AT346359B

AT346359B - Verfahren zur herstellung von neuen dithiocarbaminsaeureestern

Info

Publication number: AT346359B
Application number: AT365476A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1976-05-19
Filing date: 1976-05-19
Publication date: 1978-11-10
Also published as: BE854781A; AT365476B; ZA772840B; ATA567076A; ATA365476A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dithiocarbaminsäureestern der allgemeinen Formel 
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 worin   R1   und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Halogen oder p-Chlorphenoxy bedeuten,   RHydroxy,   nieder-Alkoxy   oder Hydroxy-nieder-Alkoxy ist oder einen Rest-N (R , R ), worin R   und R   5 unabhängig voneinander Wasserstoff   oder nieder-Alkyl darstellen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, bedeutet, A Methylen, Äthylen, Propylen   oder-OCHCHg-und   n die Zahlen 2 bis 10 darstellen. 



   Der hier verwendete Ausdruck "nieder" bezieht sich auf Gruppen mit 1 bis 7 C-Atomen. Beispiele von niederen Alkoxygruppen sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy. Beispiele von Resten -N(R4,R5) sind Amino, Mono- und Dimethylamino, Mono- und Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino und Morpholino. 



   Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind solche, in denen   R1 Wasserstoff dar-   stellt, d. h. solche, die im Phenylring einfach oder nicht substituiert sind. Weiterhin sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R2 Halogen, insbesondere Chlor, und R3 nieder-Alkoxy oder Hydroxy darstellen sowie solche, in denen A Methylen und n = 2 bis 4, insbesondere 3 ist. 



   Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man ein Dithiocarbamat der allgemeinen Formel 
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   für NaX (CH2) nCOR , (III)    worin X Halogen darstellt und R3 obige Bedeutung hat, oder einem ihrer Alkalisalze umsetzt und gewünschtenfalls in einen erhaltenen Ester oder ein erhaltenes Amid zur Säure in saurem Milieu verseift oder einen erhaltenen Ester in saurem Milieu umestert bzw. nötigenfalls aus einem erhaltenen Salz die Säure freimacht. 



   Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel   (in)   wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel wie Wasser, Aceton, Alkoholen, Dimethylformamid, Dioxan oder Dioxan-Wasser vorgenommen. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur erfolgen, gegebenenfalls ist es zweckmässig, das Reaktionsgemisch zu erwärmen. 



   Die sich gewünschtenfalls   anschliessenden Umwandlungsreaktionen   an der Gruppe   COR   können in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Die Verseifung einer Ester- oder Amidgruppe kann z. B. mit verdünnten Säuren, wie halbkonzentrierter Salzsäure, zweckmässig unter Erwärmen, bewerkstelligt werden. 



   Die Dithiocarbamate der Formel (II) können durch Umsetzung eines Amins der Formel 
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 mit MOH und Schwefelkohlenstoff erhalten werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren, inerten Lösungsmittel wie Acetonitril bei niedriger Temperatur, etwa   OOC   bis Raumtemperatur, vorgenommen. 

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   Die Verbindungen der Formel (I) sollen als Heilmittel, insbesondere zur Senkung des Blutfettspiegels, verwendet werden. Bei der mehrmaligen Verabreichung des   4- {[ (p-Chlorbenzyl) thiocarbamoyl] thio} -butter-   säureäthylesters anRatten wurde beispielsweise eine 30- bis 40%ige Verminderung der Triglyceride und eine 20- bis 30%ige Verminderung des Cholesterins im Serum festgestellt, wobei dieser Effekt mit der Hälfte derjenigen Dosis erreicht wurde, die bei Anwendung des bekannten Lipidsenkers Clofibrat erforderlich gewesen wäre. Für die Verabreichung an den Erwachsenen kommen Dosen von 0, 1 bis 0,2   mMol   einer Verbindung der Formel (I) pro kg Körpergewicht in Betracht. 



   Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel   z. B.   in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, einem pflanzlichen Öl oder Polyalkylenglykol, ferner Vaseline, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form als Tabletten, Dragees, Kapseln ; oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. 
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 formamid wurden unter Argon bei 00 unter gutem Rühren und Kühlen nach und nach 172, 3 g Ammonium- (N-   - 4-chlorbenzyl) dithiocarbamat   zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur konstant gehalten wurde. Die schwach gelbe Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit 1500 ml Wasser verdünnt und viermal mit je 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit je 200 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über 80 g Magnesiumsulfat unter Zusatz von Kohle getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.

   Der dabei verbleibende kristallisierende Rückstand wurde aus 700 ml Isopropyl umkristallisiert. Man erhielt 218 g   4- {[ (p-Chlorbenzyl) ] thiocarbamoylthio} -buttersäureäthylester,   Fp. 61 bis 620. 



   Herstellung des Dithiocarbamats :   260 ml konz. Ammoniak-Lösung (#3,48 Mol) wurden unter Argon und unter Kühlung mittels Eis-Methanol-   
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 = ; -100abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgesaugt, nacheinander mit Acetonitril und Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck bei 70 bis 800 bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 390 g   Ammonium- (N-4-chlorbenzyl) dithiocarbamat,   Fp. 140 bis 1420. 



   In Analogie zu dem oben beschriebenen Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt :   4-[ (Benzylthiocarbamoyl) thioJ -buttersäureäthylester,   Fp. 56 bis 570
3-{[(p-Chlorbenzyl)thiocarbamoyl]thio}-propionsäureäthylester, Fp. 67 bis 680 
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    { [ (p-Chlorbenzyl) thiooarbamoyl ! thio}-undecansäureäthyleater,4- { [ (p-Methylbenzyl) thiocarbamoyU thio}-buttersäureäthylester,   Fp. 61 bis 620
4- [ < {2-[p-(p-Chlorphenoxy)phenoxy]äthyl}thiocarbamoyl > thio]-buttersäureäthylester, Fp. 72 bis 740
4- < {[2-(p-Chlorphenoxy)äthyl]thiocarbamoyl}thio > -buttersäureäthylester, Fp. 63 bis 640 
Beispiel 2:

   20,3 g Ammonium-3-(p-chlorphenyl)-propyl-dithiocarbamat wurden unter Eiskühlung langsam zu einer Lösung von 12,4 ml   4-Brombuttersäureäthylester   in 120 ml Äthanol zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt, die wässerige Phase noch dreimal mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und wieder im Vakuum eingeengt. Der verbleibende, ölige Rückstand wurde durch Kieselgel chromatographiert, wobei als Laufmittel Toluol-Äthylacetat verwendet wurde. Es wurden so 19,0 g   äthyl     {[3- (p-chlorphenyl) propylJ thiocarbamoyl} thio > butyrat   als farbloses, dickflüssige Öl erhalten. 



   In Analogie zum oben beschriebenen Verfahren wie Äthyl-4-{[(p-chlorphenäthyl)thiocarbamoyl]thio}butyrat in Form eines Öls hergestellt. 



     Beispiel 3 :   10 g Äthyl-4- < {[3-(p-chlorphenyl)propyl]thiocarbamoyl}thio > butyrat, gelöst in 100 ml Essigester, wurden mit 50 ml halb-konz. Salzsäure 8 h unter schwachem Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Es wurden 4,4 g 4-7lt;{[(p-Chlorphenyl)propyl]thiocarbamoyl}thio > -buttersäure, Fp. 98 bis 1000, erhalten. 

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   Auf entsprechendem Weg wurden hergestellt :
4-{[(p-Chlorphenäthyl)thiocarbamoyl]thio}-buttersäure, Fp. 112 bis 1130
3-{[(p-Chlorbenzyl)thiocarbamoyl]thio}-propionsäure, Fp. 126 bis 1270
4-{[(p-Chlorbenzyl)thiocarbamoyl]thio}-buttersäure, Fp. 104 bis 105 
3-{[(p-Chlorphenäthyl)thiocarbamoyl]thio}-propionsäure, Fp. 104,5 bis 1050   Beispiel 4 :   15,   8 g &gamma;-Chlor-N-methylbuttersäureamid, gelöst in   200 ml absolutem Äthanol wurden mit 24,8 g   Ammoniwn- (N-4-chlorbenzyl) dithiocarbamat   versetzt. Nachdem sich eine klare Lösung gebildet hatte, wurde noch 1, 5 h bei 600 gerührt, dann im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Äthylacetat extrahiert.

   Die organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und aus Äthylacetat-Diisopropyläther kristallisiert. Es wurden so 12,7 g   3- (Methylcarbamoyl) propyl (p-chlorbenzyl) dithiocarbamat,   Fp. 139 bis 1410, erhalten. 



   Auf ganz analogem Weg wurden hergestellt :
3- (Äthylcarbamoyl) propyl (p-chlorbenzyl) dithiocarbamat, Fp. 117 bis   1190     3- (Diäthylcarbamoyl) propyl (p-chlorbenzyl) dithiocarbamat,   Fp. 71 bis 730
3- (Piperidinocarbonyl)propyl(p-chlorbenzyl)dithiocarbamat, Fp. 82 bis 860
3- (Morpholinocarbonyl)propyl(p-chlorbenzyl)dithiocarbamat, Fp. 102 bis 1040
3-Carbamoylpropyl(p-chlorbenzyl)dithiocarbamat, Fp. 123 bis 1250   Beispiel 5 : 1, 5 g 4- { [ (p-Chlorbenzyl) thiocarbamoyl] thio}-buttersäure wurden in 30 ml Diäthyläther    gelöst und mit einem Überschuss einer   ätherischen Diazomethan- Lösung   versetzt. Die Reaktionslösung wurde eingedampft, der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert.

   Es wurden so 1,2 g Methyls (p-chlorben-   zyl) thiocarbamoyll thiolbutyrat,   Fp. 60 bis 620, erhalten. 



   Beispiel 6 : 9,15 g 4-{[(p-Chlorbenzyl)thiocarbamoyl]thio}-buttersäure, gelöst in 120 ml Äthylenglykol, wurden   bei -50   tropfenweise mit 8, 7 ml Thionylchlorid versetzt und anschliessend noch 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde nun mit 2N NaOH-Lösung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert, die Chloroform-Phasen wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Umkristallisation des Rückstandes aus Diisopropyläther ergab 8, 1 g 2-Hydroxyäthyl-4-{[(p-chlorbenzyl)thiocarbamoyl]thio}butyrat, Fp. 77 bis 780. 

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Claims

Auf ganz analogem Weg wurden hergestellt : Isopropyl-4-{[(p-chlorbenzyl)thiocarbamoyl]thio}butyrat, Fp. 76 bis 770 Butyl-4-{[(p-chlorbenzyl)thiocarbamoyl]thio}butyrat, Fp. 66 bis 670 2-Hydroxyäthyl-4-{[(p-chlorphenäthyl)thiocarbamoyl]thio}butyrat, Fp. 69 bis 700 PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Dithiocarbaminsäureestern der allgemeinen Formel EMI3.1 worin Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Halogen oder p-Chlorphenoxy bedeuten, R3 Hydroxy, nieder-Alkoxy oder Hydroxy-nieder-Alkoxy ist oder einen Rest -N (R4, R5), worin R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, bedeutet, A Methylen, Äthylen, Propylen oder-OCHCH-und n die Zahlen 2 bis 10 darstellen,

d a d u r c h g e k e n n z e i c h e n t , dass man ein Dithiocarbamat der allgemeinen Formel EMI3.2 <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 Rtenfalls einen erhaltenen Ester oder ein erhaltenes Amid zur Säure in saurem Milieu verseift oder einen erhaltenen Ester in saurem Milieu umestert bzw. nötigenfalls aus einem erhaltenen Salz die Säure freimacht.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (in), in der R1 Wasserstoff darstellt, als Ausgangsmaterial verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man eine Verbindung der Formel (II), in der R Halogen darstellt, als Ausgangsmaterial verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (fui), in der R2 Chlor darstellt, und eine Verbindung der Formel (ill), in der R3 nieder-Alkoxy oder Hydroxy darstellt, als Ausgangsmaterial verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II), in der A Methylen ist, und eine Verbindung der Formel (III), in der n 2 bis 4 ist, als Ausgangsmaterial verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II), in der n = 3 ist, als Ausgangsmaterial verwendet. EMI4.2