Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.1
in welcher Formel R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, Rl ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit je 1 bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine alicyclisch substituierte Methylgruppe mit insgesamt 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, R3 eine alicyclische Gruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, die an den Kohlenstoffatomen 1 bis 4 (ausgehend vom die alkoholische Hydroxylgruppe tragenden C Atom an numeriert) substituiert sein kann durch einen alicyclischen Rest, bedeutet.
Wenn R ein Wasserstoffatom ist, enthalten R2 und Ra vorzugsweise keine direkt an das die alkoholische Hydroxylgruppe tragende C-Atom gebundenen Reste -CH2-Aryl und -CH2-CH=CH2.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze sind von therapeutischem Wert wegen ihrer Einwirkung auf das zentrale Nervensystem, insbesondere jedoch auf Grund ihrer analgetischen, sedativen und den Hustenreiz vennindernderEffekte. In gewissen Fällen ist auch ihre Gegenwirkung gegenüber narkotischen Drogen von Wert. Falls die Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen erhalten werden, können sie auch in pharmazeutisch verträgliche Salze übergeführt werden.
Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren ist gekennzeichnet durch katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel
EMI1.2
gefolgt von der Umsetzung des erhaltenen Hydrierungsproduktes mit einer organornetallischen Verbindung, z.B. einem Grignardsreagenz oder einer Organolithiumverbindung, welche einen Rest R3 gebunden an das Metallatom trägt Vorzugsweise wird zu der katalytischen Hydrierung ein Katalysator aus Raney-Nickel verwendet, wobei bei erhöhten Temperaturen und Drucken gearbeitet werden kann, beispielsweise bei 100 - 200"C und bis zu 200 Atm.-Druck.
Die Einführung der Gruppe Ra kann ausgeführt werden, z.B. ausgehend von 6,1 4-Endoäthan-7-acetyl4etrahydrothebain der Formel (IV) nach Methoden, analog denjenigen wie sie in den britischen Patenten Nr. 925 723, 937214 und 969 263 beschrieben sind, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Grignard Reagens oder einer Organo-Lithium-Verbindung.
Gegebenenfalls wird anschliessend die Überführung des Verfahrensproduktes in das entsprechende Oripavin-Derivat, gefolgt von O-Acylierung, oder N-Demethylierung, gefolgt von N-Alkylierung oder -Acylierung durchgeführt. Das 6,14-Endoäthan-7-acetyl-tetrahydrothebain wird erhalten durch Hydrierung von 6,1 4-Endoäthen-7-acetyl-tetrahydrothebain der Formel (III), dessen Herstellung seinerseits beschrieben ist im britischen Patent Nr. 902 659. Die Hydrierung kann bei Zimmertemperatur und Atm.-Druck unter Verwendung eines Palladium-Katalysators durchgeführt werden. Unter diesen Bedingungen tritt keine Reduktion der Ketogruppe ein. Man kann gegebenenfalls auch bei 50"C und 3 Atm. oder bei 60"C und 45 Atm. hydrieren.
EMI1.3
Ähnliche Verbindungen mit anderen Acylgruppen in 7 Stellung (z.B. der Propionylgruppe) können in analoger Weise hergestellt werden. Verbindungen der Formel I, in welcher Rl eine andere als eine Methylgruppe darstellt, können gewünschtenfalls hergestellt werden aus den entsprechenden Verbindungen, worin R1 eine Methylgruppe ist. Die Northebain- oder Nororipavin-Derivate, in welchen R1 ein Wasserstoffatom darstellt, können erhalten werden durch Umsetzung der Verbindungen, welche an der Stelle Rt eine Methylgruppe enthalten mit einem Halogencyan und Entfernung der Cyan Gruppe aus den erhaltenen N-Cyan-Verbindungen.
Die erhaltenen Northebain- und Nororipavin-Verbindungen der Formel I, worin R1 eine Wasserstoffatom darstellt, können dann entweder durch Alkylierung mit einem Alkyl Alkenyl- oder Alkynylhalogenid der Formel Rl-Hal, worin Hal ein Halogenatom darstellt oder durch Acylierung, gefolgt durch Reduktion des erhaltenen Amids mit Lithiumaluminiumhydrid, dargestellt werden.
Verbindungen der Formel I worin R1 eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe hat, können gleichfalls erhalten-werden aus dem Endoäthan-thebain oder Diäthyl-azodicarboxylat, wobei die Methylen-bis -Verbindungen der Formel Analyse für Cz3H2DNO4
Gefunden: C 71,6 H 7,6 N 3,7
Berechnet: C 72,0 H 7,6 N 3,7 a2) 5 g 7-Acetyl-6, 1 4-Endoätheno-tetrahydrothebain in 200 ml Äthanol wurden in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle (10%, 0,5 g) bei 4,1 Atm. und 50"C 10 Stunden lang katalytisch hydriert. Filtrieren verdampfen des Filtrats und Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol ergaben 3,5 g Smp. 133-1360C.
Herstellung von 6,14-Endoäthano-7-(2-hydroxy-2-butyl) -tetrahydrothebain b) 100 g = 0,26 Mol 7-Acetyl-6,14-Endoäthano-tetrahydrothebain in 2,5 Liter Äther wurden unter Rühren zu einer siedenden Lösung von Äthylmagnesiumjodid, hergestellt aus 19 g = 0,79 Mol Magnesium und 122 g = 0,78 Mol Äthyljodid in 100 ml Äther hinzugefügt. Das Gemisch wurde hierauf unter Rühren am Rückfluss 1/2 Stunden lang erwärmt.
EMI2.1
entstehen, die ihrerseits direkt in Verbindungen der Formel I mittels Behandlung mit einem Alkylhalogenid der Formel Rl-Hal übergeführt werden können, worin Hal ein Halogenatom und R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist Ähnliche Reaktionen können durchgeführt werden an den in 7-Stellung mit einem Acylrest substituierten Verbindungen der Formel (III) und (in), welche in der Folge mit Grignard Reagentien nach der in den britischen Patenten Nr. 925 723, 937214 und 969263 beschriebenen Verfahren umgesetzt werden können.
Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen können mit entsprechenden Säuren, z.B.
Salzsäure, nach den üblichen hierfür geeigneten Methoden hergestellt werden.
Beispiel 1 Herstellung von 7-Acetyl-6, 14-Endoäthano-tetrahydrothebain al) 225 g 7-Acetyl-6,14-Endoätheno-tetrahydrothebain in 450 ml Essigsäure wurden in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle (10%, 4,5 g) bei 60"C und 45 Atm. 15 Stunden lang hydriert. Nach Entfernung des Katalysators wurde das Lösungsmittel eingedampft, wobei eine Harzartige Masse zurückblieb, welche in Wasser aufgelöst wurde und mit Holzkohle behandelt wurde. Schliesslich wurde filtriert und die Lösung mit Ammoniak alkalisch gemacht. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert. Dieses Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 183 g vom Smp. 1360C. Ein erneut umkristallisierte-s Produkt ergab den Smp. 1360C.
Hernach wurde es zu einer gesättigten, wässrigen Lösung von 5 Liter Ammoniumchlorid hinzugefügt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht zwei mal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Produkt wurde aus wässrigem Methanol auskristallisiert und umkristallisiert aus Äthanol. Erhalten wurden 40,6 g Smp. 145,5"C.
Beispiel 2
6,14-Endoäthano-7-(2-hydroxy-2-propyl)-tetrahydrothebain
126 g 7-Acetyl-6, 1 4-endoäthano-tetrahydrothebain in 600 ml Benzol wurden unter Rühren zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid, hergestellt aus 32,2 g Magnesium und 187,5 g Methyljodid in 300 ml Äther und 300 ml Benzol hinzugefügt. Nachdem über Nacht stehengelassen worden war, wurde das Gemisch zu einer gesättigten wässrigen Lösung von 51 Ammoniumchlorid hinzugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wässrige Schicht mit Äther extrahiert und die vereinigten, organischen Lösungen getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert und ergab 106 g Smp. 1420C.
Beispiel 3
6,14-Endoäthano-7-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-2-butyl)-tetra- hydrothebain
Es wurde eine Lösung von tert.-Butylmagnesiumchlorid hergestellt aus 38,1 g Magnesium in 300 ml Äther und 145 g 2-Chlor-2-methylpropan in 200 ml Äther und 200 ml Benzol.
Das Gemenge wurde über Nacht gerührt, worauf eine Titration Umsetzung im Ausmass von 67% zum Grignard-Reagens ergab. Zu der Lösung wurden unter Rühren im Verlauf von einer Stunde 100 g 7-Acetyl-6,14-endoäthano-tetrahydrothebain gelöst in 500 ml Benzol, hinzugegeben. Nachdem über Nacht stehengelassen worden war, wurde das Gemisch zu einer gesättigten, wässrigen Lösung von 5 Liter Ammoniumchlorid zugegeben. Hernach wurde die organische Schicht abgetrennt, die wässrige Schicht weiter extrahiert, worauf aus Methanol 28,4 g des Produktes erhalten wurde. Ein aus Methanol umkristallisiertes Produkt zeigte den Smp. von 1880C.
Analyse für C27H39NO4:
Gefunden: C 73,2 H 9,0 N 2,9
Berechnet: C 73,4 H 8,9 N 3,2
Beispiel 4
6,14-Endoäthano-7-(2-hydroxy-3-methyl-2-butyl)-tetrahydro thebain
Es wurde eine Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid hergestellt aus 48,6 g Magnesium in 300 ml Äther und 157 g Chlorpropan in 200 ml Äther und 200 ml Benzol. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, worauf eine Titration ergab, dass eine Umhandlung von 73% des Grignard-Reagens stattgefunden hatte. Im Verlauf von einer Stunde wurde zu diesem Gemenge 140 g 7-Acetyl-6,14-endoäthano-tetrahydrothebain gelöst in 800 ml Benzol hinzugegeben, wobei gerührt wurde. Nachdem 5 Stunden lang weitergerührt worden war, wurde das Gemenge über Nacht stehen gelassen. Hernach wurde das Gemisch zu einer gesättigten, wässrigen Lösung von 5 Liter Ammoniumchlorid hinzugefügt.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wässrige Schicht mit Äther extrahiert und die vereinigten organischen Schichten eingedampft. Die erhaltene harzartige Masse wurde aus Methanol kristallisiert, wobei der Hauptanteil der phenolischen Kristalle verworfen wurde. Die Mutterlauge wurde eingedampft und der Rückstand wiederholt aus einem Gemisch von 100 ml 2 n Natronlauge und 200 ml Äthanol umkristallisiert. Erhalten wurden 38 g des Produktes vom Smp. 157 - 158"C.
Analyse für C26} NO4:
Gefunden: C 73,4 H 8,7 N 3,1
Berechnet: C 73,1 H 8,7 N 3,3
Beispiel 5
6,14-Endoäthano-7-(2-hydroxy-3-methyl-2-pentyl) -tetrahydro thebain und 6,14-Endoäthano-7-(1 -hydroxyäthyl)-tetrahydro- thebain
Es wurde eine Lösung von sekundärem utylmagnesium- chlorid hergestellt aus 48,6 g Magnesium in 300 ml Äther und 185 g 2-Chlorbutan in 200 ml Äther und 200 ml Benzol.
Nachdem über Nacht gerührt worden war, wurden 140 g 7-Acetyl-6,14-endoäthano-tetrahydrothebain in 800 ml Benzol unter Rühren im Verlauf von einer Stunde hinzugegeben.
Nachdem weitere 5 Stunden lang gerührt worden war, wurde über Nacht stehengelassen. Das Gemenge wurde zu einer gesättigten, wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid hinzugefügt. Nach Extraktion der letzteren und Eindampfen der organischen Extrakte wurde das erhaltene Harz zwei mal aus einem Gemisch von 200 ml 2 n Natronlauge und 200 ml Äthanol auskristallisiert. Hernach wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 16,2 g 6,1 4-Endoäthano-7-(2-hydroxy-3- -methyl-2-pentyl)-tetrahydrothebain erhalten wurden. Smp.
162-164"C.
Analyse für C27H,9NO4:
Gefunden: C 74,1 H 8,8 N 3,7
Berechnet: C 73,4 H 8,9 N 3,2
Zur methanolischen Mutterlauge wurde Wasser hinzugefügt und das kristalline Produkt im Gewicht von 42 g abgetrennt. Es wurde aus wässrigem Isopropanol umkristallisiert und gereinigt durch wiederholte Chromatographie an einer Tonerdekolonne in Diisopropyläther. Das so erhaltene Produkt wurde umkristallisiert aus wässrigem Methanol und ergab 2,4 g 6,1 4-Endoäthan-7-( 1 -hydroxyäthyl)-tetrahydrothe- bain. Smp. 64 - 66 C.
Analyse für C23H3,lNO4:
Gefunden: C 71,3 H 8,0 N 3,8
Gefunden: C 71,6 H 8,1 N 3,6
Beispiel 6 a) N-Cyan-6, 14-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-propyl-tetrahy- dronorthebain
46 g 6,1 4-Endoäthano-7-(2-hydroxy-2-propyl)-tetrahydro- thebain und 13,5 g Bromcyan wurden in 80 ml Methylenchlorid gelöst und über Nacht stehengelassen. Die Lösung wurde eingedampft und das Produkt aus Äthanol umkristallisiert.
Erhalten wurden 38,2 g mit dem Smp. 2-50C.
Analyse für C24H30N2O4:
Gefunden: C 69,6 H 7,0 N 6,9
Berechnet: C 70,2 H 7,4 N 6,8 b) 6,14-Endoäthano-7-(2-hydroxy-2-propyl)-tetrahydronor- thebain
Diese Verbindung wurde durch Hydrolyse von N-Cyano -6,14-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-propyl)-tetrahydronorthebain in 68%iger Ausbeute, mit einem Schmelzpunkt von 145 146 C, nach folgender Methode erhalten, wie sie zur Herstellung von 6,1 4-Endoäthano-7-(l -hydroxy-l -cyclohexyl-l -äthyl)- -tetrahydronorthebain verwendet wurde, nämlich: 36,2 g der genannten Verbindung wurden unter Rühren zu einer Lösung von 36,2 g Kaliumhydroxid in 440 ml Diäthylenglykol bei 170"C unter Stickstoff hinzugegeben. Das Gemisch wurde 5/4 Stunden lang bei 1700C gerührt.
Schliesslich wurde das Gemisch auf 3 Liter Eiswasser gegossen. Die Fällung wurde abfiltriert, aus Methanol auskristallisiert und aus Äthanol umkristallisiert. Erhalten wurden 27,9 g Substanz. Ein aus Äthanol umkristalisiertes Muster ergab den Smp. von 1740C.
c) N-Propyl-6, 14-endäthano-7-(2-hydroxy-2-propyl)-tetra- hydronorthebain
6,0 g 6,14-Endoäthano-7-(2-hydroxy-2-propyl)-tetrahydronorthebain, 9,0 g Propyljodid und 15 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in Aceton am Rückfluss 20 Stunden lang gerührt. Das heisse Gemenge wurde filtriert, das Filtrat eingeengt und Wasser dazugegeben. Die feste Substanz wurde aus wässrigem Aceton abfiltriert und umkristallisiert. Erhalten wurden 5,4 g mit dem Smp. 136 bis 138"C.
Analyse für C26H3FNO4:
Gefunden: C 72,6 H 8,8 N 3,4
Berechnet: C 73,0 H 8,7 N 3,3
5,5 g 7-Acetyl-6,1 4-endoäthano-tetrahydronorthebain-hy- drochlorid wurden in Wasser gelöst, die Lösung alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert Der Extrakt wurde getrocknet und eingeengt. Das Harz wurde in 44 ml Aceton gelöst und am Rückfluss 17 Stunden lang mit 9,2 g Propyljodid und 15 g wasserfreiem Kaliumcarbonat gerührt. Die heisse Lösung wurde filtriert, der Rückstand mit Aceton gewaschen und die vereinigten Flüssigkeiten zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, worauf die Extrakte eingedampft wurden.
Die harzartige Masse im Gewicht von 5,5 g wurde aus Äthanol umkristallisiert und ergab 3,1 g Pro pyl-7-acetyl-6,14-endoäthano-tetrahydronorthebain. Smp. 94 97"C. Nach weiterem umkristallisieren zeigte die Substanz den Smp. 98-100"C.
Analyse für C25Ha3NO4:
Gefunden: C 73,0 H 7,7
Berechnet: C 73,0 H 8,1
Das N-Propyl-6,1 4-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-propyl)- -tetrahydronorthebain wurde erhalten aus 3,0 g N-Propyl-7 -acetyl-6,14-endoäthano-tetrahydronorthebain und Methyljodid nach der Arbeitsweise des Beispiels 2. Umkristallisieren des rohen Produktes aus Methanol ergab 1,73 g mit dem Smp.
136-138"C.
Beispiel 8 a) N-Cyano-6,14-endoäthano-7-(2 *ydrox'y-2-butyi)qetrahy- dronorthebain
Diese Verbindung wurde gemäss Methode von Beispiel 6a mit einer Ausbeute von 81% hergestellt; Smp. = 168-1700C.
b) 6,14-Endoäthano-7-(2-hydroxy-2-butyl)-tetraXydronorthe- bain
Diese Verbindung wurde gemäss Methode von Beispiel 6b mit einer Ausbeute von 50% hergestellt; Smp. = 142-1430C.
c) N-Cyclopropylmethyl-6,14-end oäthano-7-(2-hydroxy-2- -butyl)-tetrahydronorthebain
11,3 g Cyclopropyl-carbonylchlorid wurden vorsichtig zu einer Lösung von 14,5 g 6,14-Endoäthano-7-(2-hydroxy-2-butyl)-tetrahydronorthebain in 75 ml Dichlormethan und 11,0 g Triäthylamin hinzugefügt. Nach zwei Tagen wurde das Gemisch dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, worauf die organische Schicht getrocknet und eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgenommen und unter Rühren zu einer Suspension von 3,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzugegeben. Das Gemenge wurde am Rückfluss 4 Stunden lang erwärmt. Hierauf wurde eine kalte, gesättigte Lösung von Kaliumtartrat zugegeben.
Die wässrige Schicht wurde dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert, worauf die ätherischen Extrakte mit der ursprünglichen organischen Schicht vereinigt wurden und mit Wasser dreimal gewaschen wurden. Die Lösung wurde getrocknet und eingedampft, wobei ein glasartiges Produkt zurückblieb. Dieses wurde aus Methanol zum Kristallisieren gebracht und ergab 9,7 g. Ein erneut umkristallisiertes Produkt zeigt den Smp. 99 - 1000C.
Analyse für C28H39NO4:
Gefunden: C 74,3 H 8,7 N 2,7
Berechnet: C 74,1 H 8,7 N 3,1
Beispiel 9 N-Cyclopropylmethyl-6,14-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-butyl)- -tetrahydronororipavin
N-Cyclopropylmethyl-6, 1 4-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-bu- tyl)-tetrahydronorthebain im Gewicht von 7,9 g wurden unter Rühren zu einer Lösung von 23,7 g Kaliumhydroxid in 96 ml Diäthylenglykol bei 210 - 220"C unter Stickstoff hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 2 Stunden lang gerührt und hernach auf 500 ml Eiswasser gegossen. Die Lösung wurde mit Ammoniumchlorid gesättigt und die ausgefallene phenolische Base abfiltriert. Sie wurde gut mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Erhalten wurden 4,0 g. Eine Probe des aus Methanol umkristallisierten Produktes zeigte den Smp. 195"C.
Analyse für C2FHs7NO4:
Gefunden: C 73,8 H 8,4 N 3,2
Berechnet: C 73,8 H 8,4 N 3,2
Beispiel 10 a) N-Cyano-6,14-endoäthano-7-(2-hydrnxy-2-pentyl)-tetrn- hydronorthebain
Diese Verbindung wurde gemäss Methode von Beispiel 6a erhalten.
b) 6, 14-Endoäthano -7-(2-hydwxy-2-pentyi)-tetrahydrnnornn- pavin
16 g N-Cyano-6,14-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-penty - -tetrahydronorthebain wurden zu 50 g Kaliumhydroxid in 180 ml Diäthylenglykol bei 180-190"C hinzugefügt und das Gemisch bei 210-220"C 45 Minuten lang gerührt. Anschliessend wurde es auf Eiswasser gegossen. Es wurde mit Ammoniumchlorid gesättigt und die ausgefallene phenolische Base abfiltriert. Sie wurde gut mit Wasser ausgewaschen. Das rohe Produkt wurde in verdünnter Essigsäure gelöst und mit Aktivkohle behandelt, worauf die Base mit Ammoniak ausgefällt wurde. Die feste Substanz wurde aus wässrigem Cellosolve auskristallisiert und ergab 7,2 g rohes Produkt.
Eine Probe des letzteren wurde durch erneutes Auflösen in verdünnter Essigsäurebehandlung mit Aktivkohle, Alkalischmachen und Umkristallisieren gereinigt. Hernach zeigte das Produkt den Smp. 236-2390C.
Analyse für C24H",3NO4:
Gefunden: C 73,1 H 7,9 N 3,6
Berechnet: C 72,1 H 8,3 N 3,5 c) N-Cyclopropylmethyl-6, 14-endoäthano-7-(2-hydroxy-2- -pentyl)-tetrahydronororipavin
8,8 g Cyclopropyl-carbonylchlorid wurden zu 4,2 g 6,14 -Endoäthano-7-(2-hydroxy-2-pentyl)-tetrahydronororipavin in 150 ml Tetrahydrofuran und 16 ml Triäthylamin hinzugefügt. Nachdem über Nacht stehengelassen worden war, wurde das Gemenge eingedampft, mit verdünnter Salzsäure behandelt und dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden, nachdem sie 3 mal mit je 100 ml Wasser gewaschen worden waren, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Harz wurde in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit 7,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran reduziert.
Die abgekühlte Mischung wurde unter Rühren vorsichtig zersetzt durch Zugabe einer kalten gesättigten Lösung von Natrium-Kalium-tartrat.
Die wässrige Schicht wurde mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte vereinigt mit der ursprünglichen organischen Schicht. Hernach wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus Methanol kristallisiert. Hierauf wurde das Produkt in 2n Natronlauge gelöst, die Lösung mit Äther gewaschen und dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und die Extrakte wurden eingedampft. Das zurückbleibende Ö1 wurde aus wässrigem Methanol zum Kristallisieren gebracht und anschliessend gereinigt durch Ausfällen mit einer Ammoniumchloridlösung aus einer Lösung in einem Gemisch von Äthanol und 2n Natronlauge. Smp. 177-1790C.
Analyse für C28H,9NO4:
Gefunden: C 74,1 H 8,5 N 3,3
Berechnet: C 73,1 H 8,7 N 3,1
TABELLE I
Weitere gemäss den Beispielen erhaltene Produkte.
6, 14-Endoäthano-7- (1 -hydroxy-l -cyclohexyl-l -äthyl)-tetra- hydrothebain.
N-Allyl-6,I4-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-propyl)-tetrahydrb northebain.
N-3,3 -Dimethylallyl-6,14-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-propyl).
-tetrahydronorthebainv N-Propargyl-6,14-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-propyl)-tetrahydronorthebain.
N-Cyclopropylmethyl-6,14-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-pro pyl)-tetrahydronorthebaia N-Cyclopropylmethyl-6,14-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-pentyl)-tetrahydronorthebain.
N-Cyclopropylmethyi-6, 1 4-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-hxyl)- -tetrahydronorthebain.
N.Cyclopropyimethyl-6, 14-endoäthano-7-(2-hydroxy-3,3 -di- methyl.2-butyl)-tetrahydronortrebain, N-Cyclopropylmethyl-6,1 4-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-hep- tyl)-tetrahydronorthebain.
N-Cyclopropyimethyl-6, 14-endoäthano -7-(1 -hydroxy-1 -cyclohexyl- 1 - äthyl)-tetrahydronorthebain.
N-Cyelopropylmethyl-6,1 4-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-pro- pyl)-tetrahydronororipavin.
N.Cyclopropylmethyl-6,14.endoäthano-7-(2-hydroxy-2-hexyl)- -tetrahydronororipavin.
N-Cyclopropylmethyl-6,1 4-endoäthano-7-(2-hydroxy-3 ,3-di- methyl-2.butyl)-tetrahydronororipavin.
TABELLE II
EMI5.1
<tb> <SEP> Verfah- <SEP> verwen
<tb> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Ra <SEP> ren <SEP> ge- <SEP> detes
<tb> <SEP> inass <SEP> Halo- <SEP> Smp. <SEP> C
<tb> <SEP> Beispiel <SEP> genid
<tb> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> n-Pr <SEP> 1 <SEP> J <SEP> 185-1870
<tb> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> n-Bu <SEP> 1 <SEP> J <SEP> 146-147"
<tb> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> i-Bu <SEP> 3 <SEP> Cl <SEP> 170
<tb> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> n-Am <SEP> 1 <SEP> J <SEP> 112-113
<tb> <SEP> 3 <SEP> Br
<tb> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> i-Am <SEP> 3 <SEP> Cl <SEP> 125-126
<tb> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> O <SEP> 1 <SEP> Cl <SEP> 1950
<tb> Me <SEP> CH2CH <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 6c <SEP> Br <SEP> 101-1020
<tb> <SEP> =CH2
<tb> Me <SEP> CwCH <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 6c <SEP> Br <SEP> 110-1110
<tb> <SEP> =CMe2
<tb> Me <SEP> CH2C <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 6c <SEP> Br <SEP> 126-1270
<tb> <SEP> =CH
<tb> Me
<SEP> CH2 <SEP> X <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 8c <SEP> - <SEP> 122-1230
<tb> Me <SEP> CH2 <SEP> 4 <SEP> Me <SEP> n-Pr <SEP> 8c <SEP> - <SEP> 98-99
<tb> Me <SEP> CH2 <SEP> 4 <SEP> Me <SEP> n-Bu <SEP> 8c <SEP> - <SEP> 101-1020
<tb> Me <SEP> CH2 <SEP> X <SEP> Me <SEP> t-Bu <SEP> 8c <SEP> - <SEP> 1090
<tb>
EMI5.2
<tb> <SEP> Verfah- <SEP> verwen
<tb> R3 <SEP> ren <SEP> ge- <SEP> detes' <SEP> Halo- <SEP> Smp.
<tb> mass <SEP> Halo- <SEP>
<tb> <SEP> Beispiel <SEP> genid
<tb> Me <SEP> CH2 <SEP> 4 <SEP> Me <SEP> n-Am <SEP> 8c <SEP> - <SEP> 78
<tb> Me <SEP> Cl3:24 <SEP> Me <SEP> 0 <SEP> 8c <SEP> - <SEP> 1260
<tb> H <SEP> CH2 <SEP> C <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 9 <SEP> - <SEP> l88S0
<tb> H <SEP> CH2 <SEP> zu <SEP> Me <SEP> n-Bu <SEP> 9 <SEP> - <SEP> 178
<tb> H <SEP> CH24 <SEP> Me <SEP> t-Bu <SEP> 9 <SEP> - <SEP> 2090
<tb>
Befriedigende analytische Daten wurden mit allen den in der Tabelle II angeführten Verbindungen erhalten
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von Endoäthano-tetrahydro- thebainen bzw. Endoäthano-tetrahydrooripavinen der Formel
EMI5.3
worin R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, Rl ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkenyl oder Allnnyl mit je bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine alicyclisch substituierte Methylgruppe mit insgesamt 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, R5 eine alicyclische Gruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
die an den Kohlenstoffatomen 1 bis 4 (ausgehend vom die alkoholische Hydroxylgruppe tragenden C-Atom an numeriert} durch einen alicyclischen Rest substituiert sein kann, bedeutet, gekennzeichnet durch katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel
EMI5.4
gefolgt von der Umsetzung des erhaltenen Hydrierungsproduktes mit einer organometallischen Verbindung, welche einen Rest R3 gebunden an das Metallatom trägt
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The present invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula
EMI1.1
in which formula R is a hydrogen atom or the methyl group, Rl is a hydrogen atom, alkyl, alkenyl or alkynyl each with 1 to 8 carbon atoms or an alicyclically substituted methyl group with a total of 4 to 8 carbon atoms, R2 is a hydrogen atom or alkyl with up to 3 carbon atoms, R3 an alicyclic group with 4 to 8 carbon atoms or an alkyl group with up to 8 carbon atoms or an alkyl group with up to 8 carbon atoms, which can be substituted on the carbon atoms 1 to 4 (starting from the C atom bearing the alcoholic hydroxyl group) by an alicyclic Rest, means.
If R is a hydrogen atom, R2 and Ra preferably do not contain any -CH2-aryl and -CH2-CH =CH2 radicals bonded directly to the carbon atom bearing the alcoholic hydroxyl group.
The compounds of the formula I and their acid addition salts are of therapeutic value because of their action on the central nervous system, but in particular because of their analgesic, sedative and cough-reducing effects. In certain cases, their counteraction to narcotic drugs is also of value. If the compounds of the formula I are obtained in the form of the free bases, they can also be converted into pharmaceutically acceptable salts.
The production process according to the invention is characterized by catalytic hydrogenation of a compound of the formula
EMI1.2
followed by the reaction of the hydrogenation product obtained with an organometallic compound, e.g. a Grignards reagent or an organolithium compound which has a radical R3 bonded to the metal atom. A Raney nickel catalyst is preferably used for the catalytic hydrogenation, and it is possible to work at elevated temperatures and pressures, for example at 100-200 ° C and up to 200 Atmospheric pressure.
The introduction of the group Ra can be carried out, e.g. starting from 6,1 4-endoethane-7-acetyl4etrahydrothebaine of the formula (IV) by methods analogous to those described in British patents 925 723, 937214 and 969 263, for example by reaction with a Grignard reagent or an organo -Lithium connection.
If necessary, the process product is then converted into the corresponding oripavin derivative, followed by O-acylation or N-demethylation, followed by N-alkylation or -acylation. The 6,14-endoethane-7-acetyl-tetrahydrothebaine is obtained by hydrogenation of 6,14-endoethene-7-acetyl-tetrahydrothebaine of the formula (III), the preparation of which is described in British Patent No. 902 659. The hydrogenation can be carried out at room temperature and atmospheric pressure using a palladium catalyst. No reduction of the keto group occurs under these conditions. You can optionally also at 50 "C and 3 atm. Or at 60" C and 45 atm. hydrogenate.
EMI1.3
Similar compounds with other acyl groups in the 7 position (e.g. the propionyl group) can be prepared in an analogous manner. Compounds of the formula I in which R1 is other than a methyl group can, if desired, be prepared from the corresponding compounds in which R1 is a methyl group. The northebain or nororipavine derivatives, in which R1 represents a hydrogen atom, can be obtained by reacting the compounds which contain a methyl group at the Rt position with a cyanogen halide and removing the cyano group from the N-cyano compounds obtained.
The resulting northebain and nororipavine compounds of the formula I, in which R1 represents a hydrogen atom, can then either by alkylation with an alkyl alkenyl or alkynyl halide of the formula Rl-Hal, in which Hal represents a halogen atom, or by acylation, followed by reduction of the obtained Amides with lithium aluminum hydride.
Compounds of the formula I in which R1 has a meaning other than a hydrogen atom or a methyl group can also be obtained from endoethane-thebaine or diethyl azodicarboxylate, the methylene-bis compounds of the formula analysis for Cz3H2DNO4
Found: C 71.6 H 7.6 N 3.7
Calculated: C 72.0 H 7.6 N 3.7 a2) 5 g of 7-acetyl-6,14-endoetheno-tetrahydrothebaine in 200 ml of ethanol were in the presence of palladium on activated carbon (10%, 0.5 g) at 4.1 atm. and 50 "C catalytically hydrogenated for 10 hours. Filtration, evaporation of the filtrate and recrystallization of the residue from ethanol gave 3.5 g of mp 133-1360C.
Preparation of 6,14-endoethano-7- (2-hydroxy-2-butyl) -tetrahydrothebaine b) 100 g = 0.26 mol of 7-acetyl-6,14-endoethano-tetrahydrothebaine in 2.5 liters of ether were added with stirring added to a boiling solution of ethylmagnesium iodide, made from 19 g = 0.79 mol of magnesium and 122 g = 0.78 mol of ethyl iodide in 100 ml of ether. The mixture was then refluxed with stirring for 1/2 hour.
EMI2.1
arise, which in turn can be converted directly into compounds of the formula I by treatment with an alkyl halide of the formula Rl-Hal, wherein Hal has a halogen atom and R1 has the meaning given above. Similar reactions can be carried out on those substituted in the 7-position with an acyl radical Compounds of formula (III) and (in) which can subsequently be reacted with Grignard reagents according to the procedures described in British Patent Nos. 925 723, 937214 and 969263.
The pharmaceutically acceptable acid addition salts of these compounds can be mixed with corresponding acids, e.g.
Hydrochloric acid, can be prepared by the usual methods suitable for this.
Example 1 Preparation of 7-acetyl-6, 14-endoethano-tetrahydrothebaine al) 225 g of 7-acetyl-6,14-endoetheno-tetrahydrothebaine in 450 ml of acetic acid were in the presence of palladium on activated carbon (10%, 4.5 g) Hydrogenated at 60 ° C. and 45 atm. for 15 hours. After the catalyst had been removed, the solvent was evaporated, leaving a resinous mass which was dissolved in water and treated with charcoal. Finally, it was filtered and the solution was made alkaline with ammonia. The precipitated product was filtered off and this product was recrystallized from methanol and gave 183 g of melting point 1360 ° C. A product which was recrystallized again gave melting point 1360 ° C.
It was then added to a saturated aqueous solution of 5 liters of ammonium chloride. The ether layer was separated and the aqueous layer was extracted twice with ether. The combined ether extracts were dried and evaporated. The product obtained was crystallized from aqueous methanol and recrystallized from ethanol. 40.6 g of melting point 145.5 "C were obtained.
Example 2
6,14-endoethano-7- (2-hydroxy-2-propyl) tetrahydrothebaine
126 g of 7-acetyl-6,14-endoethano-tetrahydrothebaine in 600 ml of benzene were added with stirring to a solution of methyl magnesium iodide, prepared from 32.2 g of magnesium and 187.5 g of methyl iodide in 300 ml of ether and 300 ml of benzene. After standing overnight, the mixture was added to a saturated aqueous solution of ammonium chloride. The organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with ether and the combined organic solutions dried and evaporated. The residue was crystallized from methanol and gave 106 g of melting point 1420C.
Example 3
6,14-endoethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethyl-2-butyl) -tetra-hydrothebaine
A solution of tert-butyl magnesium chloride was prepared from 38.1 g of magnesium in 300 ml of ether and 145 g of 2-chloro-2-methylpropane in 200 ml of ether and 200 ml of benzene.
The mixture was stirred overnight, whereupon a titration showed conversion to the extent of 67% to the Grignard reagent. 100 g of 7-acetyl-6,14-endoethano-tetrahydrothebaine, dissolved in 500 ml of benzene, were added to the solution with stirring over the course of one hour. After standing overnight, the mixture was added to a saturated aqueous solution of 5 liters of ammonium chloride. The organic layer was then separated and the aqueous layer was further extracted, whereupon 28.4 g of the product were obtained from methanol. A product recrystallized from methanol had a melting point of 1880C.
Analysis for C27H39NO4:
Found: C 73.2 H 9.0 N 2.9
Calculated: C 73.4 H 8.9 N 3.2
Example 4
6,14-endoethano-7- (2-hydroxy-3-methyl-2-butyl) -tetrahydro-thebaine
A solution of isopropyl magnesium chloride was prepared from 48.6 g of magnesium in 300 ml of ether and 157 g of chloropropane in 200 ml of ether and 200 ml of benzene. The mixture was stirred overnight and titration indicated that 73% of the Grignard reagent had been treated. In the course of one hour, 140 g of 7-acetyl-6,14-endoethano-tetrahydrothebaine dissolved in 800 ml of benzene were added to this mixture, while stirring. After stirring for a further 5 hours, the mixture was left to stand overnight. The mixture was then added to a saturated aqueous solution of 5 liters of ammonium chloride.
The organic layer was separated, the aqueous layer extracted with ether and the combined organic layers evaporated. The resinous mass obtained was crystallized from methanol, with the majority of the phenolic crystals being discarded. The mother liquor was evaporated and the residue was repeatedly recrystallized from a mixture of 100 ml of 2N sodium hydroxide solution and 200 ml of ethanol. 38 g of the product with a melting point of 157-158 ° C. were obtained.
Analysis for C26} NO4:
Found: C 73.4 H 8.7 N 3.1
Calculated: C 73.1 H 8.7 N 3.3
Example 5
6,14-endoethano-7- (2-hydroxy-3-methyl-2-pentyl) -tetrahydro-thebaine and 6,14-endoethano-7- (1-hydroxyethyl) -tetrahydro-thebaine
A solution of secondary magnesium chloride was prepared from 48.6 g of magnesium in 300 ml of ether and 185 g of 2-chlorobutane in 200 ml of ether and 200 ml of benzene.
After stirring overnight, 140 g of 7-acetyl-6,14-endoethano-tetrahydrothebaine in 800 ml of benzene were added with stirring over the course of one hour.
After stirring for an additional 5 hours, it was left to stand overnight. The mixture was added to a saturated aqueous solution of ammonium chloride. After extraction of the latter and evaporation of the organic extracts, the resin obtained was crystallized twice from a mixture of 200 ml of 2N sodium hydroxide solution and 200 ml of ethanol. It was then recrystallized from methanol, 16.2 g of 6,1 4-endoethano-7- (2-hydroxy-3-methyl-2-pentyl) -tetrahydrothebaine being obtained. M.p.
162-164 "C.
Analysis for C27H, 9NO4:
Found: C 74.1 H 8.8 N 3.7
Calculated: C 73.4 H 8.9 N 3.2
Water was added to the methanolic mother liquor and the crystalline product weighing 42 g was separated off. It was recrystallized from aqueous isopropanol and purified by repeated chromatography on an alumina column in diisopropyl ether. The product thus obtained was recrystallized from aqueous methanol and gave 2.4 g of 6,1 4-endoethane-7- (1-hydroxyethyl) -tetrahydrothebaine. M.p. 64-66 C.
Analysis for C23H3, INO4:
Found: C 71.3 H 8.0 N 3.8
Found: C 71.6 H 8.1 N 3.6
Example 6 a) N-cyano-6, 14-endoethano-7- (2-hydroxy-2-propyl-tetrahydronorthebain
46 g of 6.1 4-endoethano-7- (2-hydroxy-2-propyl) -tetrahydro-thebaine and 13.5 g of cyanogen bromide were dissolved in 80 ml of methylene chloride and left to stand overnight. The solution was evaporated and the product was recrystallized from ethanol.
38.2 g with a melting point of 2-50C were obtained.
Analysis for C24H30N2O4:
Found: C 69.6 H 7.0 N 6.9
Calculated: C 70.2 H 7.4 N 6.8 b) 6,14-endoethano-7- (2-hydroxy-2-propyl) -tetrahydronor-thebaine
This compound was obtained by hydrolysis of N-cyano -6,14-endoethano-7- (2-hydroxy-2-propyl) -tetrahydronorthebain in 68% yield, with a melting point of 145 146 C, by the following method, as they are for the preparation of 6,1 4-endoethano-7- (1-hydroxy-1 -cyclohexyl-1-ethyl) - -tetrahydronorthebain was used, namely: 36.2 g of the compound mentioned were added to a solution of 36.2 with stirring g of potassium hydroxide in 440 ml of diethylene glycol were added at 170 ° C. under nitrogen. The mixture was stirred at 1700 ° C. for 5/4 hours.
Finally the mixture was poured onto 3 liters of ice water. The precipitate was filtered off, crystallized from methanol and recrystallized from ethanol. 27.9 g of substance were obtained. A sample recrystallized from ethanol gave the m.p. of 1740C.
c) N-propyl-6, 14-endethano-7- (2-hydroxy-2-propyl) tetrahydronorthebain
6.0 g of 6,14-endoethano-7- (2-hydroxy-2-propyl) tetrahydronorthebaine, 9.0 g of propyl iodide and 15 g of anhydrous potassium carbonate were stirred in acetone at reflux for 20 hours. The hot mixture was filtered, the filtrate was concentrated and water was added. The solid substance was filtered off from aqueous acetone and recrystallized. 5.4 g with a melting point of 136 to 138 "C were obtained.
Analysis for C26H3FNO4:
Found: C 72.6 H 8.8 N 3.4
Calculated: C 73.0 H 8.7 N 3.3
5.5 g of 7-acetyl-6,1 4-endoethano-tetrahydronorthebain hydrochloride were dissolved in water, the solution was made alkaline and extracted with benzene. The extract was dried and concentrated. The resin was dissolved in 44 ml of acetone and stirred at reflux for 17 hours with 9.2 g of propyl iodide and 15 g of anhydrous potassium carbonate. The hot solution was filtered, the residue was washed with acetone and the combined liquids were evaporated to dryness. The residue was extracted with chloroform and the extracts were evaporated.
The resinous mass weighing 5.5 g was recrystallized from ethanol and gave 3.1 g of propyl-7-acetyl-6,14-endoethano-tetrahydronorthebain. M.p. 94-97 "C. After further recrystallization, the substance had a melting point of 98-100" C.
Analysis for C25Ha3NO4:
Found: C 73.0 H 7.7
Calculated: C 73.0 H 8.1
The N-propyl-6,1 4-endoethano-7- (2-hydroxy-2-propyl) -tetrahydronorthebaine was obtained from 3.0 g of N-propyl-7-acetyl-6,14-endoethano-tetrahydronorthebaine and methyl iodide following the procedure of Example 2. Recrystallization of the crude product from methanol gave 1.73 g of mp.
136-138 "C.
Example 8 a) N-Cyano-6,14-endoethano-7- (2 * ydrox'y-2-butyi) qetrahydronorthebain
This compound was prepared according to the method of Example 6a with a yield of 81%; M.p. = 168-1700C.
b) 6,14-endoethano-7- (2-hydroxy-2-butyl) tetraXydronorthebaine
This compound was prepared according to the method of Example 6b with a yield of 50%; M.p. = 142-1430C.
c) N-Cyclopropylmethyl-6,14-end oethano-7- (2-hydroxy-2-butyl) -tetrahydronorthebaine
11.3 g of cyclopropyl carbonyl chloride were carefully added to a solution of 14.5 g of 6,14-endoethano-7- (2-hydroxy-2-butyl) tetrahydronorthebaine in 75 ml of dichloromethane and 11.0 g of triethylamine. After two days the mixture was washed three times with 100 ml of water each time, and the organic layer was dried and evaporated. The residue was taken up in 250 ml of dry tetrahydrofuran and added, with stirring, to a suspension of 3.0 g of lithium aluminum hydride in 250 ml of dry tetrahydrofuran. The mixture was heated to reflux for 4 hours. A cold, saturated solution of potassium tartrate was then added.
The aqueous layer was extracted three times with 100 ml of ether each time, whereupon the ethereal extracts were combined with the original organic layer and washed with water three times. The solution was dried and evaporated, leaving a glassy product. This was crystallized from methanol to give 9.7 g. A product which has been recrystallized again has a melting point of 99-1000C.
Analysis for C28H39NO4:
Found: C 74.3 H 8.7 N 2.7
Calculated: C 74.1 H 8.7 N 3.1
Example 9 N-Cyclopropylmethyl-6,14-endoethano-7- (2-hydroxy-2-butyl) - tetrahydronororipavine
N-Cyclopropylmethyl-6,14-endoethano-7- (2-hydroxy-2-butyl) -tetrahydronorthebain weighing 7.9 g were added with stirring to a solution of 23.7 g of potassium hydroxide in 96 ml of diethylene glycol 210-220 "C were added under nitrogen. The mixture was stirred at this temperature for 2 hours and then poured onto 500 ml of ice water. The solution was saturated with ammonium chloride and the precipitated phenolic base was filtered off. It was washed thoroughly with water and recrystallized from methanol This gave 4.0 g. A sample of the product recrystallized from methanol had a melting point of 195.degree.
Analysis for C2FHs7NO4:
Found: C 73.8 H 8.4 N 3.2
Calculated: C 73.8 H 8.4 N 3.2
Example 10 a) N-Cyano-6,14-endoethano-7- (2-hydroxy-2-pentyl) -tetrn-hydronorthebain
This compound was obtained according to the method of Example 6a.
b) 6,14-endoethano-7- (2-hydroxy-2-pentyi) -tetrahydrnornn-pavine
16 g of N-cyano-6,14-endoethano-7- (2-hydroxy-2-penty - tetrahydronorthebaine were added to 50 g of potassium hydroxide in 180 ml of diethylene glycol at 180-190 "C and the mixture at 210-220" C Stirred for 45 minutes, then poured onto ice water, saturated with ammonium chloride, and filtered off the precipitated phenolic base, washed it well with water, dissolved the crude product in dilute acetic acid and treated with activated charcoal, whereupon the base was precipitated with ammonia The solid substance was crystallized from an aqueous cellosolve to give 7.2 g of a crude product.
A sample of the latter was purified by redissolving in dilute acetic acid treatment with activated charcoal, alkalinization, and recrystallization. Afterwards the product showed the m.p. 236-2390C.
Analysis for C24H ", 3NO4:
Found: C 73.1 H 7.9 N 3.6
Calculated: C 72.1 H 8.3 N 3.5 c) N-Cyclopropylmethyl-6,14-endoethano-7- (2-hydroxy-2-pentyl) -tetrahydronororipavine
8.8 g of cyclopropyl carbonyl chloride were added to 4.2 g of 6,14 -endoethano-7- (2-hydroxy-2-pentyl) -tetrahydronororipavine in 150 ml of tetrahydrofuran and 16 ml of triethylamine. After leaving to stand overnight, the mixture was evaporated, treated with dilute hydrochloric acid and extracted three times with 100 ml of ether each time. The ether extracts were, after they had been washed 3 times with 100 ml of water each time, dried and evaporated. The remaining resin was dissolved in 60 ml of dry tetrahydrofuran and reduced with 7.5 g of lithium aluminum hydride in 200 ml of tetrahydrofuran.
The cooled mixture was carefully decomposed while stirring by adding a cold saturated solution of sodium potassium tartrate.
The aqueous layer was extracted with ether and the ether extracts combined with the original organic layer. It was then washed with water, dried and evaporated. The crude product was crystallized from methanol. The product was then dissolved in 2N sodium hydroxide solution, the solution was washed with ether and then treated with a saturated ammonium chloride solution. The mixture was extracted with ether and the extracts were evaporated. The remaining oil was made to crystallize from aqueous methanol and then purified by precipitation with an ammonium chloride solution from a solution in a mixture of ethanol and 2N sodium hydroxide solution. M.p. 177-1790C.
Analysis for C28H, 9NO4:
Found: C 74.1 H 8.5 N 3.3
Calculated: C 73.1 H 8.7 N 3.1
TABLE I.
Further products obtained according to the examples.
6, 14-endoethano-7- (1-hydroxy-1 -cyclohexyl-1-ethyl) -tetra-hydrothebaine.
N-Allyl-6,14-endoethano-7- (2-hydroxy-2-propyl) -tetrahydrb northebain.
N-3,3-Dimethylallyl-6,14-endoethano-7- (2-hydroxy-2-propyl).
-tetrahydronorthebainv N-propargyl-6,14-endoethano-7- (2-hydroxy-2-propyl) -tetrahydronorthebaine.
N-Cyclopropylmethyl-6,14-endoethano-7- (2-hydroxy-2-propyl) -tetrahydronorthebaia N-Cyclopropylmethyl-6,14-endoethano-7- (2-hydroxy-2-pentyl) -tetrahydronorthebaine.
N-Cyclopropylmethyi-6,14-endoethano-7- (2-hydroxy-2-hxyl) - -tetrahydronorthebaine.
N. Cyclopropyimethyl-6, 14-endoethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethyl.2-butyl) -tetrahydronortrebaine, N-cyclopropylmethyl-6,1 4-endoethano-7- (2-hydroxy- 2-heptyl) tetrahydronorthebain.
N-Cyclopropyimethyl-6, 14-endoethano-7- (1-hydroxy-1 -cyclohexyl-1-ethyl) -tetrahydronorthebaine.
N-cyelopropylmethyl-6,1 4-endoethano-7- (2-hydroxy-2-propyl) -tetrahydronororipavine.
N. Cyclopropylmethyl-6,14.endoethano-7- (2-hydroxy-2-hexyl) - -tetrahydronororipavine.
N-Cyclopropylmethyl-6,1 4-endoethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethyl-2.butyl) -tetrahydronororipavine.
TABLE II
EMI5.1
<tb> <SEP> method- <SEP> use
<tb> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Ra <SEP> ren <SEP> <SEP> detes
<tb> <SEP> inass <SEP> Halo- <SEP> Smp. <SEP> C
<tb> <SEP> example <SEP> genid
<tb> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> n-Pr <SEP> 1 <SEP> J <SEP> 185-1870
<tb> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> n-Bu <SEP> 1 <SEP> J <SEP> 146-147 "
<tb> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> i-Bu <SEP> 3 <SEP> Cl <SEP> 170
<tb> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> n-Am <SEP> 1 <SEP> J <SEP> 112-113
<tb> <SEP> 3 <SEP> Br
<tb> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> i-Am <SEP> 3 <SEP> Cl <SEP> 125-126
<tb> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> O <SEP> 1 <SEP> Cl <SEP> 1950
<tb> Me <SEP> CH2CH <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 6c <SEP> Br <SEP> 101-1020
<tb> <SEP> = CH2
<tb> Me <SEP> CwCH <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 6c <SEP> Br <SEP> 110-1110
<tb> <SEP> = CMe2
<tb> Me <SEP> CH2C <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 6c <SEP> Br <SEP> 126-1270
<tb> <SEP> = CH
<tb> Me
<SEP> CH2 <SEP> X <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 8c <SEP> - <SEP> 122-1230
<tb> Me <SEP> CH2 <SEP> 4 <SEP> Me <SEP> n-Pr <SEP> 8c <SEP> - <SEP> 98-99
<tb> Me <SEP> CH2 <SEP> 4 <SEP> Me <SEP> n-Bu <SEP> 8c <SEP> - <SEP> 101-1020
<tb> Me <SEP> CH2 <SEP> X <SEP> Me <SEP> t-Bu <SEP> 8c <SEP> - <SEP> 1090
<tb>
EMI5.2
<tb> <SEP> method- <SEP> use
<tb> R3 <SEP> ren <SEP> found <SEP> detes' <SEP> Halo- <SEP> Smp.
<tb> mass <SEP> Halo- <SEP>
<tb> <SEP> example <SEP> genid
<tb> Me <SEP> CH2 <SEP> 4 <SEP> Me <SEP> n-Am <SEP> 8c <SEP> - <SEP> 78
<tb> Me <SEP> Cl3: 24 <SEP> Me <SEP> 0 <SEP> 8c <SEP> - <SEP> 1260
<tb> H <SEP> CH2 <SEP> C <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 9 <SEP> - <SEP> l88S0
<tb> H <SEP> CH2 <SEP> to <SEP> Me <SEP> n-Bu <SEP> 9 <SEP> - <SEP> 178
<tb> H <SEP> CH24 <SEP> Me <SEP> t-Bu <SEP> 9 <SEP> - <SEP> 2090
<tb>
Satisfactory analytical data have been obtained with all of the compounds listed in Table II
PATENT CLAIM I
Process for the preparation of endoethano-tetrahydro-thebaines or endoethano-tetrahydrooripavinen of the formula
EMI5.3
where R is a hydrogen atom or the methyl group, Rl is a hydrogen atom, alkyl, alkenyl or allnnyl with up to 8 carbon atoms each or an alicyclically substituted methyl group with a total of 4 to 8 carbon atoms, R2 is a hydrogen atom or alkyl with up to 3 carbon atoms, R5 is an alicyclic group with 4 to 8 carbon atoms or an alkyl group with up to 8 carbon atoms,
which can be substituted on carbon atoms 1 to 4 (starting from the carbon atom bearing the alcoholic hydroxyl group numbered) by an alicyclic radical, denotes, characterized by catalytic hydrogenation of a compound of the formula
EMI5.4
followed by the reaction of the hydrogenation product obtained with an organometallic compound which has an R3 radical bonded to the metal atom
** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.