isopropanol,
A = Alkohol,
Hex = Hexan,
Ae = Äther,
THF = Tetrahydrofuran,
Essigester= Essigsäureäthylester,
RT = Raumtemperatur,
Rfl = Rückflusskochen.
Tabelle I
Lösungs- Reaktionszeit Nitril LiALH4 Tempe- Schmp. der Schmp. des
Verbindung mittel in Stunden Mol Mol ratur Base Hydrochlorids Ausbeute 9-Hydroxy-9-(2-aminoäthyl- Ae 2 0,1 0,1 RT 1140 - 52% I)-fluoren 9-Hydroxy-9-(2-aminoäthyl- Ae 2 0,07 0,1 RT - 188-1890 82% l)-thiaxanthen (Isopr) Fp. 1800
61%
Fp. 1880 5-Hydroxy-5-(2-aminoäthyl- Ae 2 0,028 0,028 RT 113-1140 87,5 % Roh l)-l0,11-dihydro-5H- (PF) 64,9 % dibenzo a,d] -cyclohepten 5-Hydroxy-5-(2-aminoäthyl- THF 2 0,1 0,15 RT 156-1580 - 82 % l)-SH-dibenzo[a,d] cyclohepten
Lösungs- Reaktionszeit Nitril LiALH4 Tempe- Schmp. der Schmp.
des
Verbindung mittel in Stunden Mol Mol ratur Base Hydrochlorids Ausbeute ll-Hydroxy-11-(2-amino- Ae+THF 2 0,4 0,44 RT - 110I150 69% (HC1) äthyl-1)-6,11-dihydro- dibenzo[b,e]oxepin ll-Hydroxy-11-(2-amino- Ae+THF 2 0,055 0,1 0,50 118-119 113-1150 58% (HC1) äthyl-1)-6,11 -dihydro- dibenzo[b,e]thiepin 12-Hydroxy-12-(2-amino Ae+THF 1 0,086 0,12 38-400 - 190-2000 44% (HC1) äthyl-1)-5,6,7,12-tetra- hydrodibenzo[a,d] cycloocten 12-Hydroxy-12-(2-amino- Ae+THF 2 0,075 Oyl RT - 2080 50 %
äthyl-1)-7v12-dihydro-
6H-dibenzo[b,e]-thiocin 10-Hydroxy-10-(2-amino- A/H2 5 0,056 2,5 40-50 - 184-185 68,5 % äthyl-l)-anthron Raney-Ni Raney-Ni (HC1) 9-Hydroxy-9-(1-amino- Ae 2 01;10;
;2 0,15 Rfl. - 2150 83,5 % butyl-2)-fluoren 9-Hydroxy-9-(1-amino- Ae 1 0,127 0,191 Rfl. 134-135 - 79,5 % butyl-2) -xanthen 9-Hydroxy-9-(1-amino- Ae 1 0,1 0,15 Rfl. - 204-205 81,5 % butyl-2)-thiaxanthen 5-Hydroxy-5-(1-aminobutyl- Ae 2 0,0415 0,06 RT - 166-167 56,7 %
2)-10,11-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten 5-Hydroxy-5-(1-amino- Ae+THF 1 0,1 0,15 Rfl.
139-140 2940 Zers. 70,4% butyl-2)-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten ll-Hydroxy-ll-(l-amino- Ae+THF 2 0,072 0,105 100 - 227-228 69,5% butyl-2)-6,11-dihydro- dibenzo[b,e]oxepin ll-Hydroxy-ll-(l-amino- Ae+THF 2 0,112 0,16 RT - 2530 54 % butyl-2)-'6, 1 1-dihydro- dibenzo[b,e]thiepin 12-Hydroxy-12-(1-amino- Ae 1 0,0276 0,04 Rfl. - 249-250 butyl-2)-5,6,7,12-tetra hydrodibenzo[a,d]cyclo- octen
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile II mit R1 = OH und R2 = H werden auf folgendem Wege dargestellt:
Variante a:
5-Hydroxy-5-cyanomethyl- 10,1 1-dihydro-5H- dibenzo[a,d]-cyclohepten unter Verwendung von
Natriumamid in flüssigem Ammoniak.
In einem Dreihalskolben, der mit einem Trockeneis/ Methanol - Rückflusskühler, Schliffrührer und Tropftrichter versehen ist, wird durch Zugabe von 2,3 g Natrium (0,1 Mol) und einigen Körnchen Eisen(III)nitrat zu 100 ml flüssigem Ammoniak eine Natriumamidlösung hergestellt. Nach dem völligen Verschwinden der blauen Farbe werden 3,08 g Acetonitril (0,075 iMol) schnell zugetropft und gleich anschliessend portionsweise mit 10,4 g 10,1 1-Dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-on (Dibenzosuberon, 0,05 Mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei der Rückflusstemperatur des siedenden Ammoniaks gerührt.
Die auf diese Weise gebildete Natrium-Verbindung des 5-Hydroxy-5-cyano-methyl-Derivates wird anschliessend durch Zugabe von 6,4 g Ammonchlorid (0,12 Mol) zersetzt. Nach dem Entfernen des Trockeneiskühlers und Hinzufügen von 80 ml Äther lässt man das Ammoniak über Nacht verdampfen. Man saugt von den anorganischen Anteilen ab und dampft die Ätherlösung ein. Der Rückstand (8,1 g = 64,5 % d. Th.) enthält noch geringe Mengen Ausgangssubstanz. Durch Umfällen aus Äther/Benzin wird das gesuchte Produkt in reiner Form isoliert.
Die Ausbeute beträgt 4,5 g (36% d. Th.).
Fp. 120-1220.
Variante b:
5 -Hydroxy-5 -cyanomethyl- 10,11 -dihydro-SH- dibenzo[a,d]-cyclohepten unter Verwendung von
Lithiumamid in flüssigem Ammoniak.
In einem Dreihalskolben werden analog Variante a) aus 1,38 g Lithium (0,2 Mol) in 200 ml Ammoniak eine Lithiumamid-Lösung hergestellt. Anschliessend wird eine Lösung von 20,8 g Dibenzosuberon (0,1 Mol) und 8,2 g Acetonitril in 40 ml Äther zugetropft. Nach zweistündiger Reaktionszeit werden 24,0 g Ammonchlorid eingetragen. Das Ammoniak lässt man aus dem geöffneten Kolben über Nacht verdampfen. Nach weiterer Ätherzugabe und Absaugen der anorganischen Bestandteile erhält man als Eindampfrückstand der ätherischen Lösung 23,7 g Rohprodukt, aus dem durch Umfällen gemäss Variante a 18,5 g (75% d. Th.) reine Substanz isoliert werden (Fp. 120-121 ).
In analoger Weise erhält man die folgenden als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile II mit R1 = OH und R2 = H, wobei die in der Tabelle II angegebenen Reaktionsbedingungen zur Anwendung kommen:
Tabelle II Keton Keton Nitril Metallamid Ammoniak Schmp. Lösungs- Ausbeute Ausbeute
Verbindung (Mol) (Mol) (Mol) (ml) C mittel roh rein 9-Hydroxy-9-cyanomethyl- 0,15 0,225 0,3 Na 300 110-111 Benz 96% 65% fluoren 9-Hydroxy-cyanomethyl- 0,2 0,4 0,4 Li 750 137-138 Benz 91 % 73 % xanthen 9-Hydroxy-9-cyanomethyl- 0,3 0,6 0,6 Li 1200 127-128 PF - 77% thiaxanthen 5-Hydroxy-5-cyanomethyl- 0,05 0,075 0,1 Na 100 120-122 Ae/Benz etwa 64% 36% 10,1 1-dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten
5-Hydroxy-5-cyanomethyl- 0,1 0,2 0,2 Li 200 121-122 B. u. Isopr - 75 %
10,11 -dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten 5-Hydroxy-5-cyanomethyl- 0,2 0,4 0,4 Li 400 202-204 A 90% 73%
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten 1 1-Hydroxy-1 1-cyanomethyl- 0,2 0,4 0,4 Li 500 147-148 B - 90,5 %
6,1 1-dihydro-dibenzo [b,e]oxepin ll-Hydroxy-ll-cyanomethyl- 0,05 0,1 0,1 Li 150 119-120 B/hex 87% 53% 6,1 1-dihydro-dibenzo- [b,e]thiepin 12-Hydroxy-12-cyanomethyl- 0,1 0,1 0,1 Li 500 161-163 Isopr 66,5 % 46 %
5,6,7,1 2-tetrahydrodibenzo [a,d]cycloocten 12-Hydroxy-12-cyanomethyl- 0,1 0,1 0,1 Li 300 143-145 A 57,7 % 7,12-dihydro-6H-dibenzo- [b,e]thiocin
10-Hydroxy-10-cyanomethyl- 0,15 0,3 0,3 Na 750 170-171 Isopr - 64,5 % anthron 9-Hydroxy-9-(1-cyanopropyl 0,15 0,3 0,3 Na 300 133-135 PF 95 % 83 % l)-fluoren 9-Hydroxy-9-(1-cyanopropyl- 0,15 0,3 0,3 Li 500 133 - 92 %
1)-fluoren 9-Hydroxy-9-(1-cyanopropyl- 0,15 0,025 0,3 Li 500 106-107 PF ¯ 100 % l)-xanthen 9-Hydroxy-9-(1-cyanopropyl- 0,15 0,3 0,3 Li 500 103-104 Isopr 95 % l)-thiaxanthen 5-Hydroxy-5-(1-cyanopropyl- 0,15 0,3 0,3 Li 300 141-142 Isopr 100 % 72,3% 1)-10,
1 1-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten 5-Hydroxy-5-(1-cyanopropyl- 0,15 0,3 0,3 Li 400 161-162 A 92% -
1)-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten 11-Hydroxy-11-(1-cyano- 0,1 0,2 0,2 Li 300 158-159 B 95% 65% propyl-l )-6,11 -dihydro- dibenzo[b,e]oxepin
Keton Nitril Metallamid Ammoniak Schmp. Lösungs- Ausbeute Ausbeute
Verbindung (Mol) (Mol) (Mol) (ml) C mittel roh rein ll-Hydroxy-ll-(l-cyano- 0,15 0,3 0,3 Li 500 - - propyl-1)-6,11-dihydro- dibenzo [b,e]thiepin 12-Hydroxy-12-(1-cyano- 0,15 0,3 0,3 Li 300 115-116 Isopr - 36% propyl-1)-5,6,7, 12-tetra- hydrodibenzo [a,d] cycloocten B.
Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R1 und R2 zusammen eine Doppelbindung bilden, aus Verbindungen I mit R1 = OH und
R2 = H durch nachträgliche Dehydratisierung.
Beispiel 20 11 1-(lAminobutyliden-2)-6, 1 1-dihydro- dibenzo[b,e]oxepin (Variante 1)
12 g gemäss A hergestelltes ll-Hydroxy-ll-(l- aminobutyl-2)- 6,11 - dihydro - dibenzo[b,e]oxepin/Hydro- chlorid (0,0376 Mol) werden in 50 ml Alkohol, der bei Raumtemperatur mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt ist, 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisieren 6,8 g analysenreines Hydrochlorid des 11- (1 - Aminobutyliden -2) - 6,11 - dihydro- dibenzo[b,e]oxepin vom Fp. 223-224 aus. Aus den Mutterlaugen werden durch partielles Eindampfen und anschliessende Umkristallisation aus Isopropanol weitere 3 g des gewünschten Produktes isoliert. Die Gesamtausbeute beträgt 86,7 % d. Th.
Beispiel 21 5-(1 -Aminobutyliden-2)-dibenzo[a,d]cyclohepten (Variante 2)
11,3 g gemäss A hergestelltes 5-Hydroxy-5-(1aminobutyl-2)-dibenzo[a,d]cyclohepten (0,0405 Mol) werden in 100 ml 48 % iger Bromwasserstoffsäure gelöst und 1 Std. auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Nach Zugabe von überschüssiger Natronlauge wird die Base durch Ausäthern isoliert und durch Hochvakuum-Destillation gereinigt. Die Ausbeute beträgt 7,2 g eines leicht gelblichen Öls (68 % d. Th.) vom Siedepunkt 160-162 / 0,2 mm. Das Hydrochlorid schmilzt bei 194-195 (Isopropanol).
Beispiele 22 bis 35
In analoger Weise wie in den Beispielen 20 und 21 beschrieben, erhält man die folgenden Verbindungen, wobei die in der Tabelle III angegebenen Reaktionsbedingungen zur Anwendung kommen.
Tabelle III
Lösungs- Reaktionszeit Schmp. des Ausbeute
Verbindung Variante mittel (Stunden) Temperatur Hydrochlorids 9-(l-Aminoäthyliden)-fluoren 1 A/HC1 ¸ Rfl. 268-270 60,1 % 9-(1-Aminoäthyliden)-xanthen 1 A/HC1 ¸ RT 1750 93 % 9-(1-Aminoäthyliden)-thiaxanthen 1 A/HC1 1 Rfl. 183-184 90,2 % 5-(1-Aminoäthyliden)-10,11-dihydro- 1 A/HCl 1 Rfl. 2082090 59,5 %
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten 5-(1-Aminoäthyliden)-5H-dibenzo[a,d]- 1 A/HC1 1 Rfl. 232-233 65,5 % cyclohepten 11-(1-Aminoäthyliden)-6,11-dihydro- 1 A/HC1 1 Rfl.
235-237 37,1% dibenzo[b,e]oxepin 11-(1-Aminoäthyliden)-6,11-dihydro- 1 A/HC1 1 Rfl. 217-218 83,0% dibenzo[b,e]thiepin 12-(1-Aminoäthyliden)-5,6,7,12-tetra- 1 A/HCl 1 Rfl. 243-245 47,5 % hydrodibenzoa,d]cycloocten 9-(11Aminobutyliden-2)-fluoren 2 48% HBr 2 1000 2390 91,0%
Eisessig 9-(1-Aminobutyliden-2)-thiaxanthen 1 A/HCl 1 Rfl. 232-233 84,0% 5-(1-Aminobutyliden-2)-10,1 1-dihydro- 1 A/HC1 1 Rfl.
219-220 79,5 % 5H-dibenzo [a,dj cyclohepten 5-(1-Aminobutyliden-2)-5H-dibenzo- 2 48% HBr 1 1000 194-195 68 % [a,d]-cyclohepten 1 1-(1-Aminobutyliden-2)-6,11-dihydro- 1 A/HC1 1 Rfl. 223-224 86,7 % dibenzo[b,e]oxepin 1 1-(1-Aminobutyliden-2)-6,11-dihydro- 1 A/HC1 1 Rfl. 2670 93,5 % dibenzo[b,e]thiepin 12-(l-Aminobutyliden-2)-5,6,7,12- 1 A/HCl 1 Rfl. 271-272 78,5 % tetrahydro-dibenzo [a,d]cycloocten C. Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R1 und Rs zusammen eine Doppelbindung bilden aus Verbindungen II, in denen R1 und R2 zusammen eine Doppelbindung bilden.
Beispiel 36 5-( 1 -Aminobutyliden-2)- 10,11 -dihydro-5H dibenzoa,d]cyclohepten
5,9 g (1-Cyanopropyliden-1)-10,11-dihydro-5H-di- benzo[a,d]cyclohepten (0,023 Mol) werden in ätherischer Lösung (100 ml) mit 1,14 g Lithiumaluminiumhydrid (0,03 Mol) 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach vorsichtiger Zugabe von gesättigter, wässriger Kochsalz Lösung werden die ausgefallenen Hydroxide abgesaugt und aus der getrockneten ätherischen Lösung die basischen Anteile als Hydrochlorid ausgefällt. Nach einmaligem Umfällen aus Alkohol/Äther beträgt die Ausbeute des analysenreinen Produktes 4,8 g (70,6% d. Th.) vom Fp. 224-225 .
Beispiele 37 bis 42
In analoger Weise, wie im Beispiel 36 beschrieben, erhält man die folgenden Verbindungen, wobei die in der Tabelle IV angegebenen Reaktionsbedingungen zur Anwendung kommen.
Tabelle IV
Reaktionszeit Nitril LiALH4 Kp. Schmp.
Verbindung (Stunden) Temperatur (Mol) (Mol) Base Hydrochlorid Ausbeute 5-(1-Aminoäthyliden)-10,11- 2 0-5 0,05 0,11 151-1520 208-210 73 % dihydro-5H-dibenzo- 0,15 mm (Isopr) [a,d]cyclohepten l l-(l-Aminoäthyliden-6,11- 2 -100 0,05 0,11 - 235-2370 5r6 dihydro-dibenzo[b,e]oxepin 9-(1-Aminobutyliden-2)- 21/2 -100 0,044 0,088 - 187-1880 49 % xanthen 5-(1-Aminobutyliden-2)- 2 Rfl.
0,0228 0,03 224-225 70,6 %
10,1 l-dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten 5-(1-Aminobutyliden-2)- 1 40 0,02 0,026 157-1600 - 76,4 %
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten 0,2 mm
Die als Ausgangs stoffe verwendeten Nitrile II, in denen R1 und Ro zusammen eine Doppelbindung bilden, werden durch Dehydratisierung der Nitrile II mit R1 = OH und R2 = H auf folgenden Wegen hergestellt:
Variante a: 5-Cyanomethylen-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten
10 g gemäss A hergestelltes 5-Hydroxy-5-cyano methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (0,0405 Mol) werden in 150 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Isopropanol 1 Stunde zum Sieden erhitzt.
Anschliessend dampft man das Reaktionsgemisch ein (Rückstand 9,0 g, Fp. 137-1380) und kristallisiert das Produkt aus einer von 100-140 siedenden sPetrolfraktion um. Die analysenreinen Kristalle schmelzen bei 143-1440, die Aus beute beträgt 7,2 g (79 % d. Th.).
Variante b:
9-(1 -Cyanopropyliden-l)-xanthen
13 g gemäss A hergestelltes 9-Hydroxy-9-(1-cyanopropyl)-l-xanthen (0,049 Mol) werden gut mit 25 g Phosphorpentoxyd vermischt und 1 Stunde im Ölbad auf 1500 erhitzt. Aus dem Reaktionsgemisch werden nach vorsichtiger Zugabe von 300 ml Wasser durch Ausäthern 10,5 g (86,8 % d. Th.) eines gelbroten, langsam kristallisierenden Öls erhalten, welches der Hochvakuum-Destillation unterworfen wird (Kp.o. 1s60 bis 1620). Aus 9 g dieses roten Öls erhält man nach dem Aufkochen mit Benzin 7,0 g (57,8 % d. Th.) des analysenreinen 9-( 1 Cyanopropyliden)-xanthens vom Fp. 82 bis 830.
Variante:
1 2-Cyanomethylen-5,6,7, 1 2-tetrahydroa,d]cyclo- octen
14,8 g gemäss A hergestelltes 1 2-Hydroxy- 1 2-cyano- methyl-5,6,7,12-tetrahydro[a,d]cycloocten werden als Rohprodukt (86% des berechneten Stickstoffwertes) in 100 ml alkoholischer Salzsäure gelöst, eine Stunde am Rückfluss gekocht und nach dem Eindampfen einer Hochvakuum-Destillation unterworfen. Der Vorlauf besteht hauptsächlich aus 5,6,7,1 2-Tetrahydro-dibenzo [a,d]cycloocten-12-on (4,5 g, Kp.0.8 173-1780); während die Hauptfraktion von 7,5 g (63 % d. Th., Kp.08 182 bis 1830) aus dem gesuchten Produkt besteht. Fp. 64 bis 650 (Benzin).
In analoger Weise erhält man die folgenden als Ausgangs stoffe verwendeten Nitrile II, in denen R1 und Re zusammen eine Doppelbindung bilden, wobei die in der Tabelle V angegebenen Reaktionsbedingungen zur Anwendung kommen.
Tabelle V
Dehydratisierungs- Reaktionszeit Kp. Schmp. Ausbeute Verbindung mittel (Stunden) Temperatur C oC 0 9-Cyanomethylenfluoren P200 ¸ 1600 155-164 110-111 78,1
0,05 mm 9-Cyanomethylenxanthen A/HC1 1 Rfl. 196-200 134-135 87,4
0,4 mm 9-Cyanomethylenthiaxanthen A/HCl 1 Rfl. - 156-158 91,1 5-Cyanomethylen-10,11-dihydro- A/HC1 1 Rfl. - 105-106 81,0 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten 5-Cyanomethylen-5H-dibenzo Isopr. 1 Ril. - 143-144 79,5 [a,d] cyclohepten HCl ll-Cyanomethylen-6,11-dihydro A/HCl 1 Rfl. - 150-151 67,6 dibenzo[b,e]oxepin
11-Cyanomethylen-6,11-dihydro- A/HCl 1 Rfl.
- 176-177 83,5 dibenzo {b,e]thiepin 12-Cyanomethylen-5,6,7,12-tetra- A/HC1 1 Rfl. 182-183 64-165 63,5 hydro-dibenzo[a,d]cycloocten 0,8 mm
10-Cyanomethylenanthron Oxalsäure 20 Min. 1400 - 191-192 60,0 9-(1-Cyanopropyliden-l)-fluoren P2O5 1/2 1500 170-171 77-78 92,0
0,1 mm 9-(1-Cyanopropyliden-l)-xanthen P2O5 1 1500 160 82-83 86,8
0,2 mm Rohpr.
9-(1-Cyanopropyliden-l)-xanthen A/HC1 1 Rfl. 170-175 79-80 80,5
0,1 mm 9-(1-Cyanopropyliden-l)- A/HCl 1 Rfl. - 106-107 85,5 thiaxanthen 5-(1-Cyanopropyliden-1)-10,11- A/HC1 1 Rfl. 173-185 86-88 89,5 dihydro-5H-dibenzo[a,d]- 0,1 mm cyclohepten 5-(1-Cyanopropyliden-1)-5H- P205 1 1601700 - 141-142 74,5 dibenzoà,djcyclohepten ll-(l-Cyanopropyliden-1)-6,1- A/HCl 1 Rfl. - 126-127 73,5 dihydro-dibenzo[b,e]oxepin 11-(1-Cyanopropyliden-1)-6,11- A/HCl 1/2 Rfl. - 112-113 62,5 dihydro-dibenzo[b,e]thiepin D.
Herstellung von Verbindungen der Formel I mit R1 = H und R2 = H aus Verbindungen II (Nitrile) mit R1 = H und R2 = H.
Beispiel 43
1 1-(1-Aminobutyl-2)-6,11-dihydro-dibenzo- [b,e]oxepin
Zu einer Suspension von 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid in Äther (0,1 Mol) werden bei 0 bis 50 unter gutem Rühren 17,5 g 11-(1-Cyanopropyl-1)-6,11- dihydro-dibenzo[b,e]oxepin (0,06667 Mol) in 150 ml Ather zugetropft. Nach zweistündiger Reaktionsdauer bei 5 bis 100 zersetzt man durch Zugabe von gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung, saugt die ausgeschiedenen Hydroxide ab und fällt aus der getrockneten Sither- lösung durch Zugabe von ätherischer Salzsäure die basischen Anteile als Hydrochlorid aus. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 17,5 g des 11-(1 Aminobutyl-2)-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]oxepins (87 % d. Th.) als Hydrochlorid; Fp. 219-2200.
Beispiel 44 9-(2-Aminoäthyl)-xanthen
45 g (0,21 Mol) 9-Cyanomethyl-xanthen werden in einem Gemisch aus 500 ml Eisessig und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure nach Zugabe von 2 g Platinoxyd innerhalb 4 Stunden drucklos katalytisch hydriert. Die Essigsäure wird anschliessend weitgehend durch Eindampfen im Vakuum entfernt (etwa 3/4 des Volumens).
Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die Neutralprodukte werden durch Ausäthern entfernt. Die basischen Produkte werden dann durch Zugabe von 2n Natronlauge in Freiheit gesetzt und durch Ather- extraktion isoliert. Der Eindampfrückstand der ätherischen Lösung ergibt nach der Hochvakuum-Destillation 28,4 g (60 % d. Th.) des 9-(2-Aminoäthyl)-xanthens vom Kp.os 145-1480.
Beispiel 45
9-(1 -Aminobutyl-2)-xanthen
22 g 9-(lCyanopropyl-l)-xanthen (0,0885 Mol) werden in 350 ml absolutem Äther mit 5,05 g Lithiumaluminiumhydrid (0,133 Mol) durch zweistündiges Erhitzen zum Rückfluss reduziert. Danach zersetzt man mit Kochsalz-Lösung und isoliert anschliessend durch sofortige Ausfällung aus der filtrierten Ätheriösung 25,5 g (98 % d. Th.) des gewünschten Hydrochlorids vom Fp. 251-2520.
Beispiele 46 bis 57
In analoger Weise, wie in den Beispielen 43 bis 45 beschrieben, erhält man die folgenden Verbindungen, wobei die in der Tabelle VI angegebenen Reaktionsbedingungen zur Anwendung kommen.
Tabelle VI
Reaktions- Temperatur Lösungs- Nitril Reduktions- Kp. Fp./Salz Ausbeute Verbindung zeit (Std.) oC mittel (Mol) mittel C % 9-(2-Aminoäthyl-1)- 32 RT A 0,1 5 g 0,2 mm 233-2340 82,5 fluoren RaNi/H2 131-135 HCl 9-(2-Aminoäthyl-l)- 1 Rfl. THF/Ae 0,05 0,075 Mol - 166-167 57,5 xanthen LiAIH4 Maleat 9-(2-Aminoäthyl-1)- 4 RT Eisessig 0,21 2 g 0,5 mm - 60,0 xanthen (H2SO4 1 %) PtO2/H2 145-148 9-(2-Aminoäthyl-1)- 2 Rn. THF/Ae 0,154 0,24 Mol 0,3 mm 1800 78 thiaxanthen LiAlH4 160162 Maleat 5(2-Aminoäthyi-1) 2 Rfl.
Ae 0,095 0,143 Mol 0,1 mm 237-2380 84,0 10,11-dihydro-5H- LiAlH4 148-149 HC1 dibenzo[a,d]cyclo hepten 5-(2-Aminoäthyl)-5H 1 350 THF/Ae 0,025 0,035 Mol - 23 8-2400 80,0 dibenzo[a,d]cyclo- LiA1H4 HC1 hepten 5-(2-Aminoäthyl-1)- 3 0-100 THF/Ae 0,0426 0,086 Mol 0,3 mm 1560 81,0 6,11 -dihydro-5H- 163-164 Maleat dibenzo[b,e] oxepin 11-(2-Aminoäthyl-l)- 1 RT THF/Ae 0,3 0,45 Mol - 251-2520 67
6,11-dihydro- HC: dibenzo[b,e]thiepin 9-(1-Aminobutyl-2)- 2 Rfl. Ae 0,056 0,084 Mol - 242-243 73 fluoren HCI 9-(1-Aminobutyl-2H)- 2 Rfl.
Ae 0,0885 0,133 Mol - 251-252 98,0 xanthen HC1 9-(1-Aminobutyl-2)- 2 Rfl. Ae 0,1 0,15 Mol - 243-244 89,0 thiaxanthen HC1 ll-(l-Aminobutyl-2)- 2 +100C Ae 0,0667 0,1 Mol - 219-2200 87
6,11-dihydro- HCl dibenzo[b,e]oxepin
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile II mit R1 = H und R2 = H werden aus den Nitrilen II, in denen R1 und R2 zusammen eine Doppelbindung bilden, auf folgendem Wege erhalten: ll-(Cyanomethyl)-6, 11 -dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin
Aus 150 ml getrocknetem Äther wird eine gesättigte Quecksilber-II-chlorid-Lösung hergestellt. Nach Zugabe von 12 g Aluminium-Griess lässt man die Lösung 3-5 Minuten stehen und dekantiert nach zweimaligem Umschütteln.
Das auf diese Weise angeätzte Aluminium wird nun mehrfach mit absolutem Äther gewaschen und schliesslich in einer Rührapparatur mit 300 ml Äther überschichtet. Anschliessend versetzt man mit 12 g gemäss C hergestelltem ll-(Cyanomethylen) 6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin (0,051 Mol) und tropft unter kräftigem Rühren innerhalb von 5 Stunden 12 ml Wasser zu. Das Reaktionsgemisch bleibt dann über Nacht stehen. De anorganischen Anteile werden abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingedampft und man erhält 11,5 g (95,5% d. Th.) praktisch reines Reduktionsprodukt vom Fp. 85-860. Nach einmaligem Umkristallisieren aus einer Petrolfraktion vom Fp. 100 bis 1400 steigt der Schmelzpunkt auf 87-890 an. Das UV Spektrum beweist das Fehlen der kreuzkonjugierten Doppelbindung.
In analoger Weise erhält man die folgenden als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile II mit R1 = H und = = H. (Tabelle VII).
Tabelle VII Verbindung Schmelzpunkt Lösungsmittel Ausbeute (%) 9-Cyanomethyl-fluoren 134-1350 Essigester 92 9-Cyanomethyl-xanthen 140-141 Isopr. 94,2 9=Cyanomethyl-thiaxanthen 72-73 PF 91 5-Cyanomethyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenzo- 91-92 Isopr. 88,0 [a,d]-cyclohepten 5-Cyanomethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten 102-103 PF 89,0 11-Cyanomethyl-6,11-dihydro-dibenzo- 87-89 PF 95,5 [b,e]oxepin ll°Cyanomethyl-6,11-dihydro-dibenzo- 124-126 C2H OH 94,5 [b,e]thiepin 9-( 1 -Cyanopropyl- 1)-fluoren 81-82 Isopr. 69,5 9-(1-Cyanopropyl-l)-xanthen 113-114 Benzin 72,0 9-(1 -Cyanopropyl- 1 )-thiaxanthen 101-102 Isopr.
84,5 9-(1 -Cyanopwpyl-1)-6, 1 1-dihydro-dibenzo- 165-170 - 81,2 [b,e]oxepin 0,2* * Kp. o C/mm Hg E. Herstellung von Verbindungen der Formel I mit Rl = H und R2 = H durch nachträgliche
Hydrierung von Verbindungen der Formel I, in denen R1 und Rr zusammen eine Doppelbindung bilden.
Beispiel 58 5-(2-Aminoäthyl)-1 0,11 -dihydro-5H-dibenzo [a,d]-cyclohepten
23,5 g gemäss C hergestelltes 5-(2-Aminoäthyliden 1)- 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (0,1 Mol) werden in 150 ml Alkohol gelöst und nach Zugabe eines Plätzchens Ätznatron in Gegenwart von 3 g Raneynickel bei 5 atm Wasserstoff-Druck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert.
Man erhält 18,7 g (79 % d. Th.) 5-(2-Aminoäthyl) 10,11 dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten vom Kp.ol: 148-14'90. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 237-2380.
F. Herstellung von Verbindungen der Formel I mit R1 = H und R2 = H durch Hydrierung von
Verbindungen der Formel II (Nitrile), in denen
R1 und R. zusammen eine Doppelbindung bilden.
Beispiel 59
9-(2-Aminoäthyl)-fluoren
20 g gemäss C hergestelltes Cyanomethylen-fluoren (0,1 Mol) werden in alkoholischer Lösung (100 ml) nach Zugabe von 4 g Raney-Nickel, 25 ml gesättigtem, ammoniakalischem Alkohol und einem Plätzchen Ätznatron drucklos hydriert. Die vom Katalysator durch Filtration befreite Lösung ergibt nach dem Eindampfen einen dunkel gefärbten, öligen Rückstand, der sich in lnSalz- säure löst. Nach dem Ausäthern wird die mit 2n Natronlauge freigesetzte Base im Hochvakuum destilliert. Man erhält so 14 g (67% d. Th.) 9-(2-Aminoäthyl)-fluoren, das bei 0,2 mm einen Siedebereich von 131-1350 hat.
Das aus Isopropanol umkristallisierte Hydrochlorid schmilzt bei 233-2340.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Äthylaminen der Formel I
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in der X Sauerstoff, Schwefel, eine gesättigte oder unge sättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Gruppe-CH2O-, -CH S-, -CHSCH -S-, die Carbonylgruppen oder einen Valenzstrich, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Rt Wasserstoff oder die Hydroxygruppe und R2 Wasserstoff bedeuten, wobei R1 und R2 auch zusammen eine Doppelbindung darstellen können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
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reduziert.
Process for the production of tricyclic ethylamines
The present application relates to a process for the preparation of new tricyclic sithylamines of the formula I.
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in which X is oxygen, sulfur, a saturated or unsaturated, straight-chain or branched alkylene group with 2 to 3 carbon atoms, the group -CHO-, -CH2-S-, -CHPCH2-S-, the carbonyl groups or a valence stroke, or Ra hydrogen a lower alkyl group, R1 is hydrogen or the hydroxy group and R2 is hydrogen, where R1 and R can also represent a double bond together.
It has been found that the process products I have valuable pharmacological properties and are distinguished in particular by psychotropic and circulatory-stimulating effects.
The inventive method is characterized in that a compound of the formula II
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reduced. The compounds of the formula I obtained can then be dehydrated in the event that R1 is a hydroxyl group or, in the event that R1 and R2 form a double bond, can then be hydrogenated.
The nitriles II used as starting materials are new compounds; they are obtained by a type of aldol condensation of tricyclic ketones of the formula III
EMI1.3
with nitriles of the formula IV
EMI1.4
in the presence of a basic condensing agent, preferably lithium amide in liquid ammonia, whereupon the hydroxynitriles II obtained (R1 = OH; R2 = H) are dehydrated, if desired, subsequently to the unsaturated nitriles II (R1 and R.2 form a double bond) and selectively with amalgamated aluminum can hydrogenate to the saturated nitriles II (R1 = R2 = H).
The inventive reduction of the nitriles II to the amines I is carried out in a customary manner; the complex metal hydrides such as lithium aluminum hydride are preferably used for this purpose, in particular when R1 and R are to form a double bond in the end product. In principle, however, hydrogenation can also be carried out catalytically, and if X is a carbonyl group, pressureless hydrogenation, for example with Raney nickel, is even preferable.
Since the hydrogenation from I to II can be carried out selectively, one will generally start from a nitrile II in which R1 and R2 already have the meaning desired in the end product. However, it is entirely possible to start with the unsaturated nitriles II (R1 and R2 form a double bond) for the preparation of substances I in which R1 and R2 are hydrogen, and to do this twice in one or two steps, namely both at the double bond as on the nitrile group, to hydrogenate. Since the C = C double bond of complex metal hydrides such as lithium aluminum hydride is generally not attacked or only attacked very slowly, it is advisable to hydrogenate catalytically in one go in such cases.
If such tricyclic ethyl amines I are to be prepared as end products in which R1 and R2 either both represent a hydrogen atom or together represent a double bond, one can also start from the hydroxynitriles II (Rt = OH) and subsequently by dehydration and, if necessary, subsequent hydrogenation of the Double bond to reach the desired end products.
Examples A. Preparation of compounds of the formula I with R1 = OH and R2 = H from compounds II (nitriles) with R1 = OH and R2 = H.
example 1
9-hydroxy-9- (2-aminoethyl) thiaxanthene
18.5 g of 9-hydroxy-9-cyanomethyl-thiaxanthene (0.07 mol) are largely dissolved in 150 ml of ether and slowly, with stirring and external cooling, to a suspension of 3.8 g of lithium aluminum hydride (0.1 mol) in 50 ml of ether added dropwise. The reaction mixture is then vigorously stirred for 2 hours at room temperature and carefully decomposed by adding saturated, aqueous sodium chloride solution. The precipitated metal hydroxide precipitates aggregate and can be sucked off in this form. The filter cake is washed thoroughly with ether and the combined ethereal filtrates are dried with potassium carbonate and 9-hydroxy-9 - (2 - aminoethyl) thiaxanthene is obtained by dropwise addition of ethereal hydrochloric acid in the form of the hydrochloride.
The yield is 17.0 g (82% of theory) with a melting point of 1800. After recrystallization from isopropanol, the yield drops to 12.5 g (61% of theory); the melting point rises to 1880.
Example 2 5-hydroxy-5- (2-aminoethyl) -1 0.1 1-dihydro-
SH-dibenzo [a, d] cycloheptene
7 g of 5-hydroxy-5-cyanomethyl-10,11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] -cycloheptene (0.028 mol) are dissolved in 50 ml of absolute ether and added to a suspension of 1.12 g of lithium aluminum hydride (0.028 mol ) in 25 ml of ether was added dropwise. After a reaction time of two hours at room temperature, the batch is decomposed and worked up analogously to Example 1 with sodium chloride solution. This gives 6.2 g (87.5% of theory) of a crude base from which the hydrochloride is precipitated in an ethereal solution.
The amorphous salt melts between 101 and 1100 and is again converted into the free base with 2N sodium hydroxide solution. Ether is extracted, the ether is evaporated off, crystallized from petroleum ether with a boiling range of 100 to 1400 to give 4.6 g (64.9% of theory) crystals with a melting point of 1113-1140.
Examples 3 to 19
In a manner analogous to that described in Examples 1 and 2, the following compounds are obtained, the reaction conditions given in Table I being used.
The following abbreviations are used uniformly in Table I as well as in all other tables:
B = benzene,
Benz = gasoline from the boiling range 53-730,
PF = petroleum fraction from the boiling range 100-1400
Isopr = isopropanol,
A = alcohol,
Hex = hexane,
Ae = ether,
THF = tetrahydrofuran,
Ethyl acetate = ethyl acetate,
RT = room temperature,
Rfl = reflux.
Table I.
Solution reaction time nitrile LiALH4 temp. Mp. Des
Compound medium in hours Mol Mol rature Base Hydrochloride Yield 9-Hydroxy-9- (2-aminoethyl- Ae 2 0.1 0.1 RT 1140-52% I) -fluorene 9-hydroxy-9- (2-aminoethyl- Ae 2 0.07 0.1 RT - 188-1890 82% 1) -thiaxanthene (Isopr) m.p. 1800
61%
M.p. 1880 5-Hydroxy-5- (2-aminoethyl-Ae 2 0.028 0.028 RT 113-1140 87.5% crude I) -l0.11-dihydro-5H- (PF) 64.9% dibenzo a, d] -cycloheptene 5-hydroxy-5- (2-aminoethyl-THF 2 0.1 0.15 RT 156-1580 - 82% l) -SH-dibenzo [a, d] cycloheptene
Solution reaction time nitrile LiALH4 temp. Mp.
of
Compound medium in hours Mol Mol rature Base Hydrochloride Yield II-Hydroxy-11- (2-amino- Ae + THF 2 0.4 0.44 RT - 110I150 69% (HC1) ethyl-1) -6.11-dihydro- dibenzo [b, e] oxepin II-hydroxy-11- (2-amino-Ae + THF 2 0.055 0.1 0.50 118-119 113-1150 58% (HCl) ethyl-1) -6.11 -dihydro - dibenzo [b, e] thiepin 12-hydroxy-12- (2-amino Ae + THF 1 0.086 0.12 38-400 - 190-2000 44% (HC1) ethyl-1) -5.6.7.12 -tetra- hydrodibenzo [a, d] cyclooctene 12-hydroxy-12- (2-amino- Ae + THF 2 0.075 Oyl RT - 2080 50%
ethyl-1) -7v12-dihydro-
6H-dibenzo [b, e] -thiocin 10-hydroxy-10- (2-amino-A / H2 5 0.056 2.5 40-50-184-185 68.5% ethyl-1) -anthrone Raney-Ni Raney -Ni (HC1) 9-hydroxy-9- (1-amino-Ae 2 01; 10;
; 2 0.15 rfl. - 2150 83.5% butyl-2) fluorene 9-hydroxy-9- (1-amino- Ae 1 0.127 0.191 Rfl. 134-135 - 79.5% butyl-2) -xanthene 9-hydroxy-9- ( 1-amino- Ae 1 0.1 0.15 Rfl. - 204-205 81.5% butyl-2) -thiaxanthene 5-hydroxy-5- (1-aminobutyl- Ae 2 0.0415 0.06 rt - 166 -167 56.7%
2) -10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene 5-hydroxy-5- (1-amino-Ae + THF 1 0.1 0.15 fl.
139-140 2940 dec. 70.4% butyl-2) -5H-dibenzo [a, d] cycloheptene II-hydroxy-II- (1-amino-Ae + THF 2 0.072 0.105 100-227-228 69.5% butyl-2) -6 , 11-dihydro-dibenzo [b, e] oxepine II-hydroxy-II- (I-amino-Ae + THF 2 0.112 0.16 RT - 2530 54% butyl-2) - '6, 11-dihydro-dibenzo [b, e] thiepin 12-hydroxy-12- (1-amino-Ae 1 0.0276 0.04 rfl. - 249-250 butyl-2) -5,6,7,12-tetrahydrodibenzo [a, d ] cyclooctene
The nitriles II used as starting materials with R1 = OH and R2 = H are represented in the following way:
Option A:
5-Hydroxy-5-cyanomethyl-10,1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] -cycloheptene using
Sodium amide in liquid ammonia.
In a three-necked flask equipped with a dry ice / methanol reflux condenser, ground joint stirrer and dropping funnel, a sodium amide solution is prepared by adding 2.3 g sodium (0.1 mol) and a few granules of iron (III) nitrate to 100 ml of liquid ammonia . After the blue color has completely disappeared, 3.08 g of acetonitrile (0.075 μmol) are quickly added dropwise and immediately afterwards with 10.4 g of 10.1 1-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] cyclohepten-5-one ( Dibenzosuberon, 0.05 mol) added. The reaction mixture is stirred for 2 hours at the reflux temperature of the boiling ammonia.
The sodium compound of the 5-hydroxy-5-cyano-methyl derivative formed in this way is then decomposed by adding 6.4 g of ammonium chloride (0.12 mol). After removing the dry ice cooler and adding 80 ml of ether, the ammonia is allowed to evaporate overnight. The inorganic components are suctioned off and the ethereal solution is evaporated. The residue (8.1 g = 64.5% of theory) still contains small amounts of starting substance. The product in question is isolated in its pure form by reprecipitation from ether / gasoline.
The yield is 4.5 g (36% of theory).
M.p. 120-1220.
Variant b:
5-Hydroxy-5 -cyanomethyl-10,11 -dihydro-SH-dibenzo [a, d] -cycloheptene using
Lithium amide in liquid ammonia.
Analogous to variant a), a lithium amide solution is prepared in a three-necked flask from 1.38 g of lithium (0.2 mol) in 200 ml of ammonia. A solution of 20.8 g of dibenzosuberone (0.1 mol) and 8.2 g of acetonitrile in 40 ml of ether is then added dropwise. After a reaction time of two hours, 24.0 g of ammonium chloride are introduced. The ammonia is allowed to evaporate from the open flask overnight. After further addition of ether and suction of the inorganic constituents, 23.7 g of crude product are obtained as evaporation residue from the ethereal solution, from which 18.5 g (75% of theory) of pure substance are isolated by reprecipitation according to variant a (mp. 120-121 ).
The following nitriles II, used as starting materials, with R1 = OH and R2 = H, are obtained in an analogous manner, the reaction conditions given in Table II being used:
Table II ketone ketone nitrile metal amide ammonia m.p. solution yield yield
Compound (mol) (mol) (mol) (ml) C medium crude pure 9-hydroxy-9-cyanomethyl- 0.15 0.225 0.3 Na 300 110-111 Benz 96% 65% fluorene 9-hydroxy-cyanomethyl- 0 , 2 0.4 0.4 Li 750 137-138 Benz 91% 73% xanthene 9-hydroxy-9-cyanomethyl- 0.3 0.6 0.6 Li 1200 127-128 PF - 77% thiaxanthene 5-hydroxy- 5-cyanomethyl-0.05 0.075 0.1 Na 100 120-122 Ae / Benz about 64% 36% 10.1 1-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] cycloheptene
5-hydroxy-5-cyanomethyl-0.1 0.2 0.2 Li 200 121-122 B. et al. Isopr - 75%
10.11 -dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene 5-hydroxy-5-cyanomethyl- 0.2 0.4 0.4 Li 400 202-204 A 90% 73%
5H-dibenzo [a, d] cycloheptene 1 1-hydroxy-1 1-cyanomethyl 0.2 0.4 0.4 Li 500 147-148 B - 90.5%
6.1 1-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin II-hydroxy-II-cyanomethyl- 0.05 0.1 0.1 Li 150 119-120 B / hex 87% 53% 6.1 1-dihydro- dibenzo- [b, e] thiepin 12-hydroxy-12-cyanomethyl- 0.1 0.1 0.1 Li 500 161-163 Isopr 66.5% 46%
5,6,7,1 2-tetrahydrodibenzo [a, d] cyclooctene 12-hydroxy-12-cyanomethyl-0.1 0.1 0.1 Li 300 143-145 A 57.7% 7,12-dihydro-6H -dibenzo- [b, e] thiocin
10-Hydroxy-10-cyanomethyl- 0.15 0.3 0.3 Na 750 170-171 Isopr - 64.5% anthrone 9-Hydroxy-9- (1-cyanopropyl 0.15 0.3 0.3 Na 300 133-135 PF 95% 83% l) -fluorene 9-hydroxy-9- (1-cyanopropyl- 0.15 0.3 0.3 Li 500 133 - 92%
1) -fluorene 9-hydroxy-9- (1-cyanopropyl- 0.15 0.025 0.3 Li 500 106-107 PF ¯ 100% l) -xanthene 9-hydroxy-9- (1-cyanopropyl 0.15 0 , 3 0.3 Li 500 103-104 Isopr 95% l) -thiaxanthene 5-Hydroxy-5- (1-cyanopropyl- 0.15 0.3 0.3 Li 300 141-142 Isopr 100% 72.3% 1 ) -10,
1 1-dihydro-5H- dibenzo [a, d] cycloheptene 5-hydroxy-5- (1-cyanopropyl- 0.15 0.3 0.3 Li 400 161-162 A 92% -
1) -5H-dibenzo [a, d] - cycloheptene 11-hydroxy-11- (1-cyano- 0.1 0.2 0.2 Li 300 158-159 B 95% 65% propyl-1) -6, 11 -dihydro-dibenzo [b, e] oxepine
Ketone nitrile metal amide ammonia m.p. solution yield yield
Compound (Mol) (Mol) (Mol) (ml) C medium raw pure II-Hydroxy-II- (l-cyano- 0.15 0.3 0.3 Li 500 - - propyl-1) -6.11- dihydro-dibenzo [b, e] thiepin 12-hydroxy-12- (1-cyano-0.15 0.3 0.3 Li 300 115-116 isopr - 36% propyl-1) -5.6.7, 12 -tetra- hydrodibenzo [a, d] cyclooctene B.
Preparation of compounds of the formula I in which R1 and R2 together form a double bond from compounds I where R1 = OH and
R2 = H by subsequent dehydration.
Example 20 11 1- (l-aminobutylidene-2) -6, 1 1-dihydro- dibenzo [b, e] oxepine (variant 1)
12 g of II-hydroxy-II- (l-aminobutyl-2) -6.11-dihydro-dibenzo [b, e] oxepine / hydrochloride (0.0376 mol) prepared in accordance with A are dissolved in 50 ml of alcohol, the Room temperature is saturated with dry hydrogen chloride, heated to boiling for 1 hour. After cooling, 6.8 g of analytically pure hydrochloride of 11- (1-aminobutylidene -2) -6.11-dihydro-dibenzo [b, e] oxepine of melting point 223-224 crystallize out. A further 3 g of the desired product are isolated from the mother liquors by partial evaporation and subsequent recrystallization from isopropanol. The total yield is 86.7% of theory. Th.
Example 21 5- (1-Aminobutylidene-2) -dibenzo [a, d] cycloheptene (variant 2)
11.3 g of 5-hydroxy-5- (1 aminobutyl-2) -dibenzo [a, d] cycloheptene (0.0405 mol) prepared according to A are dissolved in 100 ml of 48% strength hydrobromic acid and heated for 1 hour on a boiling water bath . After excess sodium hydroxide solution has been added, the base is isolated by etherification and purified by high vacuum distillation. The yield is 7.2 g of a slightly yellowish oil (68% of theory) with a boiling point of 160-162 / 0.2 mm. The hydrochloride melts at 194-195 (isopropanol).
Examples 22 to 35
In a manner analogous to that described in Examples 20 and 21, the following compounds are obtained, the reaction conditions given in Table III being used.
Table III
Solution reaction time m.p. of yield
Connection variant medium (hours) temperature hydrochloride 9- (l-aminoethylidene) fluorene 1 A / HC1 ¸ Rfl. 268-270 60.1% 9- (1-aminoethylidene) -xanthene 1 A / HC1 ¸ RT 1750 93% 9- (1-aminoethylidene) -thiaxanthene 1 A / HC1 1 Rfl. 183-184 90.2% 5- (1-aminoethylidene) -10,11-dihydro- 1 A / HCl 1 Rfl. 2082090 59.5%
5H-dibenzo [a, d] cycloheptene 5- (1-aminoethylidene) -5H-dibenzo [a, d] - 1 A / HCl 1 Rfl. 232-233 65.5% cycloheptene 11- (1-aminoethylidene) -6,11-dihydro- 1 A / HC1 1 Rfl.
235-237 37.1% dibenzo [b, e] oxepin 11- (1-aminoethylidene) -6,11-dihydro-1 A / HC1 1 Rfl. 217-218 83.0% dibenzo [b, e] thiepin 12- (1-aminoethylidene) -5,6,7,12-tetra-1 A / HCl 1 rfl. 243-245 47.5% hydrodibenzoa, d] cyclooctene 9- (11-aminobutylidene-2) fluorene 2 48% HBr 2 1000 2390 91.0%
Glacial acetic acid 9- (1-aminobutylidene-2) -thiaxanthene 1 A / HCl 1 Rfl. 232-233 84.0% 5- (1-aminobutylidene-2) -10.1 1-dihydro- 1 A / HC1 1 Rfl.
219-220 79.5% 5H-dibenzo [a, dj cycloheptene 5- (1-aminobutylidene-2) -5H-dibenzo- 2 48% HBr 1 1000 194-195 68% [a, d] -cycloheptene 1 1- (1-aminobutylidene-2) -6,11-dihydro- 1 A / HC1 1 Rfl. 223-224 86.7% dibenzo [b, e] oxepin 1 1- (1-aminobutylidene-2) -6,11-dihydro-1 A / HCl 1 rfl. 2670 93.5% dibenzo [b, e] thiepin 12- (1-aminobutylidene-2) -5,6,7,12-1 A / HCl 1 rfl. 271-272 78.5% tetrahydro-dibenzo [a, d] cyclooctene C. Preparation of compounds of the formula I in which R1 and Rs together form a double bond from compounds II in which R1 and R2 together form a double bond.
Example 36 5- (1-aminobutylidene-2) -10,11 -dihydro-5H dibenzoa, d] cycloheptene
5.9 g (1-cyanopropylidene-1) -10,11-dihydro-5H-di-benzo [a, d] cycloheptene (0.023 mol) are dissolved in an ethereal solution (100 ml) with 1.14 g lithium aluminum hydride (0, 03 mol) refluxed for 2 hours. After careful addition of saturated, aqueous common salt solution, the precipitated hydroxides are suctioned off and the basic components are precipitated as hydrochloride from the dried ethereal solution. After a single reprecipitation from alcohol / ether, the yield of the analytically pure product is 4.8 g (70.6% of theory) with a melting point of 224-225.
Examples 37 to 42
In a manner analogous to that described in Example 36, the following compounds are obtained, the reaction conditions given in Table IV being used.
Table IV
Reaction time nitrile LiALH4 Kp. Mp.
Compound (hours) Temperature (mol) (mol) Base hydrochloride Yield 5- (1-aminoethylidene) -10.11- 2 0-5 0.05 0.11 151-1520 208-210 73% dihydro-5H-dibenzo- 0.15 mm (Isopr) [a, d] cycloheptene l l- (l-aminoethylidene-6.11- 2 -100 0.05 0.11 - 235-2370 5r6 dihydro-dibenzo [b, e] oxepin 9- (1-aminobutylidene-2) - 21/2 -100 0.044 0.088 - 187-1880 49% xanthene 5- (1-aminobutylidene-2) - 2 Rfl.
0.0228 0.03 224-225 70.6%
10.1 l-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] cycloheptene 5- (1-aminobutylidene-2) - 1 40 0.02 0.026 157-1600 - 76.4%
5H-dibenzo [a, d] cycloheptene 0.2 mm
The nitriles II used as starting materials, in which R1 and Ro together form a double bond, are produced by dehydrating the nitriles II with R1 = OH and R2 = H in the following ways:
Variant a: 5-cyanomethylene-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene
10 g of 5-hydroxy-5-cyano-methyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene (0.0405 mol) prepared according to A are heated to boiling for 1 hour in 150 ml of isopropanol saturated with hydrogen chloride.
The reaction mixture is then evaporated (residue 9.0 g, melting point 137-1380) and the product is recrystallized from a 100-140 boiling petroleum fraction. The analytically pure crystals melt at 143-1440, the yield is 7.2 g (79% of theory).
Variant b:
9- (1 -cyanopropylidene-1) -xanthene
13 g of 9-hydroxy-9- (1-cyanopropyl) -l-xanthene (0.049 mol) prepared according to A are mixed well with 25 g of phosphorus pentoxide and heated to 1500 in an oil bath for 1 hour. After careful addition of 300 ml of water, 10.5 g (86.8% of theory) of a yellow-red, slowly crystallizing oil are obtained from the reaction mixture, which is subjected to high vacuum distillation (boiling point 160 to 1620 ). From 9 g of this red oil, after boiling with gasoline, 7.0 g (57.8% of theory) of analytically pure 9- (1 cyanopropylidene) -xanthen of melting point 82 to 830 are obtained.
Variant:
1 2-cyanomethylene-5,6,7,1 2-tetrahydroa, d] cyclo-octene
14.8 g of 1 2-hydroxy-1 2-cyano-methyl-5,6,7,12-tetrahydro [a, d] cyclooctene prepared according to A are dissolved as the crude product (86% of the calculated nitrogen value) in 100 ml of alcoholic hydrochloric acid , refluxed for one hour and, after evaporation, subjected to a high vacuum distillation. The forerun consists mainly of 5,6,7,1 2-tetrahydro-dibenzo [a, d] cycloocten-12-one (4.5 g, boiling point 0.8 173-1780); while the main fraction of 7.5 g (63% of theory, bp 08 182 to 1830) consists of the product sought. Mp. 64 to 650 (gasoline).
In an analogous manner, the following nitriles II used as starting materials are obtained, in which R1 and Re together form a double bond, the reaction conditions given in Table V being used.
Table V
Dehydration reaction time bp. M.p. yield compound medium (hours) temperature C oC 0 9-cyanomethylene fluorene P200 1600 155-164 110-111 78.1
0.05 mm 9-cyanomethylene xanthene A / HC1 1 Rfl. 196-200 134-135 87.4
0.4 mm 9-cyanomethylene thiaxanthene A / HCl 1 Rfl. - 156-158 91.1 5-cyanomethylene-10,11-dihydro- A / HC1 1 Rfl. - 105-106 81.0 5H-dibenzo [a, d] cycloheptene 5-cyanomethylene-5H-dibenzo isopr. 1 ril. - 143-144 79.5 [a, d] cycloheptene HCl II-cyanomethylene-6,11-dihydro A / HCl 1 Rfl. - 150-151 67.6 dibenzo [b, e] oxepin
11-cyanomethylene-6,11-dihydro-A / HCl 1 rfl.
- 176-177 83.5 dibenzo {b, e] thiepin 12-cyanomethylene-5,6,7,12-tetra-A / HCl 1 rfl. 182-183 64-165 63.5 hydro-dibenzo [a, d] cyclooctene 0.8 mm
10-cyanomethylene anthrone oxalic acid 20 min. 1400 - 191-192 60.0 9- (1-cyanopropylidene-1) fluorene P2O5 1/2 1500 170-171 77-78 92.0
0.1 mm 9- (1-cyanopropylidene-1) -xanthene P2O5 1 1500 160 82-83 86.8
0.2 mm raw pr.
9- (1-Cyanopropylidene-1) -xanthene A / HC1 1 Rfl. 170-175 79-80 80.5
0.1 mm 9- (1-cyanopropylidene-l) - A / HCl 1 Rfl. - 106-107 85.5 thiaxanthene 5- (1-cyanopropylidene-1) -10.11- A / HC1 1 Rfl. 173-185 86-88 89.5 dihydro-5H-dibenzo [a, d] - 0.1 mm cycloheptene 5- (1-cyanopropylidene-1) -5H- P205 1 1601700 - 141-142 74.5 dibenzoa, djcycloheptene II- (l-Cyanopropylidene-1) -6,1- A / HCl 1 Rfl. - 126-127 73.5 dihydro-dibenzo [b, e] oxepin 11- (1-cyanopropylidene-1) -6.11- A / HCl 1/2 rfl. - 112-113 62.5 dihydro-dibenzo [b, e] thiepin D.
Preparation of compounds of the formula I with R1 = H and R2 = H from compounds II (nitriles) with R1 = H and R2 = H.
Example 43
1 1- (1-aminobutyl-2) -6,11-dihydro-dibenzo- [b, e] oxepine
To a suspension of 3.8 g of lithium aluminum hydride in ether (0.1 mol) are added at 0 to 50 with thorough stirring 17.5 g of 11- (1-cyanopropyl-1) -6,11-dihydro-dibenzo [b, e ] oxepin (0.06667 mol) in 150 ml of ether was added dropwise. After a reaction time of two hours at 5 to 100, the mixture is decomposed by adding saturated aqueous common salt solution, the precipitated hydroxides are suctioned off and the basic components are precipitated from the dried Sither solution by adding ethereal hydrochloric acid. After recrystallization from isopropanol, 17.5 g of 11- (1-aminobutyl-2) -6,11-dihydro-dibenzo [b, e] oxepine (87% of theory) are obtained as the hydrochloride; M.p. 219-2200.
Example 44 9- (2-Aminoethyl) -xanthene
45 g (0.21 mol) of 9-cyanomethyl-xanthene are catalytically hydrogenated in a mixture of 500 ml of glacial acetic acid and 5 ml of concentrated sulfuric acid after adding 2 g of platinum oxide within 4 hours without pressure. The acetic acid is then largely removed by evaporation in vacuo (about 3/4 of the volume).
The residue is taken up in water and the neutral products are removed by etherification. The basic products are then set free by adding 2N sodium hydroxide solution and isolated by extraction of ether. The residue from evaporation of the ethereal solution yields, after high vacuum distillation, 28.4 g (60% of theory) of 9- (2-aminoethyl) -xanthen of bp 145-1480.
Example 45
9- (1-aminobutyl-2) -xanthene
22 g of 9- (1-cyanopropyl-1) -xanthene (0.0885 mol) are reduced in 350 ml of absolute ether with 5.05 g of lithium aluminum hydride (0.133 mol) by heating to reflux for two hours. It is then decomposed with sodium chloride solution and then isolated by immediate precipitation from the filtered ethereal solution 25.5 g (98% of theory) of the desired hydrochloride with melting point 251-2520.
Examples 46 to 57
In a manner analogous to that described in Examples 43 to 45, the following compounds are obtained, the reaction conditions given in Table VI being used.
Table VI
Reaction temperature solution nitrile reduction bp. Mp / salt yield compound time (hours) oC medium (mol) medium C% 9- (2-aminoethyl-1) - 32 RT A 0.1 5 g 0.2 mm 233-2340 82.5 fluorene RaNi / H2 131-135 HCl 9- (2-aminoethyl-1) - 1 Rfl. THF / Ae 0.05 0.075 mol - 166-167 57.5 xanthene LiAIH4 maleate 9- (2-aminoethyl-1) - 4 RT glacial acetic acid 0.21 2 g 0.5 mm - 60.0 xanthene (H2SO4 1%) PtO2 / H2 145-148 9- (2-aminoethyl-1) - 2 Rn. THF / Ae 0.154 0.24 Mol 0.3 mm 1800 78 thiaxanthene LiAlH4 160162 Maleate 5 (2-Aminoäthyi-1) 2 Rfl.
Ae 0.095 0.143 mol 0.1 mm 237-2380 84.0 10.11-dihydro-5H-LiAlH4 148-149 HCl dibenzo [a, d] cyclo heptene 5- (2-aminoethyl) -5H 1,350 THF / Ae 0.025 0.035 mol - 23 8-2400 80.0 dibenzo [a, d] cyclo- LiAlH4 HC1 heptene 5- (2-aminoethyl-1) - 3 0-100 THF / Ae 0.0426 0.086 mol 0.3 mm 1560 81, 0 6.11 -dihydro-5H- 163-164 maleate dibenzo [b, e] oxepin 11- (2-aminoethyl-1) -1 RT THF / Ae 0.3 0.45 mol - 251-2520 67
6,11-dihydro-HC: dibenzo [b, e] thiepin 9- (1-aminobutyl-2) -2 Rfl. Ae 0.056 0.084 mol - 242-243 73 fluorene HCl 9- (1-aminobutyl-2H) - 2 Rfl.
Ae 0.0885 0.133 mol - 251-252 98.0 xanthene HC1 9- (1-aminobutyl-2) - 2 Rfl. Ae 0.1 0.15 mol - 243-244 89.0 thiaxanthene HCl II- (1-aminobutyl-2) -2 + 100C Ae 0.0667 0.1 mol - 219-2200 87
6,11-dihydro-HCl dibenzo [b, e] oxepin
The nitriles II used as starting materials with R1 = H and R2 = H are obtained from the nitriles II, in which R1 and R2 together form a double bond, in the following way: II- (cyanomethyl) -6, 11 -dihydro-dibenzo [b , e] -oxepine
A saturated mercury (II) chloride solution is produced from 150 ml of dried ether. After adding 12 g of aluminum semolina, the solution is left to stand for 3-5 minutes and decanted after shaking twice.
The aluminum etched in this way is then washed several times with absolute ether and finally covered with 300 ml of ether in a stirring apparatus. Then 12 g of II- (cyanomethylene) 6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepine (0.051 mol) prepared according to C are added, and 12 ml of water are added dropwise with vigorous stirring over the course of 5 hours. The reaction mixture then remains overnight. The inorganic components are filtered off with suction, the filtrate is evaporated in vacuo and 11.5 g (95.5% of theory) of practically pure reduction product of melting point 85-860 are obtained. After recrystallization once from a petroleum fraction with a melting point of 100 to 1400, the melting point rises to 87-890. The UV spectrum proves the absence of the cross-conjugated double bond.
The following nitriles II, used as starting materials, with R1 = H and = = H (Table VII) are obtained in an analogous manner.
Table VII Compound Melting Point Solvent Yield (%) 9-cyanomethyl-fluorene 134-1350 ethyl acetate 92 9-cyanomethyl-xanthene 140-141 isopr. 94.2 9 = cyanomethyl-thiaxanthene 72-73 PF 91 5-cyanomethyl-10.11 -dihydro-5H-dibenzo- 91-92 isopr. 88.0 [a, d] -cycloheptene 5-cyanomethyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene 102-103 PF 89.0 11-cyanomethyl-6,11-dihydro-dibenzo-87-89 PF 95.5 [ b, e] oxepin II ° Cyanomethyl-6,11-dihydro-dibenzo-124-126 C2H OH 94.5 [b, e] thiepin 9- (1-cyanopropyl-1) -fluorene 81-82 isopr. 69.5 9- (1-Cyanopropyl-1) -xanthene 113-114 Gasoline 72.0 9- (1-Cyanopropyl-1) -thiaxanthene 101-102 Isopr.
84.5 9- (1 -Cyanopwpyl-1) -6, 11-dihydro-dibenzo- 165-170 - 81.2 [b, e] oxepin 0.2 * * bp o C / mm Hg E. Production of compounds of the formula I with Rl = H and R2 = H by subsequent
Hydrogenation of compounds of the formula I in which R1 and Rr together form a double bond.
Example 58 5- (2-Aminoethyl) -1 0.11 -dihydro-5H-dibenzo [a, d] -cycloheptene
23.5 g of 5- (2-aminoethylidene 1) - 10, 11 -dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene (0.1 mol) prepared according to C are dissolved in 150 ml of alcohol and, after adding a small portion of caustic soda, in Hydrogenated in the presence of 3 g of Raney nickel at 5 atm hydrogen pressure. The catalyst is filtered off, the solvent is evaporated and the oily residue is distilled in a high vacuum.
18.7 g (79% of theory) of 5- (2-aminoethyl) 10.11 dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene with a boiling point of 148-14'90 are obtained. The corresponding hydrochloride melts at 237-2380.
F. Preparation of compounds of formula I with R1 = H and R2 = H by hydrogenation of
Compounds of the formula II (nitriles) in which
R1 and R. together form a double bond.
Example 59
9- (2-aminoethyl) fluorene
20 g of cyanomethylene fluorene prepared according to C (0.1 mol) are hydrogenated without pressure in alcoholic solution (100 ml) after adding 4 g of Raney nickel, 25 ml of saturated ammoniacal alcohol and a cookie of caustic soda. The solution freed from the catalyst by filtration gives, after evaporation, a dark colored, oily residue which dissolves in hydrochloric acid. After etherification, the base released with 2N sodium hydroxide solution is distilled in a high vacuum. This gives 14 g (67% of theory) of 9- (2-aminoethyl) fluorene, which has a boiling range of 131-1350 at 0.2 mm.
The hydrochloride recrystallized from isopropanol melts at 233-2340.
PATENT CLAIM I
Process for the preparation of new tricyclic ethylamines of the formula I.
EMI9.1
in which X is oxygen, sulfur, a saturated or unsaturated, straight-chain or branched alkylene group with 2 to 3 carbon atoms, the group -CH2O-, -CH S-, -CHSCH -S-, the carbonyl groups or a valence stroke, R is hydrogen or a lower alkyl group, Rt is hydrogen or the hydroxy group and R2 is hydrogen, where R1 and R2 can also together represent a double bond, characterized in that a compound of the formula II
EMI9.2
reduced.