NO771755L - Nye fettsyrederivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye fettsyrederivater, nemlig tiokarbamoyltiofettsyrederivater med den generelle formel

1 2 hvori R og R uavhengig av hverandre er hydrogen, metyl, metoksy, halogen eller p-klorfenoksy, Y cyano eller en gruppe

R 3 hydroksy, lavere-alkoksy,

hydroksy-lavere-alkoksy eller en rest -N(R ,R ),

4 5

R hydrogen og R cykloalkyl med opptil 6 C-atomer eller R 4 og R 5 uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere-alkyl eller som danner sammen med nitrogenatomet en heterocyklus, A betyr metylen, etylen, propylen eller -OCH2CH2- og n 2-10,

og salter av forbindelsene med formel I hvori Y er karboksy, med baser.

Det her anvendte uttrykket "lavere" refererer seg til gruppen med 1-7 C-atomer. Eksempler på lavere alkoksygrupper er metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy og butoksy. Eksempler på rester -N(R 4 ,R 5) er amino, mono- og dimetylamino, mono-og dietylamino, monocyklopropyl-, monocyklobutyl-, monocyklo-pentyl- og monocykloheksylamino, pyrrolidino, piperidino og morfolino.

En foretrukket gruppe av forbindelsen med formel I er sådanne hvori R^ er hydrogen, dvs. slike som er en gang eller ikke substituert i fenylringen. Videre er slike forbindelser foretrukket hvor det R 2er halogen, særlig klor og Y en gruppe

særlig lavere-alkoksykarbonyl eller karboksy, samt så-

danne hvori A betyr metylen og n = 2-4, spesielt 3. Særlig foretrukket er 4-[<(p-klorbenzyl)tiokarbamoyl y tio]-smørsyre-etylester.

Eksempler på salter av syrer med formel I er alkalimetallsalter, for eksempel natrium- og kaliumsalter, ammoniumsalter, jord-alkalimetallsalter, for eksempel kalsiumsalter, samt salter med aminer, for eksempel mono-, di- eller trialkylaminer.

Forbindelser med formel I kan erholdes ifølge oppfinnelsen ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel

1 2

hvori R , R og A har den angitte betydning og

M<+>er Na+, K+ eller NH4<+>,

med en forbindelse med den generelle formel

hvori X er halogen og Y og n har den angitte betydning , eller et alkalimetallsalt av en halogenkarbonsyre med den generelle formel

hvori X og n har den angitte betydning,

eller at man omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvori R<1>, R^ og A har den angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel

hvori Y og n har den angitte betydning,

og om ønsket forsåper en erholdt ester eller et erholdt amid til syre, omestrer en erholdt ester, forestrer en erholdt syre eller overfører denne i et salt, hydrolyserer et erholdt nitril til amid eller dehydratiserer et erholdt amid til nitril.

Omsetningen av forbindelser med formel II med forbindelsene med formel III foretas hensiktsmessig i et inert løsnings-middel som vann, aceton, alkoholer, dimetylformamid, dioksan eller dioksan-vann. Omsetningen kan skje ved romtemperatur, eventuelt kan det være hensiktsmessig å oppvarme reaksjonsblandingen.

Omsetningen av isotiocyanatet med formel V med merkaptanene med formel VI utføres hensiktsmessig i et inert løsnings-middel som toluen eller en eter, for eksempel dioksan, ved en temperatur mellom -20°C og reaksjonsblandingens tilbake-løpstemperatur, fortrinnsvis ved ca. 0°C.

De eventuelt etterfølgende omvandlingsreaksjoner ved gruppen

Y kan utføres på kjent måte. Forsåpningen av en ester- eller amid-gruppe kan for eksempel gjennomføres med fortynnet syre, som halvkonsentrert saltsyre, hensiktsmessig under oppvarming. Forestringen av en karboksygruppe kan utføres ved omsetning av en suspensjon eller løsning av syren med formel I med overskytende alkohol og tionylklorid ved en temperatur mellom 0°C og romtemperatur. Fremstillingen av et salt av en syre med formel I kan gjennomføres ved omsetning av syren med den støkiometriske mengden av en base, for eksempel et alkali-, ammonium- eller jordalkalimetallhydroksyd, eller et amin. Et nitril med formel I kan forsåpes ved hjelp av en syre som saltsyre eller svovelsyre til det tilsvarende amid. Et amid med formel I kan dehydratiseres ved hjelp av fosforoksyklorid eller tionylklorid og dimetylformamid til det tilsvarende nitril.

Forbindelsen med formel II kan erholdes ved omsetning av en forbindelse med formelen

med MOH og ^rswve-tl^ttsirerf-f-/ Denne omsetningen foretas for-fortrinnsvis i et med vann blandbart, inert løsningsmiddel som acetonitril ved lav temperatur, ca. 0° til romtemperatur.

Forbindelsene med formlene III, IV, V, VI og VII er kjente

og kan fremstilles i analogi til kjente forbindelser.

Forbindelsene med formel I skal anvendes som legemidler, særlig for senkning av blodfettspeilet. Ved gjentatt administrering av 4-[<(p-klorbenzyl)tiokarbamoyl >tio]-smørsyre-etylester på rotter ble for eksempel en 30-40%ig reduksjon av triglycerider og en 20-30%ig reduksjon av kolesterol i serum fastslått, hvorved denne virkningen ble oppnådd med halvparten av doseringen som ville vært nødvendig ved an-vendelsen av den kjente lipidsenker Clofibrat ("Merck Index", 1968, side 270). For dosering på voksne vil doseringer på 0,1-0,2 mmol av en forbindelse med formel I pr. kg kropps-vekt anvendes.

Produktene ifølge fremgangsmåten kan finne anvendelse som legemidler for eksempel i form av farmasøytiske preparater, som inneholder den i blanding med et egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk inert bæremateriale for enteral eller parenteral anvendelse som for eksempel vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteolje, polyalkylenglykoler, vaselin osv.. De farmasøytiske prepara-tene kan foreligge i fast form, for eksempel som tabletter, drasjeer, kapsler, eller i flytende form, for eksempel som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Om ønsket er de sterilisert og inneholder henholdsvis hjelpestoffer som kon-serverings-, stabiliserings-, fukte- eller emulgeringsmidler, salter for endring av osmotisk trykk eller puffer. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.

De etterfølgende eksempler belyser oppfinnelsen.

Eksempel 1

En løsning av 160 g 4-bromsmørsyreetylester i 1125 ml absolutt dimetylformamid ble under argon-atmosfære ved 0° med god rør-ing og kjøling gradvis tilsatt 172,3 g ammonium-(N-4-klorbenzyl)ditiokarbamat, hvorved reaksjonstemperaturen ble målt konstant. Den svakt gule løsningen ble rørt natten over ved romtemperatur, fortynnet med 1500 ml vann og ekstrahert 4 ganger med 500 ml etylacetat. De samlede organiske fasene ble vasket tre ganger med 200 ml mettet koksalt-løsning og tørket over 80 g magnesiumsulfat under tilsetning av kull, filtrert og inndampet under redusert trykk. Den derved til-bakeblivne krystalliserende resten ble omkrystallisert med 700 ml isopropyleter. Man fikk 218 g 4-[< (p-klorbenzyl) >tiokarbamoyltio]smørsyreetylester, smeltepunkt 61-62°.

Fremstilling av ditiokarbamatet:

260 ml konsentrert ammoniakk-løsning (3,48 mol) ble under argon-atmosfære og kjøling ved hjelp av is-metanol-bad ved £-10° blandet med 164,5 g svovelkullstoff i løpet av ca.

20 minutter og blandingen ble så rørt videre ytterligere

15 minutter ved samme temperatur. Nå ble 245 g 4-klor-benzylamin, løst i 122 ml acetonitril, langsomt tilsatt, hvorved temperaturen stadig ble holdt ved <-10°. Så ble reaksjonsblandingen rørt videre natten over ved romtemperatur, og deretter kjølt til 0° i isbad. De utfelte krys-taller ble frafiltrert, i rekkefølge vasket med acetonitril og dietyleter og tørket under redusert trykk ved 70-80° til konstant vekt. Man fikk 390 g ammonium-(N-4-klorbenzyl)di-tiokarbamat, smeltepunkt 140-142°.

I analogi med den ovenfor beskrevne fremgangsmåten ble følg-ende forbindelser fremstilt: 4-[(benzyltiokarbamoyl)tio]-smørsyreetylester, smeltepunkt 56-57°,

3-[ <(p-klorbenzyl)tiokarbamoyl >tio]-propionsyreetylester, smeltepunkt 67-68°,

11-[ K (p-klorbenzyl)tiokarbamoyl y tio]-undecansyreetylester, smeltepunkt, 51,5-52,5°,

5-[ <C (p-klorbenzyl)tiokarbamoyl y tio]-valeriansyreetylester, kokepunkt 135-137°/0,08 torr,

4-[< (2,5-diklorbenzyl)tiokarbamoyl> tio]-smørsyreetylester, smeltepunkt 62-63°,.

4-[< (p-metoksybenzyl)tiokarbamoyl> tio]-smørsyreetylester, smeltepunkt 47-48°,

4-[ < (p-metylbenzyl)tiokarbamoyl>tio]-smørsyreetylsester, smeltepunkt 61-62°,

4- C 2 (p-/p-klorf enoksy/f enoksy) etyl> tiokarbamoyl] tio] -smør-syreetylester, smeltepunkt 72-74°,

4-[<(2-/p-klorfenoksy/-etyl)tiokarbamoyl^> tio]-smørsyreetyl-ester, smeltepunkt 63-64°.

Eksempel 2

20,3 g ammonium-3-(p-klorfeny1)propy1-ditiokarbamat ble under isavkjøling langsomt tilsatt til en løsning av 12,4 ml 4-brom-smørsyreetylester i 120 ml etanol og reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Etter inndampning i vakuum ble resten fordelt mellom vann og etylacetat, den vandige fase ekstrahert ytterligere tre ganger med etylacetat, de forenede organiske faser vasket med mettet koksalt-løsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert igjen i vakuum. Den tilbake-blivende, oljeaktige rest ble kromatografert over kiselgel, hvorved toluen-etylacetat ble anvendt som eluent. Det ble erholdt 19,0 g etyl 4-/[<3-(p-klorfenyl)propyl>tiokarbamoy1]-tio/butyrat som fargeløs, tykkflytende olje.

Analogt til den foran beskrevne fremgangsmåte fremstilles etyl 4-[<(pklorfenetyl)tiokarbamoyl>tio]butyrat i form av en olje.

Eksempel 3

10 g etyl 4-/[<3-(p-klorfenyl)propyl>tiokarbamoyl]-tio/butyrat oppløst i 100 ml eddiksyre, ble rørt med 50 ml halvkonsentrert saltsyre i 8 timer under svak tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble dampet inn i vakuum og resten omkrystallisert fra tetraklorkarbon. Det ble erholdt 4,4 g 4-/ [<* (p-klorf enyl) - propyl>tiokarbamoyl]tio/smørsyre,smeltepunkt 98-100°.

På tilsvarende måte ble fremstilt: 4-[<(p-klorfenetyl)tiokarbamoyl)tio]smørsyre,smeltepunkt 112-113°,

3- K (p-klorbenzyl) tiokarbamoyl>tio] -propionsyre , smeltepunkt 126-127°,

4- [<(p-klorbenzyl)tiokarbamoyl)tio]smørsyre, smeltepunkt 104-105°.

Eksempel 4

Til 37,5 g 4-brombutyronitril i 350 ml absolutt dimetylforraa-

mid ble under isavkjøling tilsatt 53,7 g ammonium-(N-4-klorbenzyl)ditiokarbamat og reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Etter inndampning i vakuum ble reak-sjonsproduktet tatt opp i etylacetat, vasket med vann, tørket, inndampet og krystallisert fra dietyleterdiisopropyleter. Det ble således erholdt 48,2 g 3-cyanopropyl(p-klorbenzyl)ditio-karbamat, smeltepunkt 61-63°.

Eksempel 5

29,2 g 3-cyanopropyl(p-klorbenzyl)ditiokarbamat ble suspen-

dert i 150 ml konsentrert saltsyre og rørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etter vasking, tørking og inndampning av etylacetat-fåsene ble 18,1 g 3-karbamoylpropyl(p-klorbenzyl)di-tiokarbamat krystallisert fra etylacetat-diisopropyleter, smeltepunkt 123-125°.

Eksempel 6

15,8 g Y~klor-N-metylsmørsyreamid, oppløst i 200 ml absolutt etanol; ble tilsatt 24,8 g ammonium-(N-4-klorbenzyl)ditiokarba-mat. Etter at en klar oppløsning hadde dannet seg ble det rørt ytterligere 1,5 timer, derpå inndampet i vakuum, resten tatt

opp i vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske faser ble vasket med mettet koksalt-løsning, tørket over magnesiumsulfat, inndampet og krystallisert fra etylacetat-diisopropyleter. Det ble således erholdt 12,7 g 3-(metylkarbamoyl)propyl(p-klorbenzyl ) ditiokarbamat , smeltepunkt 139-141°.

På fullstendig analog måte ble fremstilt: 3-(etylkarbamoyl)propyl(p-klorbenzyl)ditiokarbamat, smeltepunkt 117-119°,

3-(dietylkarbamoy1)propyl(p-klorbenzyl)ditiokarbamat, smeltepunkt 71-73°,

3-(cykloheksylkarbamoy1)propyl(p-klorbenzyl)ditiokarbamat, smeltepunkt 109-111°,

3-(piperidinkarbony1)propyl(p-klorbenzyl)ditiokarbamat, smeltepunkt 82-86°,

3-(morfolinokarbonyl)propyl(p-klorbenzyl)ditiokarbamat, smeltepunkt 102-104°,

3-(fenetylkarbamoyl)propyl(p-klorbenzyl)ditiokarbamat, smeltepunkt 118-120°,

3-[(p-klorfenetyl)karbamoyl]propyl(p-klorbenzyl)ditiokarba-mat , smeltepunkt 123-125°.

Eksempel 7

1,5 g 4-[< (p-klorbenzyl) tiokarbamoyl,)tio] smørsyre ble oppløst i 30 ml dietyleter og tilsatt et overskudd av en eterisk diazo-metan-løsning. Reaksjonsløsningen ble dampet inn og resten om-krystållisert fra cykloheksan. Det ble således erholdt 1,2 g metyl 4-[<(p-klorbenzyl)tiokarbamoyl)tio]butyrat, smeltepunkt 60-62°.

Eksempel 8

9,15 g 4-[<(p-klorbenzyl)tiokarbamoyl>tio]smørsyre, oppløst i 120 ml etylenglykol, ble tilsatt ved -5° dråpevis med 8,7 ml tionylklorid og deretter rørt ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble derpå gjort alkalisk med 2N NaOH-løsning og ekstrahert med kloroform, kloroform-fåsene ble va-

sket med mettet koksalt-løsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Omkrystallisasjon av resten fra diso.opropyl-

eter ga 8,1 g 2-hydroksyetyl 4-[<(p-klorbenzyl)tiokarbamoyl)tio]-butyrat, smeltepunkt 77-78°.

På nøyaktig analog måte ble fremstilt:

Isopropyl 4-[ <(p-klorbenzyl)tiokarbamoyl)tio]butyrat, smelte-'punkt 76-77°,

butyl 4-[<(p-klorbenzyl)tiokarbamoyl)tio]butyrat, smeltepunkt 66-67°,

2- hydroksyetyl 4-[<(p-klorfenetyl)tiokarbamoyl>tio]butyrat, smeltepunkt 69-70°.

Eksempel 9

Til en løsning av 1,06 g 3-merkaptopropionsyre i 5 ml toluen og 2,0 g trietylamin ble under kjøling 1,83 g p-klorbenzylisotio-cyanat tilsatt. Det dannet seg 2 faser. Reaksjonsblandingen ble syrebehandlet med IN HC1 og ekstrahert med kloroform. Klo-roformfåsene ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, dampet inn og resten omkrystallisert fra acetonitril. Det ble således oppnådd 2,1 g 3-[<(p-klorbenzyl)tiokarbamoyl)tio]propionsyre med smeltepunkt 126-127°.

3- [<(p-klorfenetyl)tiokarbamoyl)tio]propionsyre, smeltepunkt 104,5-105, ble fremstilt på tilsvarende måte.

Eksempel 10

På i og for seg kjent måte ble tabletter med følgende sammen-setning fremstilt:

Claims (18)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av tiokarbamoyltiofettsyrederivater med den generelle formel

hvori R 1 og R 2 uavhengig av hverandre betyr hydrogen, metyl, metoksy, halogen eller p-klorfenoksy, Y. cyano eller en gruppe

R 3 hydroksy, lavere-alkoksy, hydroksy-lavere-alkoksy 4 5 4 5 eller en rest -N(R ,R ), R hydrogen og R cykloalkyl 4 5 med opptil 6 C-atomer eller R og R uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere-alkyl eller danner sammen med nitrogenatomet en heterocyklus, A metylen, etylen, propylen eller -OCI-^CH,,- og n 2-10, og salter av forbindelser med formel I, hvori Y er karboksy med baser, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel

1 2 hvori R , R og A har de angitte betydninger og M <+> er Na+, K+ eller NH4<+> , med en forbindelse med den generelle formel

hvor X er halogen og Y og n har den angitte betydning, eller et alkalimetallsalt av en halogenkarbonsyre med den generelle formel

hvori X og n har den angitte betydning, eller at man omsetter en forbindelse med den generelle formel

1 2 hvori R , R og A har den angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel

hvori Y og n har den angitte betydning, og om ønsket forsåper en erholdt ester eller et erholdt amid til syre, omestrer en erholdt ester, forestrer en erholdt syre eller overfører den i et salt, hydrolyserer et erholdt nitril til amid eller dehydratiserer et erholdt amid til nitril.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelsen med den generelle formel

1 2 hvori R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen, 31 metyl, metoksy, halogen eller p-klorfenoksy, R hydroksy, lavere-alkoksy, hydroksy-lavere-alkoksy, 41 51 41 51 eller en rest -N(R , R ), R og R uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere-alkyl eller til-sammen med nitrogenatomet danner en heterocyklus, A betyr metylen, etylen, propylen eller -OCH2 CH2~ og n er 2-10, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel

1 2 hvor R , R og A har den angitte betydning, og M <+> er Na+, K+ eller NH4<+> , med en forbindelse med den generelle formel

31 hvor X er halogen og n og R har den angitte betydning , eller et alkalimetallsalt av en halogenkarbonsyre med formel III' og om ønsket forsåper en erholdt ester eller et erholdt amid til syren eller omestrer en erholdt ester.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterir sert ved at man fremstiller en forbindelse med 1 2 31 formel I eller I', hvori R betyr hydrogen og R , Y, R , A og n har den ovenfor angitte betydning.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel I eller 2 31 I <1> , hvori R er halogen og Y, R , A og n har den angitte betydning.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel I eller 2 3 31 I', hvori R er klor og R eller R er lavere-alkoksy eller hydroksy og A og n har den angitte betydning.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel I eller I', der A er metylen og n er 2-4.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert , ved at man fremstiller en forbindelse med formel I eller 1 <1> , hvori n = 3.

8. Fremgangsmåte ifølge krav et av kravene 1-7, karakterisert ved at man fremstiller 4-[< (p-klorbenzyl) tiokarbamoyl> tio]smørsyreetylester.

9. Fremgangsmåte ved fremstilling av preparater med lipidsenkende virkning, karakterisert ved at man blander en forbindelse med den generelle formel

1 2 hvori R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen, metyl, metoksy, halogen eller p-klorfenoksy, Y cyano eller en gruppe

R 3 hydroksy, lavere-alkoksy, hydroksy-lavere-alkoksy 4 5 4 5 eller en rest -N(R , R ), R hydrogen og R cyklo-4 5 alkyl med opptil 6 C-atomer eller R og R uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere-alkyl eller danner sammen med nitrogenatomet en heterocyklus, A betyr metylen, etylen, propylen eller -OCt^ CP^ - og n 2-10, eller et salt av en syre med formel I med en farmasøytisk anvendelig base med egnede, ikke-toksiske, inerte faste og/ eller flytende bæremidler som er vanlige i slike preparater for terapeutisk administrering.

10. Preparater med lipidsenkende virkning, karakterisert ved et innhold av en forbindelse med den generelle formel

1 2 hvori R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen, metyl, metoksy, halogen eller p-klorfenoksy, Y cyano eller en gruppe

R 3 hydroksy, lavere-alkoksy, hydroksy-lavere-alkoksy 4 5 4 5 eller en rest -N(R , R ), R hydrogen og R cyklo-4 5 alkyl med opptil 6 C-atomer eller R og R er uav hengig av hverandre hydrogen eller lavere-alkyl eller danner sammen med nitrogenatom en heterocyklus, A er metylen, etylen, propylen eller -OCf^ Cf^ - og n er 2-10, eller et salt av en syre med formel I med en farmasøytisk anvendelig base.

11. Forbindelser med den generelle formel

1 2 hvori R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen, metyl, metoksy, halogen eller p-klorfenoksy, Y cyano eller en gruppe

R 3 hydroksy, lavere-alkoksy, hydroksy-lavere-alkoksy 4 4 eller en rest -N(R , R ), R hydrogen og R cyklo-4 5 alkyl med opptil 6 C-atomer eller R og R uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere-alkyl eller danner + sammen med nitrogenatom en heterocyklus, A er metylen, etylen, propylen eller -OCf^Cf^- og n er 2-10, og salter av syrene med formel I med baser.

12. Forbindelser ifølge krav 11 med den generelle formel

1 2 hvori R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen, 31 metyl, metoksy, halogen eller p-klorfenoksy, R hydroksy, lavere-alkoksy, hydroksy-lavere-alkoksy eller 41 51 41 51 en rest -N(R , R ), R og R uavhengig av hver andre er hydrogen eller lavere-alkyl eller danner sammen med nitrogenatom en heterocyklus, A er metylen, etylen, propylen eller -OCf^ CI^ - og n er 2-10.

13. Forbindelser ifølge krav 11 eller 12, der R er hydrogen 2 31 og R , Y, R , A og n har den angitte betydning.

14. Forbindelser ifølge krav 13, hvori R 2betyr halogen og 31 Y, R , A og n har den angitte betydning. 2 3

15. Forbindelser ifølge krav 14, hvori R er klor og R 31 eller R lavere-alkoksy eller hydroksy og A og n har den angitte betydning.

16. Forbindelser ifølge krav 15, hvori A er metylen og n 2-4.

17. Forbindelser ifølge krav 16, hvori n = 3.

18. 4-[ <C (p-klorbenzyl)tiokarbamoyl >tio]-smørsyreetylester.